丙酸氟替卡松吸入气雾剂

核准日期：2006年11月13日
修改日期：2011年8月20日
2016年9月20日

FLIXOTIDE

丙酸氟替卡松
化学名称：6，9-二氟-11-羟-16-甲基-3-氧代-17-(1-氧代丙氧基)-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧酸(6a，11b，16a，17a)-S-(氟甲基)酯
化学结构式：

分子式：C₂₅H₃₁F₃O₅S
分子量：500.6
本品使用HFA134a作为抛射剂。

本品为定量压力给药气雾剂，内装有白色至类白色混悬液。

吸入丙酸氟替卡松给药可预防性治疗哮喘。
成人：
·轻度哮喘：在每日规律治疗基础上，需间歇性给予支气管扩张剂药物缓解哮喘症状的病人。
·中度哮喘：正在接受预防治疗或单用支气管扩张剂治疗，但其哮喘仍是不稳定或继续恶化的病人。
·重度哮喘：重度慢性哮喘病人，以依赖皮质激素全身给药才能充分控制症状的病人。一旦开始使用吸入型丙酸氟替卡松，能显著减少或撤除许多病人对口服皮质激素的需求。
儿童：
任何需要预防性药物治疗的儿童，包括接受目前的预防性治疗不能控制症状的病人。

50μg/揿
125μg/揿
250μg/揿

辅舒酮吸入气雾剂只能经口腔吸入。对吸气和吸药同步进行有困难的病人可以借助储雾罐。
病人应注重辅舒酮吸入气雾剂用于预防性的治疗，即使无症状也应定期使用。用药后4至7天内显效。
如果患者发现速效支气管扩张剂治疗的缓解作用开始减弱，或需要比平时吸入更多的剂量，则必须寻求医学帮助。
成人及16岁以上儿童：每次100至1000微克，每日2次。通常为每次两揿，每日两次。
应依病情的严重程度给予病人合适的初始剂量。处方医生应了解丙酸氟替卡松控制疾病所需的剂量可低于其它一些吸入型皮质激素。
通常初始剂量为：
·轻度哮喘：每次100至250微克，每日2次。
·中度哮喘：每次250至500微克，每日2次。
·重度哮喘：每次500至1000微克，每日2次。
4岁以上儿童：每次50至100微克，每日2次。起始剂量应根据病情的严重程度而定。
若本品不能达到医生处方的准确儿童剂量，请使用辅舒酮的其它制剂，如准纳器，碟式吸纳器或其它气雾剂。
给药剂量超过1000微克(500微克每日2次)时，应借助储雾罐以减少对口腔和咽喉的副作用。
特殊病人：对老年病人、肝或肾功能损害的病人无需调整剂量。
应将剂量逐渐减少至可有效控制哮喘的最低剂量。

不良事件根据不同的发生系统、器官和发生率分别列出。发生率定义为：非常常见(≥1/10)，常见(≥1/100且＜1/10)，不常见(≥1/1000且＜1/100)，罕见(≥1/10000且＜1/1000)，非常罕见(＜1/10000)包括个案报道。非常常见、常见、不常见者通常由临床试验数据得到。罕见和非常罕见不良事件通常为自发性资料。
感染和侵袭性疾病
非常常见：口腔以及咽喉的念珠菌病。
有些病人会产生口腔以及咽喉的念珠菌病(鹅口疮)。用药后，以清水漱口可能对病人有所帮助。有症状的念珠菌病可局部用抗真菌药物治疗，同时可以继续使用辅舒酮吸入气雾剂。
罕见：食管念珠菌
免疫系统失调
曾有以下过敏反应的报道：
不常见：皮肤过敏反应
非常罕见：血管(神经)性水肿(主要为面部和口咽部水肿)，呼吸综合征(呼吸困难和/或支气管痉挛)和速发过敏反应
内分泌失调
可能的系统反应包括(参见【注意事项】)：
非常罕见：库兴氏综合征(Cushing’s Syndrome),库兴样特征(Cushingoid features)，肾上腺抑制，儿童和青少年的生长发育迟缓，骨矿物质密度减少，白内障和青光眼
代谢及营养失调
非常罕见：高血糖症
精神失调
非常罕见：焦虑，睡眠紊乱，行为改变包括活动亢进、易激惹(主要见于儿童)
呼吸系统，胸部及纵隔
常见：声嘶
有些病人吸入丙酸氟替卡松，会引起声嘶。用药后即用清水漱口会有益处。
非常罕见：异常支气管痉挛
极罕见消化不良和关节痛
胃肠系统疾病
非常罕见：消化不良
肌肉骨骼及结缔组织疾病
非常罕见：关节痛
皮肤和皮下组织失调
常见：挫伤

