格隆溴铵福莫特罗吸入气雾剂

核准日期：2020年5月12日

本品为复方制剂，其活性成份为格隆溴铵和富马酸福莫特罗。
活性成分：格隆溴铵
化学名称：溴化3羟基-1,1-二甲基吡咯烷基-α-环戊基扁桃酸酯。
化学结构式：

分子式：C₁₉H₂₈BrNO₃
分子量：398.34
活性成分：富马酸福莫特罗
化学名称：(±)-N-[2-羟基-5-[(1RS)-1-羟基-2[(1RS)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺富马酸盐二水合物。
化学结构式：

分子式：(C₁₉H₂₄N₂O₄)₂•C₄H₄O₄•2H₂O
分子量：840.91
辅料：本品辅料包括疏松颗粒和抛射剂HFA 134a，疏松颗粒由1,2-二硬脂酰磷酯酰胆碱(DSPC)和氯化钙组成。

本品除去抛射剂后，在耐压容器中的内容物为白色粉末。

本品适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD),包括慢性支气管炎和/或肺气肿患者的维持治疗，以缓解症状。
重要使用限制：本品不适用于缓解急性支气管痉挛或哮喘(见[注意事项])。

每罐120揿，每揿含格隆铵7.2μg与富马酸福莫特罗(以二水合物计)5.0μg。

    本品经口吸入给药，每次2吸，每日2次。本品使用剂量不应超过批准剂量。
给药方法
    本品每罐含120吸。罐上附有剂量计数器,可显示剩余吸数。剂量计数器的读数在每10吸后会变化一次。当吸数即将用完时，剂量指示器显示窗口中读数后面的颜色会变为红色。剂量计数器显示窗中的读数为零时，表示本品已用完应弃用。
    本品使用前需预充，以保证每吸中含适当的药物。详细使用方法见使用说明。建议使用前仔细阅读该使用说明。
漏服剂量
    如果漏服个剂量，应按照正常时间进行下一次给药。不允许使用双倍剂量来弥补漏服剂量。
老年患者
    老年患者无需调整剂量。
儿童和青少年
    尚无本品在18岁以下儿童和青少年中用于COPD适应症的研究资料。

    因本品含有格隆溴铵和福莫特罗，预计不良反应的类型和严重性与各组份有关。
    本品关键性研究的安全性评价共纳入5450名COPD受试者，包括三项为期24周的肺功能研究、一项为期28周的长期安全性延长研究。关键性研究中共有1588名受试者接受了至少1个剂量的本品。
不良反应表格概要
    使用以下规定的不良反应发生频率：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100-＜1/10)；偶见(≥1/1000-＜1/100)；罕见(≥1/10000-＜1/1000)；十分罕见(＜1/10000)和未知(根据已有数据无法预估)。
表1  按照发生频率和系统/器官分类(SOC)列出的药物不良反应

发生频率	SOC	MedDRA术语
常见 ≥1/100-＜1/10	精神疾病 神经系统疾病 胃肠道疾病 肾脏和泌尿系统疾病 肌肉骨骼和结缔组织疾病 全身性疾病和用药部位不适	焦虑 头痛 头晕 口干 恶心 尿路感染 肌肉痉挛 胸痛
偶见 ≥1/1000-＜1/100	代谢和营养类疾病 精神疾病 心脏疾病 神经系统疾病 免疫系统疾病 肾脏和泌尿系统疾病	高血糖症 激越、躁动、失眠 心动过速、心悸、心律失常，包括心房颤动、室上性心动过速和期外收缩 震颤 超敏反应 尿潴留

未使用吸入性糖皮质激素的哮喘患者禁止使用长效β₂-肾上腺素受体激动剂(LABA)，包括本品活性成份之一富马酸福莫特罗(见[注意事项])。本品不用于治疗哮喘。
对格隆溴铵、富马酸福莫特罗或本品的任何成份具有超敏反应的患者禁止使用本品(见[注意事项])。

