注射用利福平

核准日期：2007年04月02日
修改日期：2008年08月21日
修改日期：2011年02月10日
修改日期：2012年07月16日
修改日期：2015年10月29日
修改日期：2015年12月01日
修改日期：2016年02月01日
修改日期：2016年09月08日
修改日期：2017年03月14日

本品主要成份为利福平，
化学名称：3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]利福霉素
辅料有：氢氧化钠、甲醛合次硫酸氢钠
化学结构式：

分子式：C₄₃H₅₈N₄O₁₂
分子量：822.95

本品为暗红色疏松块状物和粉末。

不能耐受口服治疗时，本品作为利福平口服制剂的替代。与其它抗结核药联合用于治疗各种类型结核病，包括初治、进展期的、慢性的及耐药病例。
其他感染：本品与其它抗生素联合用于治疗军团菌属及重症葡萄球菌感染。

(1)0.45g
(2)0.6g

用法：
本品仅供静脉滴注，须即配即用。输液配制方法：将10ml注射用水加入利福平管制注射剂瓶中，振摇待利福平完全溶解之后，加入500毫升5%葡萄糖溶液或生理盐水中，输液应在2～3小时内完成。
用量：
1.结核病
成人：一次10mg/kg，一日一次，一日剂量不超过0.6g；
儿童：一次10～20mg/kg，一日一次，一日剂量不超过0.6g；
2.其他感染：军团病或重症葡萄球菌感染。
成人剂量：建议一日剂量为0.6g～1.2g，分2～4次给药。

消化系统：可出现烧心、上腹不适、厌食、恶心、呕吐、黄疸、胀气、绞痛和腹泻。体外试验证明梭状芽胞杆菌对利福平敏感，也有报道假膜性结肠炎与使用利福平(和其他广谱抗生素)有关。这类患者具有抗生素使用相关性腹泻。
肝脏：本品有肝毒性，多发生在与其他抗结核药联合使用时，表现为ALT升高、肝肿大，严重时出现黄疸。
血液系统：高剂量间歇治疗时可引起血小板减少症。但合理的每日督导治疗则很少发生这种情况。停药后血小板减少及紫癜可恢复。当发生紫癜并恢复后继续使用利福平偶有脑出血和死亡的报道。偶有暂时性白细胞减少、溶血性贫血和血红蛋白降低的报道。粒细胞缺乏症少有报道。罕有弥散性血管内凝血的报道。
中枢神经系统：头痛、发热、乏力、共济失调、头晕、注意力不集中、精神错乱、行为改变、四肢肌肉无力疼痛及全身麻木。少有精神病报道。
眼科：可出现视觉障碍。
内分泌系统：可引起月经紊乱。偶有引起肾上腺机能不全的报道。
肾脏：可引起BUN和血尿酸升高。偶有溶血、血红蛋白尿、血尿、间质性肾炎、急性肾小管坏死，肾功不全和急性肾功能衰竭。这些通常考虑为高度的过敏反应所致，一般多在间歇治疗或者故意、偶然中断每日治疗后的重新用药后出现。当中止用药或者开始合理用药后，这些症状可恢复。
皮肤：皮肤反应一般轻微且为自限性，包括皮肤发红、瘙痒伴或不伴随皮疹的出现。严重的皮肤反应多由过敏反应引起，但并不常见。
过敏反应：偶有瘙痒、荨麻疹、皮疹、类天胞疮反应、多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、血管炎、嗜酸粒细胞增多、口腔疼痛、口舌生疮和结膜炎。全身过敏性反应少有报道。
其他：面部及四肢浮肿。间歇治疗还可引起流感样症状(如发热发作、寒战、头痛、头晕、骨痛)、呼吸短促、血压降低和休克。如患者未能每日按时给药或间隔一段时间恢复给药，也可能出现“流感样综合征”。

对利福平及其任何组份或利福霉素类过敏者禁用。
利福平禁用于已接受利托那韦、沙奎那韦治疗的病人，因可致严重肝毒性风险增加。
利福平禁用于已接受阿扎那韦、达芦那韦、福沙那韦、沙奎那韦或替拉那韦等治疗的患者，由于利福平可潜在大幅度降低这些抗病毒药物的血浆浓度，这可能导致抗病毒活性的损失和/或病毒抗药性的发展。