禁用于对制剂中任何成份有过敏反应的病人。

哮喘的控制应按照阶梯治疗原则进行，病人的情况应通过临床和肺功能试验进行监测。如需增加速效吸入型β₂-激动剂以减轻症状，则表明对哮喘控制的恶化。在这种情况下，应重新评估病人的治疗方案，并应考虑增加抗炎治疗(例如，吸入更高剂量的或口服一个疗程的皮质激素)。严重恶化的哮喘必须采取常规治疗方案。在对哮喘控制中，哮喘的突发性和进行性恶化是致命的，应考虑增加糖皮质激素的剂量。若病人病情危险，则应考虑监测每日晨起峰流速。
无效或哮喘严重恶化时应增加吸入丙酸氟替卡松的剂量。如需要，应给予全身用糖皮质激素治疗和/或抗生素治疗(如有感染)。
辅舒酮吸入气雾剂主要用于哮喘长期的常规治疗而不适用于缓解急性哮喘症状，病人此时应该选用快速短效的吸入型支气管扩张剂。建议病人备有上述急救药。
不可突然中断辅舒酮吸入气雾剂的治疗。
非常罕见血糖水平增高(参见【不良反应】)的报道。对有糖尿病史的病人，应考虑其可能性。
与其它吸入型糖皮质激素一样，应特别慎用于那些活动期或静止期肺结核的病人。
一项对健康志愿者进行的药物相互作用的临床试验显示，利托那韦(ritonavir，一种CYP3A4肝酶强抑制剂)可使丙酸氟替卡松血药浓度大幅度增加，导致血清皮质醇浓度的明显降低。在上市使用中，曾有同时接受丙酸氟替卡松和利托那韦治疗的病人出现具有临床意义的药物相互作用，导致系统糖皮质激素效应，包括库兴氏综合征(Cushing’s Syndrome)及肾上腺功能抑制。因此，应避免将丙酸氟替卡松与利托那韦合用。只有当病人对药物的预期收益超过可能产生系统糖皮质副反应时，才能考虑同时给予丙酸氟替卡松和利托那韦(参见【药物相互作用】)。
应经常检查患者使用气雾剂装置的技术，确认给药与吸药同时进行以保证药物可最大程度到达肺部。
与其它吸入治疗一样，用药后可能会发生异常支气管痉挛并立即伴随喘鸣增加。应立即用速效吸入型支气管扩张剂治疗，并立即停止使用辅舒酮吸入气雾剂，评估病人，如果必要，制订其它替代治疗方案。
可能的系统作用，包括肾上腺功能，骨密度及生长：
吸入型糖皮质激素均有可能引起全身作用，特别是当大剂量长期使用时(参见【药物过量】)。但其发生率较口服糖皮质激素要少得多。可能的全身作用包括库兴氏综合征(Cushing’s Syndrome)，库兴样特征(Cushingoid features)，肾上腺抑制，儿童和青少年的生长发育迟缓，骨矿物质密度减少，白内障和青光眼。因此，将剂量减少至可有效控制哮喘的最低剂量是非常重要的(参见【不良反应】)。
建议定期监测长期接受吸入型糖皮质激素治疗的儿童的身高。如果发现生长减慢，应考虑是否可以减少吸入型糖皮质激素至有效控制哮喘的最低剂量，并应考虑请儿童呼吸病专家来进行评估。