1.哮喘相关严重不良事件-住院治疗、插管治疗、死亡
·尚不明确本品在哮喘患者中应用的安全性和有效性，本品不用于治疗哮喘(见[禁忌])。
·LABA作为单药治疗哮喘[不使用吸入性糖皮质激素(ICS)]与哮喘相关死亡风险增加有关。对照临床试验的现有数据也表明，使用LABA作为单药治疗会增加儿童和青少年患者哮喘相关的住院风险。上述发现被认为是LABA类药物单药治疗的类效应。当使用LABA+ICS固定剂量复方制剂时，大型临床试验的数据均显示，与ICS单药治疗相比，哮喘相关严重不良事件(住院治疗、插管治疗、死亡)的风险未显著增加。
·一项在美国进行、为期28周，基于哮喘常规治疗基础上增加另一种LABA(沙美特罗)或安慰剂，比较其安全全性的临床试验显示，接受沙美特罗治疗受试者的哮喘瑞相关死亡率增加(沙美特罗组为13/13176 vs.安慰剂组为3/13179，RR：4.37,95%CI：1.25,15.34)。哮喘相关死亡风险被认为是LABA(包括本品活性成份之一富马酸福莫特罗)的类效应。
·尚无充足的临床研究证实接受本品治疗患者的哮喘相关死亡率会增加。
·现有数据未表明使用LABA类药物会增加COPD患者的死亡风险。
2.疾病加重和急性发作
    COPD急性加重可能危及生命，因此在此种情况下不得开始使用本品。尚未在急性加重COPD患者中研究本品，本品不适用于此类疾病状况。
    本品不得用于急性症状的缓解，即不作为支气管痉挛急性发作的急救药物。未研究本品对急性症状的缓解情况且不得使用额外剂量缓解急性症状。应使用吸入性短效β₂-受体激动剂治疗急性症状。
    规律使用(如，每日4次)吸入短效β₂-受体激动剂的患者在开始本品治疗时，应停用短效β₂-受体激动剂，并且仅允许在缓解急性呼吸道症状时使用短效β₂-受体激动剂。开具本品处方时，医生还应开具吸入性短效β₂-受体激动剂处方，并指导患者使用。吸入性β₂-受体激动剂使用增加表明疾病加重，需要就医。
    COPD加重可仅数小时急性发作，或慢性发生长达数天或更长时间。如果本品无法继续控制支气管收缩症状，或患者吸入的短效β₂-受体激动剂有效性减弱，或患者需要吸入比平时更多的短效β₂-受体激动剂，都可能是疾病加重的标志。此时，应立刻进行患者再评估并重新制订COPD治疗方案。在这种情况下，增加每日剂量而超出本品推荐剂量的使用是不恰当的。
3.本品的使用过度和与其他长效β₂-受体激动剂的合用
    与其他含β₂-肾上腺素药物的吸入药物一样，本品使用频率不应超过推荐频率，使用剂量不应超过推荐剂量，不应与其他含LABA的药物合用，否则可能导致药物过量。曾有报道，过度使用吸入性拟交感神经药物与具有临床意义的心血管作用和死亡率相关。使用本品的患者不得因任何原因使用含LABA的其他药物(见[药物相互作用])。
4.矛盾性支气管痉挛
    与其他吸入用药一样，本品可引起矛盾性支气管痉挛，可能危及生命。本品给药后如果发生矛盾性支气管痉挛，应立即用吸入性短效支气管扩张剂治疗，且立即中止使用本品，并采用替代疗法。
5.速发型超敏反应
    据报道，在给予本品的组成成份格隆溴铵或富马酸福莫特罗后，可诱发速发型超敏反应。如果出现变态反应的体征，尤其是血管神经性水肿(包括呼吸困难或吞咽困难，舌体、口唇和面部肿胀)、荨麻疹或皮疹，应立即停用本品，并考虑其他治疗方法。
6.心血管作用
    与其它β₂-受体激动剂一样，富马酸福莫特罗可在一些患者中产生具有临床意义的心血管效应，表现为心率增加、收缩压或舒张压升高或出现相关症状。如发生上述反应，需要停用本品。另外，已有β-受体激动剂引起心电图改变的报告，例如T波低平、QTc间期延长、ST段压低，但尚不清楚这些发现的临床意义。
    因此，心血管疾病患者尤其是冠状动脉供血不足、宝心律失常和高血压患者应慎用本品。
7.合并症
    与所有含拟交感神经胺类的药物一样，患惊厥疾病或甲状腺功能亢进或对拟交感神经胺类非常敏感的患者应慎用本品。据报道，相关β₂-受体激动剂沙丁胺醇静脉给药时，可使原有的糖尿病和酮症酸中毒加重。
8.低钾血症和高血糖症
    在部分患者中，使用β₂-受体激动剂可能会诱发显著的低钾血症，其机制可能是钾离子流向细胞内，这可能会导致心血管不良反应。血钾降低通常呈一过性，不需要补充治疗。β₂-受体激动剂可能会在部分患者中诱发一过性高血糖症。两项为期24周的临床研究和一项为期28周的安全性延展研究在患COPD的受试者中评价本品显示，无证据表明接受本品治疗会对血糖或血钾造成影响。
9.闭角型青光眼加重
    闭角型青光眼患者应慎用本品。处方医生和患者应警惕出现急性闭角型青光眼体征和症状(如结膜充血和角膜水肿产生的眼痛或不适、视物模糊、红眼相关的视觉晕轮或彩色影像)。告知患者出现上述症状或体征时立即就医。
10.尿潴留加重
    尿潴留患者应慎用本品。处方医生和患者，特别是对于前列腺增生或膀胱颈梗阻患者，应警惕出现尿潴留体征和症状(如，排尿困难、尿痛)。告知患者出现上述症状或体征时立即就医。
11.肝损害
    本品尚未在肝损害患者中开展药代动力学研究，但是，因富马酸福莫特罗主要经肝代谢清除，肝功能受损可能导致富马酸福莫特罗在血浆中蓄积。因此，应密切监测盐肝病患者。
12.肾损害
    本品尚未在肾损害患者中开展药代动力学研究，对于重度肾功能损害(肌酐清除率≤30mL/min/1.73m²)或需要透析的终末期肾病患者，只有当预期获益超过潜在风险，才可以考虑使用本品。
13.慢性阻塞性肺疾病是一种进行性加重的疾病，为了持续改善气道阻塞的症状，建议患者长期规律使用本品。
14.运动员慎用。
15.对驾驶和机械操作能力的影响
    尚无使用本品对驾驶和操作机器能力影响的相关关研究。根据药理学特征，考虑本品对驾驶和操作机器能力没有明显的影响。