警告
利福平已被证明可致肝功能障碍。同时服用利福平与其他肝毒性药物的肝病患者有致黄疸死亡的病例发生。肝功能受损患者仅在必要时给予利福平并应谨慎用药和严格医疗监督。
这些患者应密切监测肝功能，尤其是ALT和AST应在治疗前及治疗期间每隔2～4周监测一次。如果出现肝功能受损的迹象，应停用利福平。
在某些情况下，治疗初期高胆红素血症可导致利福平与胆红素之间在细胞水平上在肝脏的排泄途径产生竞争。单独一个报告显示胆红素/或转氨酶水平温和上升，本身并不是一个中断治疗的指标；相反，应重复试验后，注意指标的水平趋势并结合病人的临床状况作出决定。
利福平具有酶诱导特性，包括诱导了Delta-氨基乙酰丙酸合成酶。
因脑膜炎球菌可能迅速出现耐药性，利福平仅限于短期治疗无症状状携带者。利福平不能用于脑膜炎球菌病的治疗。
注意事项：
1.本品仅用于静脉滴注，不能肌肉注射或皮下注射。输注时应避免药液外渗。
2.输液应现配现用，配制药液仅限一次使用。
3.不能与其他药物混合在一起使用，以免发生沉淀，与其他静脉注射药物合并治疗，需通过不同部位注射。
4.利福平单独用于治疗结核病时可能迅速产生细菌耐药性，因此本品必须与其他抗结核药物合用。
5.须告知患者利福平可使尿液、唾液、泪液变成浅红色，可使隐形眼镜永久着色。
6.酒精中毒、肝功能损害者慎用。
7.本品主要用于住院病人，尤其适用于不能耐受口服治疗的病人，例如手术后的、昏迷的、胃肠道吸收功能损害的病人。
8.利福平可引起白细胞和血小板减少，并引起齿龈出血和感染、伤口愈合延迟等。此时应避免拔牙等手术，并注意口腔卫生，刷牙及剔牙均需慎重，直至血象恢复正常。
9.对疹断的干扰：可引起直接抗球蛋白试验(Coombs试验)阳性；干扰血清叶酸浓度测定和血清维生素B₁₂浓度测定结果；可使磺溴酞钠试验潴留，因此磺溴酞钠试验应在每日静脉滴注利福平之前进行，以免出现假阳性结果，利福平可干扰利用分光光度计或颜色改变而进行的各项尿液分析试验的结果，因使用利福平后可使尿液呈橘红色或红棕色。服用利福平可使血液尿素氮、血清碱性磷酸酶、血清丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、血清胆红素及血清尿酸浓度测定结果增高。

妊娠致畸作用
利福平已被证明对啮齿类动物具有致畸作用。在器官形成过程中口服给予利福平剂量为150至250mg/kg/天(根据体表面积计算的约1至2倍的最大推荐人用剂量)，导致孕鼠的后代先天性畸形，主要是脊柱裂增加。孕鼠口服剂量为50至200mg/kg(根据体表面积计算的约0.2至0.8倍的最大推荐人用剂量)利福平时，导致胎儿剂量依赖性腭裂增加。在给予孕兔口服利福平剂量高达200mg/kg/天(约3倍于体表面积计算的最大推荐人用剂量)时，可引起骨形成障碍个胚胎毒性。利福平在孕妇中尚无充分、严格的对照研究。利福平已有报道能穿过胎盘屏障并出现在脐带血中。利福平仅当对胎儿的潜在利益大于潜在的风险时，怀孕期间方可使用。
妊娠-非致畸作用
在妊娠最后数周，给予利福平可致产妇及婴儿产后出血，可适当给予维生素K治疗。
哺乳期妇女
由于在动物试验中发现利福平有潜在的致畸作用，考虑是停止哺乳或停药要根据药物治疗对母体的重要程度而定。

儿童结核病患者推荐剂量为10～20mg/kg，每日一次，剂量不超过600mg/天；
儿童用药的药代动力学特征：在对0.25～12.8岁的儿童(n=12)使用本品的研究发现，小儿于30分钟内静脉滴注300mg/m²，利福平的血峰浓度约为25.9±1.3μg/ml；初始治疗后1～4天，血峰浓度范围在11.7～41.5μg/ml之间；初始治疗5～14天后，血峰浓度范围在13.6～37.4μg/ml之间。血浆半衰期在治疗初期为1.04～3.81小时，在初始治疗5～14天后为1.17～3.19小时。