长期大剂量接受吸入型糖皮质激素，特别是高于推荐剂量，会引起有临床意义的肾上腺抑制。另外，在紧急情况下或择期手术当中，应考虑附加给予全身糖皮质激素治疗。
儿童用药：
应监测接受皮质类固醇治疗(包括丙酸氟替卡松)中的儿童的生长发育。应权衡长期用药导致的对生长发育的潜在影响与所获得的临床益处。为将吸入皮质类固醇(包括丙酸氟替卡松)的全身作用减至最小，病人均应将所用剂量逐渐调整至有效控制症状的最低剂量。(参见【用法用量】)。
儿童以推荐剂量吸入丙酸氟替卡松，肾上腺功能和储备通常保持在正常范围内。尽管如此，既往或间歇口服类固醇可能产生的全身作用不会减少。但是，吸入丙酸氟替卡松的益处在于可将口服类固醇的需要量减至最小。
内外科急症：
对于原来接受过其它高剂量吸入糖皮质激素和/或间歇使用口服糖皮质激素治疗的内外科急症病人，在改为吸入型丙酸氟替卡松治疗时，肾上腺储备损害的危险在一段时间内仍会存在。发生不良反应的可能性将会持续相当一段时间。这类病人在选择方案前应接受特别的检查以确认肾上腺损害的程度。在急症和可能会引起应激的择期治疗期间，应考虑肾上腺损害的可能性，并选择合适的糖皮质激素治疗。
对于曾接受口服糖皮质激素治疗的病人：
对于口服激素依赖的病人，当改用辅舒酮吸入气雾剂及其后续治疗时，应给予特别关照，因为长期全身激素治疗导致的肾上腺功能损害的恢复可能需要相当长一段时间。
长期或大剂量使用全身激素治疗的病人，肾上腺功能可能会发生抑制，对于此类病人，应定期监测其肾上腺皮质功能并谨慎地减少全身激素的剂量。
约一周后，可以开始逐渐撤除全身激素的作用。减幅应适当根据全身激素的维持剂量水平，以不低于一周的间隔进行。使用强的松龙(或等效的药物)每天维持剂量为10毫克或以下的病人，其减少的剂量不应多于每天1毫克，亦不可少于一周的间隔。使用强的松龙维持剂量为每日10毫克以上的病人，可以谨慎地以一周的间隔，较大的幅度递减剂量。
在撤除全身激素的过程中，一些病人尽管可以维持其呼吸功能甚至其肺功能得到了改善，但仍会感觉不好。应鼓励他们坚持使用吸入型丙酸氟替卡松，并继续撤除全身糖皮质激素的治疗，除非出现肾上腺功能不全的客观体征。
已撤除服用激素的病人，若肾上腺皮质功能损害仍然未康复，应随身携带激素警告卡表明病人处于应激状态，例如哮喘恶化、肺部感染、主要的并发疾病、手术或外伤等情况下，需补充全身用激素。
由全身性糖皮质激素治疗改为吸入治疗有时会暴露出过敏疾患，如过敏性鼻炎或曾用全身给药控制的湿疹。应用抗组胺药和/或局部制剂，包括局部皮质激素对症治疗。
罕见事例表明，吸入治疗可引起潜在的嗜酸性疾病(例如Churg-Strauss综合征)的发病。这多与口服糖皮质激素治疗的减少或撤除有关。尚未建立直接的因果关系。
丙酸氟替卡松对驾驶和操作机械无影响。
运动员慎用。