1.妊娠
致畸作用：
    妊娠C级。尚无本品或其单个成份格隆溴铵和富马酸福莫特罗在妊娠妇女中实施的充分且良好对照的研究。因动物生殖研究无法完全预测人体反应，故妊娠期间，仅在论证对胎儿预期获益大于潜在风险时才可考虑使用本品。建议正在服用本品的妇女，如发生妊娠，应咨询医生。
    人体单次给药研究显示，极少量格隆溴铵可穿透胎盘屏障。
2.分娩
    关于本品对早产或足月产妇女的影响，尚未实施充分严格的对照研究。由于β₂-受体激动剂可潜在影响宫缩，因此仅在论证本品治疗的预期获益大于潜在风险时，才可考虑在分娩期间使用本品。
3.哺乳期妇女
    尚不清楚本品是否会分泌至人乳汁。由于许多药物会分泌至人乳汁中，并且在哺乳期大鼠的乳汁中检测到本品的有效成份之一富马酸福莫特罗，因此哺乳期妇女应慎用本品。由于尚无哺乳期妇女使用本品的充分对照人体研究数据，因此，应权衡药物对母亲的重要性决定是否中止哺乳或中止本品治疗。

本品不适用于18岁以下儿童和青少年。尚无本品在18岁以下儿童和青少年人群中的安全有效性数据。

基于现有数据，老年患者无需调整本品的使用剂量，但不能排除部分年龄较大的患者敏感性更高。
本品用于COPD治疗的确证性研究中纳入1680名65岁及以上的受试者，其中290名受试者年龄为75岁或以上。总体上，这些老年受试者与年轻受试者在疗效或安全性方面没有差异。