因无足够的65岁及以上患者使用本品的临床研究资料，故老年患者使用本品应严密监测。

1.利福平为肝酶诱导剂，利福平在与通过此代谢途径进行生物转化的药物合用时，可加速这些药物的代谢。为获得最佳的治疗效果，在开始或停止合用利福平时，需调整此类药物的剂量。据报道利福平可加快下列药物的代谢：抗惊厥药(如苯妥英)，抗心律失常药(如双异丙吡胺、美西律、奎尼丁、妥卡尼)，口服抗凝血药，抗真菌药(如氟康唑、伊曲康唑、酮康唑等)，巴比土酸盐，β-阻滞剂，钙离子阻滞剂(如硫氮卓酮、硝苯吡啶、维拉帕米等)，氯霉素、克拉霉素、皮质类固醇、环孢霉素、洋地黄甙类、氯贝特、激素类避孕药，氨苯砜、安定、强力霉素、氟喹诺酮类(如环丙沙星)、氟哌啶醇、口服降糖药(磺酰脲)，左旋甲状腺素、美沙酮、麻醉性镇痛药，去甲替林、孕激素、奎林、茶碱、他克莫司、三环类抗抑郁药(阿米替林、去甲替林)和叠氮胸苷。在合用利福平时这些药物的剂量需作相应调整。
2.利福平可促进雌激素的代谢或减少其肠肝循环，降低口服避孕药的作用，导致月经不规则，月经间期出血和计划外妊娠，患者使用利福平时，应改用其他避孕方法。
3.利福平可诱导肝微粒体酶，增加抗肿瘤药达卡巴嗪(dacarbazine)、环磷酰胺的代谢、烷化代谢物的形成，促使白细胞减低，因此需调整剂量。
4.异烟肼与利福平或咪康唑(静脉)、酮康唑合用可增加肝毒性发生的危险，尤其是原有肝功能损害者和异烟肼快乙酰化患者。此外，异烟肼或利福平与咪康唑或酮康唑合用，可使后两者血药浓度减低，故本品及异烟肼不宜与咪唑类合用。
5.利福平与地西泮(安定)合用可增加后者的消除，使其血药浓度减低，故需调整剂量。
6.利福平与乙硫异烟胺合用可加重其不良反应。
7.利福平可增加左旋甲状腺素在肝脏中的降解，因此两者合用时左旋甲状腺素剂量应增加。利福平亦可增加美沙酮、美西律在肝脏中的代谢，引起美沙酮撤药症状和美西律血药浓度减低，故合用时后两者需调整用量。
8.利福平可增加苯妥英钠在肝脏中代谢，故二者合用时应测定苯妥英钠血药浓度并调整用量。
9.丙磺舒与利福平合用，可使利福平血药浓度增高并产生毒性反应。

症状和体征
用药后很快会发生恶心、呕吐、腹痛、皮肤瘙痒、头痛和嗜睡等，有严重的肝脏疾病时，可能会发生昏迷。转氨酶和/或胆红素可能会出现短暂增加。皮肤、尿液、汗液、唾液、泪液、粪便可发生棕红色或橙色变色，并且其强度与用药量成正比。
肝脏肿大、有压痛，严重过量后可在数小时内进展；胆红素水平上升，黄疸迅速进展。其他体检结果基本保持正常。较少对造血系统、电解质水平或酸碱平衡造成直接影响。
在儿科患者面部或眼眶周围水肿也有报道。在一些死亡病例，有低血压、窦性心动过速、室性心律失常、癫痫发作和心脏骤停的报道。
急性毒性
还未建立最小急性致死或中毒剂量。据报道，成人非致死性急性药物过量，剂量范围在9～12g；成人致死性急性药物过量，剂量范围在14～60g，这些病例中包含部分酗酒者或有酒精滥用史者；1～4岁儿童患者非致死过量剂量为100mg/kg，一到两剂。
处理
(1)制定个性化的强化支持措施。
(2)固定气道，建立充分的呼吸交换。
(3)洗胃，因患者往往出现恶心、呕吐，不宜再引吐；洗胃后，给予活性炭糊，以吸收胃肠道内残余的利福平；有严重恶心呕吐者给予止吐剂。
(4)给利尿剂促进药物排泄。
(5)严重情况下，可进行血液透析或腹膜透析。