生育力：
目前尚无在人生育力相关的研究数据。动物研究表明，丙酸氟替卡松不影响雄性或雌性动物的生育能力。
妊娠期：
妊娠妇女中的数据有限。只有当药物对母亲的预期益处超过对胎儿的潜在危险时，才能考虑在妊娠期间给予丙酸氟替卡松。
一项回顾性流行病学研究所得结果并没有发现，在孕早期阶段，与其他吸入型皮质激素类药物相比，暴露于丙酸氟替卡松之后，重大先天性畸形(MCM)的风险升高(参见临床试验)。
动物回顾性研究显示，仅在超过建议吸入治疗剂量的全身性暴露下有糖皮质激素类药物的反应特征。
哺乳期：
尚未进行有关丙酸氟替卡松在人乳中分泌的研究。对哺乳期临床试验大鼠皮下注射定量药物，能产生可测量到的血药水平，且有证据表明乳汁中检测到丙酸氟替卡松。但是，在吸入推荐剂量后人类中的血药水平可能较低。
只有当药物对母亲的预期收益超过对婴幼儿的潜在风险时，才能考虑在哺乳期间给予丙酸氟替卡松。

详见【适应症】、【用法用量】及【注意事项】。

详见【用法用量】。

由于首过代谢作用和肠及肝中细胞色素酶P4503A4的高系统清除作用，通常，吸入后丙酸氟替卡松的血药浓度很低。因此，不会出现具有临床意义的由丙酸氟替卡松引起的药物相互作用。
一项在健康志愿者中进行的药物相互作用的临床试验显示，利托那韦(ritonavir，一种CYP3A4肝酶强抑制剂)可使丙酸氟替卡松血药浓度大幅度增加，导致血清皮质醇浓度的明显降低。曾有同时接受丙酸氟替卡松和利托那韦治疗的病人出现具有临床意义的药物相互作用，导致系统糖皮质激素效应，包括库兴氏综合征(Cushing’s Syndrome)及肾上腺功能抑制。因此，应避免将丙酸氟替卡松与利托那韦合用。只有当病人对药物的预期收益超过可能产生系统糖皮质副反应时，才能考虑同时给予丙酸氟替卡松和利托那韦。
研究表明，其它细胞色素酶P4503A4的抑制剂对丙酸氟替卡松系统暴露量增加无影响(红霉素)和轻微影响(酮康唑)，血清皮质醇浓度无明显降低。然而，同时服用P4503A4肝酶强抑制剂(如，酮康唑)时，应注意有可能造成丙酸氟替卡松系统暴露的增加。

急性吸入高于推荐的剂量可导致暂时性肾上腺功能抑制。但无需采取紧急措施。这些病人应继续使用可有效控制哮喘剂量的丙酸氟替卡松治疗；肾上腺功能在数天内可恢复，对此可通过检测血浆皮质醇来确认。
如果长期使用超过推荐剂量的丙酸氟替卡松，会导致一定程度的肾上腺功能抑制。应监测肾上腺储备。非常罕见有关于儿童长期(数月或数年)使用超过推荐剂量的丙酸氟替卡松(通常为每日1000µg及以上)出现肾上腺危象的报道，所观察到的特征有低糖血症，留有意识减弱或惊厥的后遗症。一旦使用丙酸氟替卡松过量，仍然可以在能够有效控制症状的适当剂量下继续进行治疗。
应对使用超过推荐剂量的丙酸氟替卡松的病人进行密切监护并逐步降低剂量。