    本品尚未开展药物相互作用研究。
肾上腺素药
    慎用任何途径给予额外的拟肾上腺素药，因为本品中的一种成份福莫特罗可能会增强其交感神经作用(见[注意事项])。
黄嘌呤衍生物、甾体类或利尿药
    合并使用黄嘌呤衍生物、甾体类或利尿药治疗可增强β₂-肾上腺素受体激动剂(例如本品的一种成份福莫特罗)的降血钾作用。
非保钾利尿剂
    β₂-受体激动剂会导致非保钾利尿剂(如髓袢利尿剂或噻嗪类利尿剂)给药可能引起的ECG变化和/或低钾血血联用症出现急性加重，尤其当用药剂量超过β₂-受体激动剂的推荐剂量时。在两项24周安慰剂对照研究期间，约17%的COPD受试者服用过非保钾利尿剂。本品治疗组和安慰剂治疗组服用非保钾利尿剂的受试者之间不良事件发生率相似。此外，在两项24周研究期间服用非保钾利尿剂的受试者中，未发现有证据表明本品与安慰剂相比对血钾有治疗作用。但是，建议慎用本品与非保钾利尿剂合用。
单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁药、QTC间期延长药
    与其他β₂-受体激动剂一样，将本品给予正在接受单胺氧化酶抑制剂或三环抗抑郁药或已知可延长QTc间期的其他药物的患者时应特别谨慎，因为上述药物可能会加强肾上腺素受体激动剂对心血管系统的作用。已知可延长QTc间期的药物可导致室性心律失常风险升高。
β-受体阻滞剂
    β-肾上腺素受体拮抗剂(β-受体阻滞剂)和本品联合用药时可能会产生药物相互作用。β-受体阻滞剂不仅可阻断β₂-受体激动剂的治疗作用，还会导致COPD患者发生重度支气管痉挛。因此，通常情况下COPD患者不得接受β-受体阻滞剂治疗。但在某些情况下，例如，对于心肌梗死后需要预防治疗的COPD患者尚无β-受体阻滞剂的替代治疗。此时，可以考虑使用心脏选择性的β-受体阻滞剂，但应慎用。
抗胆碱药
    本品与抗胆碱能药合用时，可能出现叠加相互作用。因此，应避免本品与其他含抗胆碱能药的合用，否则可能导致抗胆碱能药物的不良反应增加(见[注意事项]和[不良反应])。

    尚无本品药物过量报告。本品含有格隆溴铵和富马酸福莫特罗；因此，下文所述的单个组份用药过量相关风险适用于本品。对药物过量的处理包括停用本品并采取相应的对症和/或支持疗法。可考虑使用心脏选择性β-受体阻断剂，但应谨慎，因为此类药物会诱发支气管痉挛。对药物过量病例建议进行心脏监测。
格隆溴铵
    高剂量格隆溴铵(本品的成份之一)可能导致抗胆碱能体征和症状，如恶心、呕吐、头晕、眩晕、视物模糊、眼内压升高(引起眼痛、视力障碍或眼睛泛红)、顽固便秘或排尿困难。但患有COPD的受试者单次吸入高达144μg的剂量后，未发生全身性抗胆碱能不良反应。
富马酸福莫特罗
    富马酸福莫特罗药物过量可能导致典型的β₂-受体激动剂作用加剧：癫病发作、心绞痛、高血压、低血压、心动过速、房性和室性快速性心律失常、神经质、头痛、震颤、心悸、肌肉痉挛、恶心、眩晕、睡眠障碍、代谢性酸中毒、高血糖症、低钾血症。与拟交感神经药物一样，滥用富马酸福莫特罗可能导致心脏骤停甚至死亡。

本品临床开发项目包括3项(研究1、研究2和研究3)在中度至重度COPD受试者中进行的为期24周的随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，目的是评价本品对肺功能的疗效。3项24周确证研究共包括5450名年龄为40-80岁、吸烟史大于或等于10包-年、沙丁胺醇给药后FEV1小于80%正常预计值且FEV1/FVC比值小于0.7的临床确诊为COPD的受试者。实验1、2主要在美国、澳大利亚和新西兰进行，大多数患者为男性(56%)和高加索人(91%)，平均年龄为63岁，平均吸烟史为51包-年(54%为目前吸烟者)。筛选期间，支气管扩张剂给药后平均FEV1预测值百分比为51%(范围：19%-82%)，平均可逆性百分比为20%(范围：-32%～135%)。实验3主要在亚洲、欧洲、北美进行，主要目的是支持在中国、日本和俄罗斯的注册。实验3共入组1756名受试者，大多数患者来自亚洲(n=714，40.7%，其中中国患者入组480例)，其次是美国(n=496，28.2%)，欧洲(n=476，27.1%)和俄罗斯(n=70，4.0%)。大多数患者为男性(74%)，平均年龄为64岁,平均吸烟史为46包-年(45%为目前吸烟者)。筛选期间，支气管扩张剂给药后平均FEV1预测值百分比为47%(SD,13.6%)，平均可逆性百分比为17.4%(SD,14.8%)。
3项研究对每日2次(BID)给予本品(格隆溴铵/富马酸福莫特罗)18μg/9.6μg、格隆溴铵18μg、富马酸福莫特罗9.6μg和安慰剂进行评价。研究1还包括开放性阳性对照组。主要终点是第24周时与安慰剂、格隆溴铵18μg BID和富马酸福莫特罗9.6μg BID相比，FEV1谷值相对基线变化。对本品与格隆溴铵18μg和富马酸福莫特罗9.6μg比较结果进行评估，以评价单个成份对本品治疗作用的影响。在3项研究中，与安慰剂、格隆溴铵18μg和富马酸福莫特罗9.6μg相比，本品显示第24周FEV1谷值相对基线变化出现大幅度增加(表2)