药理作用
利福平抑制敏感菌DNA-依赖性的RNA聚合酶活性，特异性地影响细菌的RNA聚合酶活性而对哺乳动物细胞无影响。已证实治疗剂量的利福平对细胞内和细胞外的结核杆菌均具杀灭活性。细菌对利福平的抗药性类似于其它利福霉素类。利福平对生长缓慢和处于静止期的结核杆菌均有杀灭作用。对分离的脑膜炎奈瑟球菌也具有显著的杀菌活性。
在对结核杆菌和脑膜炎球菌携带者的治疗中，随时产生的少数抗药菌是治疗的关键。另外，细菌对利福平产生抗药已确定是由于DNA-依赖性的RNA聚合酶经过一步突变引起的，由于抗药性产生迅速，治疗过程中如果出现持续培养阳性，应做药敏试验。
利福平对下列微生物的绝大部份菌株表现出抗菌活性：
(1)需氧革兰氏阴性菌：胸膜炎奈瑟球菌；
(2)其它细菌：结核分枝杆菌。
利福平对以下细菌的绝大部份菌株有体外抗菌作用，但是其治疗下述微生物所致感染疾病的安全性和有效性尚未通过充分和严格对照的临床研究来证实；
(1)需氧革兰氏阳性菌：葡萄球菌(包括对甲氧西林耐药的葡萄球菌)、表皮葡萄球菌；
(2)需氧革兰氏阳性菌：流感嗜血杆菌
(3)其它细菌：麻风分枝杆菌。
β-内酰胺酶对利福平的活性没有影响。
毒理研究
遗传毒性：在细菌、果蝇或小鼠的研究中，未发现本品有致突变作用；但进行本品全血细胞培养时，发现染色体断裂增多。在应用链霉素、利福平、异烟肼及吡嗪酰胺联合或利福平、异烟肼、吡嗪酰胺联合治疗的病人，发现淋巴细胞染色体异常率增高。
生殖毒性：啮齿动物经口给予人用剂量15～25倍的利福平时，产生致畸作用。据报道利福平可通过胎盘屏障，但临床上注射用利福平单用或与其它抗结核药合用，对胎儿的影响尚无足够的研究来证实，虽然有个别畸胎的文献报导，但还没有在孕妇中进行充分、严格对照的研究。口服利福平150～250mg/kg，对小鼠和大鼠有致畸作用，主要引起小鼠的腭裂和大鼠的脊柱裂，且与剂量有关，在怀孕家兔高至20倍人用剂量的利福平，可引起骨形成障碍和胚胎毒性。
由于在动物试验中发现利福平有潜在的致癌作用，考虑是停止哺乳或停药要根据药物治疗对母体的重要程度而定。
致癌性：目前尚无有关本品人长期应用具有潜在致癌、致突变及生殖毒性的报导，临床报导有几例患者服用本品后肺癌生长加快，但是其与药物的相关性尚未确定。以人日平均剂量的2～10倍给予小鼠60周，在第46周时可观察到雌鼠(为一种肝癌易患小鼠)出现相关性肝癌。但在上述同种属雄性小鼠，以及其它种属小鼠或大鼠的类似试验中未发现利福平有致癌作用。
多项研究提示，利福平对家兔、大鼠、小鼠、豚鼠和体外人体淋巴细胞有潜在的免疫抑制作用，但体外研究也显示利福平具有抗肿瘤活性。

据文献资料：健康男性志愿者静脉滴注300或600mg利福平，血峰浓度分别为9.0±3.0和17.5±5.0μg/ml，血浆清除率分别为0.19±0.06和0.14±0.03L/hr/kg，稳态分布容积分别为0.66±0.14和0.64±0.11L/kg，口服利福平血浆半衰期约为3小时，静脉滴注300或600mg利福平后，其血浆浓度在给药后8小时和12小时仍能检测到。静脉滴注600mg利福平，其血浆浓度并未较300mg给药成比例上升，而是较理论值上升30%，显示高剂量给药清除减慢，连续静脉滴注利福平600mg，血浆浓度从第1天给药后8小时的5.81±3.38μg/ml下降至第7天给药后8小时的2.6±1.88μg/ml。
利福平在体内分布广泛，在许多器官和体液(包括脑脊液)都达到有效的浓度水平。血浆蛋白结合率为80%。未结合部分自由地扩散入组织。
利福平主要在肝脏代谢，在胆汁中排泄，随之进入肠肝循环，经脱乙酰化生成25-去乙酰利福平，该主要代谢物仍具有一定的抗菌活性。经脱乙酰化后，小肠的重吸收减少，便于利福平的排泄。约30%的药物经尿排泄，其中一半为原药。

密封，在凉暗(避光并不超过20℃)干燥处保存

低硼硅玻璃管制注射剂瓶，1瓶/盒

36个月

国家药品标准YBH02502016

(1)0.45g规格：国药准字H20041320
(2)0.6g规格：国药准字H20041321

企业名称：重庆华邦制药有限公司
生产地址：重庆市渝北区人和星光大道69号
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