药理作用
丙酸氟替卡松是一种具有抗炎活性的合成三氟化糖皮质激素。体外研究显示，丙酸氟替卡松对人糖皮质激素受体的亲和力是地塞米松的18倍，几乎是倍氯米松-17-丙酸酯(BMP)，即倍氯米松双丙酸酯的活性代谢产物的2倍，是布地奈德的3倍以上。这些结果的临床意义未知。
炎症是哮喘发病机制中的重要成分。糖皮质激素已经显示对参与炎症的多种细胞类型(例如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞)和介质(例如组胺、类十二烷酸、白三烯、细胞因子)产生广泛的作用。糖皮质激素的这些抗炎作用促使了其在哮喘中的疗效。
虽然糖皮质激素能够有效地治疗哮喘，但是糖皮质激素不能迅速影响哮喘的症状。个体患者出现症状缓解的时间和程度存在差异。在开始治疗之后1至2周或者更长时间内可能不能达到最大疗效。当终止糖皮质激素治疗时，哮喘可以在数天或者更长时间内维持稳定。
毒理研究
遗传毒性
丙酸氟替卡松在体外原核细胞或真核细胞中未引起基因突变，在体外培养的人外周淋巴细胞中以及小鼠体内微核试验中未观察到显著的染色体断裂作用。
生殖毒性
在雄性和雌性大鼠中，在高达50µg/kg(按照mg/m²计算，大约是成人每日最大推荐吸入剂量MRHDID的0.2倍)的皮下给药剂量下未观察到生殖功能损害。在50µg/kg的皮下给药剂量，前列腺的重量显著降低。
在分别接受大约0.1倍和0.5倍成人人体MRHDID(按照µg/m²计算，母体皮下剂量分别为45µg/kg/天和100µg/kg/天)的丙酸氟替卡松给药小鼠和大鼠中显示，强效糖皮质激素化合物具有胚胎毒性特征，包括胚胎发育迟缓、脐疝、腭裂和颅骨骨化延迟。在接受高达0.3倍MRHDID的剂量(按照µg/m²计算，母体吸入的剂量高达68.7µg/kg/天)给药的大鼠中未观察到致畸作用。但以25.7μg/kg/天和更大剂量对大鼠母体给药，出现胎仔体重减轻和生长发育迟缓。
兔给予丙酸氟替卡松剂量为成人MRHDID(按照µg/m²计算，母体皮下给药的剂量高达4µg/kg/天)的大约0.04倍时可观察到胎儿体重减轻和腭裂。
在小鼠和大鼠皮下给药、兔经口给药之后，丙酸氟替卡松可通过胎盘。
在妊娠期间接受糖皮质激素治疗的母亲所分娩的婴儿可能会发生肾上腺功能减退。
丙酸氟替卡松是否分泌至人乳汁中目前未知。但在人乳汁中已检测到其他糖皮质激素。在以成人MRHDID大约0.05倍的剂量(按照mg/m²计算)接受氚标记的丙酸氟替卡松皮下给药的哺乳大鼠中，乳汁中可检测到放射性。
由于没有哺乳母亲使用本品的数据，因此对于哺乳母亲应谨慎。
目前没有本品用于妊娠女性的足够的、良好对照的试验。糖皮质激素在试验动物体内已显示以相对较低的剂量水平给药时具有致畸作用。由于动物生殖研究不总能预测人体反应，因此仅当潜在获益超过对胎儿的潜在风险时才能在妊娠期间使用本品。
致癌性
小鼠以高达1,000µg/kg(按照mg/m²计算，大约分别是成人和4岁至11岁儿童的MRHDID的2倍和10倍)的经口给药氟替卡松78周，大鼠中以高达57μg/kg(按照mg/m²计算，大约分别是成人和4岁至11岁儿童的MRHDID的0.2和1倍)的吸入剂量104周，均未显示具有潜在致肿瘤作用。

在对健康志愿者进行的为期14天的试验中，吸入剂量为每日2000μg(每次1000μg，每日两次)，给药30-60分钟后，药物血浆浓度约为0.3ng/ml。
分别从含有吸入给药后的药代动力学数据的研究中，或含有静脉给药后的药代动力学数据的研究中，或者通过比较这种研究中的药代动力学数据，对现有的每一种吸入装置的丙酸氟替卡松的绝对生物利用度进行了评价。在健康成人受试者中，评价了不同吸入装置的丙酸氟替卡松的绝对生物利用度，分别为：丙酸氟替卡松准纳器(Accuhaler/Discus)为7.8%，丙酸氟替卡松碟式吸入器(Diskhaler)为9.0%,丙酸氟替卡松Evohaler吸入器为10.9%。观察到哮喘患者或COPD患者吸入丙酸氟替卡松后，其系统暴露程度更低。由于被吞咽的吸入剂量经消化道后所产生的生物利用度几乎为零，所以药物全身的吸收可由药物到达肺部的量来决定。
丙酸氟替卡松与其它吸入糖皮质激素在哮喘治疗的药代动力学和药效学方面具有许多相似的特性。但与其它同类皮质激素相比，由于其不完全的胃肠道吸收和显著的首过效应，吸入后的丙酸氟替卡松经吞咽进入系统循环的几乎为零。
对人类志愿者口服放射性标记和未标记的丙酸氟替卡松的研究表明，根据所用剂量不同，大部分剂量(87-100%)自粪便排泄，其中多达75%为原形药物。1-5%的剂量以代谢物形式经尿液排泄。
对健康志愿者口服16mg单剂量药物，产生的血药浓度小于0.5ng/ml。
健康志愿者单剂静脉注射2mg药物，显示丙酸氟替卡松的清除率与肝血流(900ml/min)速度接近，而肾清除率(0.11ml/min)不到1%。这些结果表明肝清除几乎是完全的。口服生物利用度接近于零。
静脉注射给药时，丙酸氟替卡松的药代动力学与给药剂量成正比。丙酸氟替卡松在身体内广泛分布。稳态分布体积接近300L，其清除率高达1.1L/min，提示广泛地肝清除。丙酸氟替卡松的血浆峰浓度在3-4小时内减少近98%，且在终末半衰期(约8小时)后，血浆中药物的浓度很低。
在动物和人类试验中，抛射剂HFA134a经呼吸迅速清除，未见在人体中有明显的代谢或蓄积。因达峰时间(t_max)和平均残留时间均极短暂，所以HFA134a在血浆中停留时间短而没有蓄积。