		第24周FEV，谷值(mL)
		相对一下治疗组的差异
		安慰剂	格隆溴铵18μg BID*	富马酸福莫特罗9.6μg BID*
		LS平均值	LS平均值	LS平均值
治疗	N	(95%CI)	(95%CI)	(95%CI)
研究1
BEVESPI AEROSPHERE	429	N=161 150ml (114，,16)	N=344 59ml (31,88)	N=367 64ml (36,92)
研究2
BEVESPI AEROSPHERE	433	N=170 103ml (67,140)	N=367 54ml (25,83)	N=350 56ml (27,85)
研究3
BEVESPI AEROSPHERE	541	N=225 165ml (132,198)	N=465 59ml (33,86)	N=467 72ml (46,99)
N=意向治疗人群中患者数量 安慰剂、格隆溴铵和富马酸福莫特罗对照药采用与本品相同的吸入器和辅料。

根据现有有限数据,不同年龄、性别、气流受阻程度、GOLD分级、吸烟状况或吸入性糖皮质激素使用情况的FEV,谷值出现一致性改善。
在研究1和研究2中，在整个12小时给药间隔时间内，第1天和第12周时对受试者子集(分别为n=718和n=585)进行连续肺活量测定评价。研究1结果请见图1。
研究2中，本品的FEV₁AUC_0-12h结果与在研究1中观察到的结果相似。
图1-第1天和第12周(研究1)第1天时的FEV₁相对基线变化
第1天

第12周

在3项研究中,FEV₁峰值指在研究药物给药后2小时内记录的FEV₁最大值。第24周，研究1、研究2和研究3中本品与安慰剂组相比平均FEV₁峰值相对基线改善分别为291mL(95%CI：252，331)、267mL(95%CI：226，308)和303mL(95%CI：266,340)。在研究1、研究2和研究3中，基于给药后5分钟本品与安慰剂相比，FEV₁平均增加分别为187mL(95%CI：168，205)、186ml(95%CI：164，207)和179mL(95%CI：160,198)，本品在首剂量给药后5分钟显示支气管扩张治疗作用，在3项研究中，本品治疗组受试者每日使用的沙丁胺醇缓解药物用量小于安慰剂治疗组受试者。
3项研究还采用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)进行生活质量评估。在研究1中,本品格隆溴铵、富马酸福莫特罗和安慰剂组的SGRQ应答率(指以4分或大于4分改善作为阀值)分别为37%，30%，35%和28%，本品vs.格隆溴铵、本品vs.富马酸福莫特罗和本品vs.安慰剂的比值比分别为1.4(95%CI：1.1,1.8)，1.1(95%CI：0.9,1.5)和1.5(95%CI：1.1,2.1)。研究2，3中，上述趋势相似。研究2，本品vs.格隆溴铵、本品vs.富马酸福莫特罗和本品vs.安慰剂的比值比分别为1.2(95%CI：0.9，1.6)、1.3(95%CI：1.0，1.7)和1.3(95%CI：0.9，1.8)。研究3中，本品vs.格隆溴铵、本品vs.富马酸福莫特罗和本品vs.安慰剂的比值比分别为1.3(95%CI：0.9，1.6)、1.0(95%CI：0.8，1.3)和1.7(95%CI：1.3，2.4)。
研究3采用面谈者版本TDI进行呼吸困难评估。研究3中本品、格隆溴铵、富马酸福莫特罗和安慰剂组的整个24周内TDI应答率(均值达到1个或1个以上单位MCID阈值的受试者百分比)分别为57%，47%,53%和37%，本品vs.格隆溴铵、本品vs.富马酸福莫特罗和本品vs.安慰剂的比值比分别为1.5(95%CI：1.2,1.9)，1.1(95%CI：0.9,1.5)和2.2(95%CI：1.6,3.1)。

药理作用
    格隆溴铵福莫特罗吸入气雾剂是由长效毒蕈碱拮抗剂格隆溴铵和β₂-肾上腺素受体激动剂富马酸福莫特罗组成的复方制剂。
格隆溴铵
    格隆溴铵是一种长效抗毒蕈碱类药物，通常称为长效乙酰胆碱能受体拮抗剂(LAMA),对人体乙酰胆碱能M1-M5亚型受体具有相似的亲和力，可抑制支气管平滑肌的M3型乙酰胆碱受体而扩张气道。人体和动物来源的受体及离体器官研究显示，其拮抗作用具有竞争性和可逆性。吸入格隆溴铵后产生的支气管扩张作用主要是一种局部特异性作用。
富马酸福莫特罗
    富马酸福莫特罗是长效选择性β₂-肾上腺素受体激动剂(LABA)，具有舒张支气管平滑肌，缓解支气管痉挛的作用。
毒理研究
格隆溴铵
重复给药毒性
    采用加压定量雾化吸入器(pMDI),大鼠吸入给予格隆溴铵(0.07、0.28和0.55mg/kg/d),连续6个月，可见喉上皮化生和轻微鼻甲透明变性发生率呈剂量依赖性增加，为适应性反应，常见于啮齿动物吸入研究。本试验未观察到不良反应的剂量(NOAEL)为0.55mg/kg/d，犬连续6个月采用pMDI吸入给予格隆溴铵最高达0.075mg/kg/d，未见明显毒性反应。
    根据文献，大鼠连续26周吸入格隆溴铵0.09、0.67、4.98mg/kg/d，可见晶状体混浊和轻微或点状白内障，可能与经鼻吸入给药导致的眼局部高暴露有关。在大鼠中进行的其他毒蕈碱拮抗剂的长期研究中也可见晶状体混浊，可能是种属特异性改变。大鼠中还可见喉部的鳞状上皮化生，呼吸上皮/嗅上皮内的嗜酸性小球，鼻腔内杯细胞的肥大/增生。恢复期后，喉和鼻腔内的变化仍然明显。大鼠中可见肺支气管肺泡连接处轻微上皮改变，认为是适应性反应。NOAEL为0.09mg/kg/d。Beagle犬连续39周吸入给予格隆溴铵，可见一过性心动过速、与药理作用相关的唾液腺、泪腺、哈氏腺和咽喉部分泌减少，以及呼吸道轻度刺激性组织病理学改变,NOAEL为0.030mg/kg/d。
遗传毒性
    格隆溴铵Ames试验、哺乳动物体外微核试验(人成淋巴TK6细胞)、大鼠体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
    大鼠于交配前至交配后皮下注射格隆溴铵10mg/kg/d,对雌雄大鼠的生育力未见明显影响。在胚胎-胎仔发育研究中，妊娠大鼠或兔于器官形成期皮下注射格隆溴铵，剂量高于1mg/kg/d时可见胎仔生长轻微迟滞，10mg/kg/d未见对胎仔存活或发育产生影响。妊娠大鼠自胚胎着床至哺乳期持续皮下注射格隆溴铵0.1，1，10mg/kg/d，剂量高于1mg/kg/d时可见母体及子代体重降低，对子代发育未见明显影响。本试验NOAEL值为0.1mg/kg/d。接受哺乳的大鼠幼仔中可检测到格隆溴铵。
致癌性
    在一项为期2年的大鼠致癌性研究中，采用pMDI经鼻吸入给予格隆溴铵，雄性及雌性大鼠剂量分别达620.45、684.14μg/kg/d时未见明显致癌性。
福莫特罗
遗传毒性
    在Ames沙门氏菌/微粒体平板试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验中，福莫特罗未表现出致突变性或致染色体断裂。
生殖毒性
    雄性大鼠经口给予福莫特罗15mg/kg(按mg/m²计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的7600倍),可见生育力和/或生殖行为下降。在另一项单独研究中，雄性大鼠经口给予福莫特罗15mg/kg,可见睾丸小管萎缩、精子碎片以及附睾精液减少症。雌性大鼠经口给予福莫特罗15mg/kg时，未见对生育力的影响。雌性大鼠在器官形成期经口给予福莫特罗≥3mg/kg(按mg/m²计算，约为成人每天最大推吸入剂量的1500倍)，可见胎仔数量减少、胎仔体重下降和胎仔畸形(脐疝及短颌)。在另一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，吸入给予福莫特罗1.2mg/kg/d(按mg/m²计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的600倍),未见对胚胎-胎仔发育的影响。
    妊娠兔在器官形成期经口给予福莫特罗60mg/kg/d(按mg/m²计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的61000倍)，胎仔囊下肝囊肿发生率和骨骼变异发生率增3.5mg/kg/d(按mg/m²计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的3600倍)剂量下未见对胚胎-胎仔发育的影响。
    大鼠围产期毒性试验中，经口给予0.21mg/kg/d以上剂量的福莫特罗可降低胎仔/子代的存活率,在最高剂量(3.4mg/kg/d)下，子代发育、发育力未见明显影响。
致癌性
    在一项为期24个月的CD-1小鼠致癌性研究中，经口给予福莫特罗0.1mg/kg(按mg/m²计算,约为成人每天最大推荐吸入剂量的25倍)及以上时，可导致子宫平滑肌瘤发生率呈剂量相关性升高。
    在一项为期24个月的SD大鼠致癌性研究中，在吸入剂量为130μg/kg(按μg/m²计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的65倍)时，发现卵巢系膜平滑肌瘤和子宫平滑肌瘤的发生率升高。给予吸入剂量为22μg/kg(按μg/m²计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的10倍)时，未发现肿瘤。
    其它β-激动剂亦表现出可使雌性啮齿类动物生殖道平滑肌肌瘤的发生率出现相似的升高。尚不清楚上述发现与人体用药的相关性。
复方重复给药毒性
    大鼠连续14天吸入给予格隆溴铵福莫特罗气雾剂，可见与福莫特罗代谢相关的血液学和临床生化参数轻微改变，停药后可恢复。本试验的NOAEL值为381/71μg/kg/d(格隆溴铵/富马酸福莫特罗)。
    犬连续3个月吸入格隆溴铵福莫特罗气雾剂或单一成份，复方及福莫特罗组动物可见心率加快及肝脏重量增加。病理学检查可见肝细胞质肿胀及胸膜下病灶性上皮细胞肥大/增生和间质性纤维化的发生率增高。本试验NOAEL值为43/11μg/kg/d(格隆溴铵/富马酸福莫特罗)。