不超过30℃(86℉)贮存，避免受冻和阳光直射。与多数存于压力容器中的药物一样，当罐冷却时，药物的治疗效果可能降低。不可将罐刺破、损坏或烧毁，即使药罐是空的。更换咬嘴盖时应牢固扣压到位。

本吸入器包括定量阀密封的铝罐，揿钮及防尘帽。每罐含60或120揿丙酸氟替卡松。

24个月

50µg/揿  进口药品注册标准：JX20070120
125µg/揿  进口药品注册标准：JX20070120
250µg/揿  进口药品注册标准：JX20070120

50µg/揿  进口药品注册证号：H20130189
125µg/揿  进口药品注册证号：H20130190
250µg/揿  进口药品注册证号：H20130191

公司名称：GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd.
地址：Level 4/436 Johnston Street ABBOTSFORD VIC 3067 AUSTRALIA
生产厂：Glaxo Wellcome SA
地址：AVDA EXTREMADURA 3 09400 ARANDA DE DUERO BURGOS Spain (西班牙)
包装厂：GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd.
地址：1061 Mountain Highway, Boronia, VIC 3155 Australia (澳大利亚)
驻中国办事处：上海市西藏中路168号都市总部大楼6楼；
邮编：200001
电话：(86 21)23019800
传真：(86 21)23019801
GSK服务热线：800-820-3383/400-183-3383

[使用操作指南]
气雾剂经口腔吸入到达肺部。
试喷：
在首次使用前或每当气雾剂已经一星期或更长时间未被使用时，可轻按盖两侧以去掉咬嘴的盖，摇匀容器，并向空中试喷两揿以确保其操作。
一、轻轻按住盖两侧移开咬嘴的盖。
二、仔细检查吸入器内外及咬嘴处是否有松散异物

三、充分振摇吸入器确保去除所有的松散异物并使药液混合均匀。

四、将吸入器朝上以拇指持底部(咬嘴下方)，拇指和食指握住吸入器。

五、轻轻地呼气直到不再有空气可以从肺内呼出然后将咬嘴放进口内置于牙齿间，并合上嘴唇含着咬嘴但不要用牙齿咬住咬嘴。

六、在开始通过口部深深地、缓慢地吸气后，马上按下药罐将辅舒酮释出，并继续吸气。

七、屏息十秒或在没有不适的感觉下尽量屏息久些，在屏住呼吸的同时将吸入器从口中移走，手指松开吸入器的顶部，并且尽可能久的屏住呼吸。然后才缓慢的呼气。

八、若需要多吸一剂，应将吸入器朝上等待至少半分钟再重做第三至七的步骤。
九、然后用水漱口。
十、用后，用力将盖套回咬嘴并扣紧。
儿童：
儿童在使用辅舒酮吸入气雾剂时可能需要协助。幼儿的母亲应学会使用吸入气雾剂，提醒其子女呼气后马上按下吸入气雾剂，以释出辅舒酮。
年纪较大的儿童及手力不足的病人可用双手拿着吸入气雾剂—两个食指在上，两个拇指在咬嘴下。
重要事项：
不应匆忙地进行第五、六、七步骤，最重要的是在开始吸气后马上按下辅舒酮吸入气雾剂。在最初数次使用时，请在镜前练习整个使用步骤。若有喷雾从吸入气雾剂上端或从口旁漏出，即表示技巧有错误。倘若出现这种情况，必需从第二步骤开始重新作整个过程。
清洗：
建议至少一周清洗一次吸入器。
1.取下咬嘴的盖；
2.不要将药罐从塑料外壳中拨出。
3.用干布或纸巾擦拭咬嘴的内外部；
4.然后把咬嘴的盖放回原位。
不要将药罐置于水中。