吸收
    吸入本品后，各种组份的药代动力学特征与单独使用各活性物质时的特征相似。因此，可以分别考虑各组份的药代动力学特征。
格隆溴铵
    COPD受试者吸入本品后5分钟达到Cmax。在重复给予本品后2-3天内达到稳态，暴露程度大约高出首剂量给药后的2.3倍。
富马酸福莫特罗
    COPD受试者吸入本品后20-60分钟达Cmax。在重复给予本品后2-3天内达到稳态，暴露程度大约高出首剂量给药后暴露范围的1.5倍。
分布
格隆溴铵
    根据群体药代动力学分析结果，Vc/F(中央室分布容积)和V2/F(外周室分布容积)的预估值分别为951 L和2019 L。
富马酸福莫特罗
    根据群体药代动力学分析结果，Vc/F(中央室分布容积)和V2/F(外周室分布容积)的预估值分别力948 L和434 L。在浓度范围为10-500nmol/L时，福莫特罗的血浆蛋白结合率范围为46%-58%。
代谢
格隆溴铵
    根据已发表的文献信息，代谢在格隆溴铵总体消除中发挥的作用较小。
富马酸福莫特罗
    福莫特罗主要通过直接葡萄糖醛酸化和O-去甲基化代谢，之后与非活性代谢产物共轭结合。次要代谢途径包括去甲酰化和硫酸盐共轭结合。经证实,O-去甲基化主要由CYP2D6和CYP2C介导。
消除
格隆溴铵
静脉注射(IV)给予0.2mg放射性标记的格隆溴铵后，给药后48小时在尿液中回收到85%给药剂量，部分放射性标记物在胆汁中获得。通过群体药代动力学分析得出的格隆溴铵终端消除半衰期为11.8小时。
富马酸福莫特罗
    通过同时给予4名健康受试者口服和静脉注射放射性标记福莫特罗研究福莫特罗的排泄。该研究中62%放射性标记福莫特罗经尿排泄24%经粪便排泄。通过群体药代动力学分析得出的福莫特罗终端消除半衰期为11.8小时。
线性/非线性
    经口吸入后，观察到格隆溴铵(剂量范围：18-144μg)和富马酸福莫特罗(剂量范围：2.4-19.2μg)的药代动力学呈线性。
特殊患者人群
年龄、性别、人种/种族或体重的影响
    群体药代动力学分析结果表明，年龄、性别、人种/种族或体重对格隆溴铵和福莫特罗药代动力学的影响无临床意义。
肾损害
    未实施评价肾损害对格隆溴铵和福莫特罗药代动力学影响的专项研究。进行肾移植的尿毒症患者静脉注射(IV)格隆溴铵后，平均消除半衰期(46.8分钟)比健康患者(18.6分钟)显著延长。对于平均AUC(10.6 hr-μg/L)、平均血浆清除率(0.43 L/hr/kg)和平均3小时尿排泄率(0.7%)，格隆溴铵与对照药(分别为3.73hr-μg/L、1.14 L/hr/kg和50%)也显著不同。本品群体药代动力学分析结果表明，在患有中度肾损害(肌酐清除率为45mL/min)的COPD受试者中预计福莫特罗全身暴露量(AUC_0-12)比肾功能正常(肌酐清除率为94mL/min)的COPD受试者大约高45%。
肝损害
    未在肝损害患者中进行本品的药代动力学研究。

密闭，25℃以下保存。

1罐/盒。
本品采用定量定压式吸入器(包装系统)包装，包括以计量阀门密封的带有内涂层的铝罐，剂量指示装置以及带有防尘帽的塑料揿压器。每个吸入器单独包装在内含干燥剂的铝箔层袋中。外包装为纸盒。

24个月。
拆开铝袋包装后：3个月。

进口药品注册标准JX20190263

进口药品注册证号：H20200012

[药品上市许可持有人]
名    称：AstraZeneca AB
地    址：SE-151 85 Sodertalje, 瑞典
邮政编码：SE-151 85
电话号码：+46 8 553 260 00
传真号码：+46 8 553 290 00
网址：astrazeneca.com
[生产企业]
生产厂：Recipharm HC Limited
生产地址：72 London Foad Halmes Chapal, Crewe, Cheshire, CW4 8BE,英国
邮政编码：CW4 BBE
电话号码：+44 (0)1477 537 112
传真号码：+44 (0)1477 538 297
网    址：https://www.recipharm.com
包装厂：AstraZeneca Dunkerque Production
包装地址：224 Averue de la Dordogne, 59640 Dunkergue, 法国
[境内联系机构]
名称：阿斯利康投资(中国)有限公司
地址：中国(上海)自由贸易试验区亮景路199号
中国联络处地址：江苏省无锡市新区黄山路2号
邮政编码：214028
质量投诉电话：400 828 1755、800 828 1755
产品信息免费咨询电话：400 820 8116、800 820 8116
传真：021-38723255
网址：www.astrazeneca.com.cn

[使用说明]
    请在开始使用本品和每次换用新的包装前仔细阅读本使用说明。本说明信息可能会有版本更新，请阅读本说明信息并告知医生您的疾病或治疗情况。
重要信息：
·仅限经口吸入使用。
·按医嘱正确使用本品。
·如果您对吸入器使用方法有任何疑问，请咨询医务人员或药师。
本品吸入器部件(见图1)：
·罐连接着揿压器和剂量计数器。
  △请勿将本品揿压器用于任何其他吸入器的喷雾罐。
  △请勿将其他吸入器的揿压器用于本品喷雾罐。

·本品的剂量计数器位于罐顶部(见图1)，剂量计数器显示窗将显示剩余的喷数。每次按下剂量计数器的中心时释放1喷药物。
    首次使用本品之前，请确保剂量计数器上的指针指向剂量计数器显示窗中"120"的右侧(参见图1)。
·本品使用10喷后，指针将指向120，这意味着罐中药物剩余120喷(见图2a)。
·当您再使用10喷后，指针将指向100和120之间，这意味着罐中药物剩余110喷(见图2b)。
·当您再使用10喷后，指针将指向100,这意味着罐中药街物剩余100喷(见图2c)。

·剂量计数器显示窗的指针在每使用10喷后移动一次，剂量指示器显示窗中的数字将在每使用20喷后变化一次。

·当吸入器中药物只剩20喷时，剂量计数器显示窗中的颜色将变为红色，如阴影部分所示(见图2d)。