氯沙坦钾氢氯噻嗪片

核准日期：2010年07月29日
修改日期：2014年02月10日
修改日期：2014年07月01日
修改日期：2014年09月28日
修改日期：2016年03月24日
修改日期：2018年08月10日
修改日期：2018年10月13日
修改日期：2019年05月05日
修改日期：2020年06月22日

本品为复方制剂，其组份为：每片含氯沙坦钾100mg和氢氯噻嗪12.5mg。

本品为白色椭圆形薄膜衣片，一面刻有“745”，另一面平整。除去包衣后显白色。

本品用于治疗高血压，适用于联合用药治疗的患者。

每片含氯沙坦钾100mg和氢氯噻嗪12.5mg。

常用的本品起始剂量和维持剂量是每日一次，每次一片氯沙坦钾氢氯噻嗪片(50mg+12.5mg)。对反应不足的患者，可以调整为每次一片氯沙坦钾氢氯噻嗪片(100mg+12.5mg)，如果必要时可将剂量增加至每日一次，每次二片氯沙坦钾氢氯噻嗪片(50mg+12.5mg)或一片氯沙坦钾氢氯噻嗪片(100mg+12.5mg)，且此剂量为每日最大服用剂量。通常，在开始治疗3周内获得抗高血压效果。
本品不能用于血容量不足的患者(如服用大剂量利尿剂治疗的患者)。
对严重肾功能不全(肌酐清除率≤30mL/min)或肝功能不全的患者不推荐使用本品。
老年高血压患者，不需要调整起始剂量，但氯沙坦钾氢氯噻嗪片(100mg+25mg)不应作为老年患者的起始治疗。
本品可以和其它抗高血压药物联合服用。
本品可与食物同服或单独服用。

在氯沙坦钾-氢氯噻嗪的临床试验中，没有观察到这种复方制剂的特殊不良反应。只限于此前报道过的氯沙坦钾和/或氢氯噻嗪的不良反应。这一复方制剂的不良反应的总体发生率和安慰剂相似。中断治疗的百分比也和安慰剂相仿。
一般说来，氯沙坦钾-氢氯噻嗪的耐受性良好。绝大多数的不良反应是轻微和短暂的，不需要中断治疗。
氯沙坦钾-氢氯噻嗪治疗原发性高血压的临床对照试验中，头晕是唯一被报道与药物相关且发生率大于1%或以上并高于安慰剂的不良反应。
在对左心室肥大高血压患者进行的临床对照试验中,氯沙坦(通常与氢氯噻嗪联用)有良好的耐受性。最常见的药物相关的不良反应是头晕、虚弱/疲劳和眩晕。
上市后使用本品，和/或临床试验中或上市后单独使用氯沙坦和氢氯噻嗪，发现的其它不良反应如下：
良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊肿和息肉状)：非黑色素瘤皮肤癌(基底细胞癌、鳞状细胞癌)。
血液及淋巴系统疾病：血小板减少、贫血、再生障碍性贫血、溶血性贫血、白细胞减少、粒细胞缺乏症。
免疫系统疾病：氯沙坦治疗的患者中很少有血管性水肿(包括喉和声门水肿导致呼吸道堵塞和/或脸、唇、咽和/或舌的肿胀)的报道；这其中的一些患者曾因服用其它药物(如ACE抑制剂)而出现过血管性水肿。
代谢和营养障碍：厌食、高血糖、高尿酸血症、电解质失调包括低血钠和低血钾。
精神疾病：失眠、不安。
神经系统疾病：味觉障碍、头痛、偏头痛、感觉异常。
眼部疾病：黄视症、瞬时视觉模糊。
心脏疾病：心悸、心动过速。
血管疾病：与剂量有关的体位性低血压、坏死性血管炎(脉管炎)(皮肤血管炎)。
消化道疾病：消化不良、腹痛、消化道刺激、痉挛、腹泻、便秘、恶心、呕吐、胰腺炎、涎腺炎。
呼吸道、胸腔和纵膈疾病：咳嗽、鼻充血、咽炎、窦失调、上呼吸道感染、呼吸窘迫(包括肺炎和肺水肿)。
肝胆疾病：肝炎、黄疸(肝内胆汁淤积性黄疸)。
皮肤和皮下组织疾病：皮疹、瘙痒、紫癜(包括亨诺赫-舍恩莱因紫癜)、中毒性表皮坏死松解症、荨麻疹、红皮病、光敏感性、皮肤红斑狼疮。
肌骨骼和结缔组织疾病：背痛、肌肉痛性痉挛、肌肉痉挛、肌痛、关节痛。
肾脏和泌尿系统疾病：糖尿、肾功能障碍、间质性肾炎、肾衰竭。
生殖系统和乳腺疾病：勃起功能障碍/阳痿。
全身不适和给药部位异常：胸痛、浮肿/肿胀、不适、发热、虚弱。
研究：肝功能异常。
对所选不良反应的描述
非黑色素瘤皮肤癌(基底细胞癌、鳞状细胞癌)
基于流行病学研究的现有数据，发现氢氯噻嗪和非黑色素瘤皮肤癌(BCC和SCC)之间存在累积剂量依赖关系。
规模最大的研究纳入了71,533例罹患基底细胞癌(BCC)和8,629例罹患鳞状细胞癌(SCC)人群，其分别与1,430,833名和172,462名人群对照匹配。对于基底细胞癌(BCC)人群，使用高累积剂量的氢氯噻嗪(≥50,000mg)者，其调整后的比值比(OR)为1.29(95%Cl：1.23-1.35)；对于鳞状细胞癌(SCC)人群，使用高累积剂量的氢氯噻嗪(≥50,000mg)者，其调整后的比值比(OR)为3.98(95%CI：3.68-4.31)。基底细胞癌(BCC)人群和鳞状细胞癌(SCC)人群中均观察到了累积剂量反应关系。另一项包含了633例唇癌与63,067名人群对照的研究评估了唇癌(SCC)与氢氯噻嗪暴露之间的关系。唇癌(SCC)与氢氯噻嗪暴露之间存在累积剂量反应关系：调整后的比值比(OR)对于曾经使用氢氯噻嗪者为2.1(95%Cl：1.7-2.6)；对于高剂量使用者(≥25,000mg)，比值比(OR)增加至3.9(95%Cl：3.0-4.9)：对于最高累积剂量(≥100,000mg),比值比(OR)增加至7.7(95%Cl：5.7-10.5)。
实验室发现：在临床对照试验中，临床上重要的标准实验室指标发生临床重要改变很少与应用本品有关。有0.7%的患者发生高钾血症(血钾＞5.5mEq/L)，但在这些试验中，无需因此停用本品。极少发生ALT升高，停用本品后通常恢复。

—对本产品任何成份过敏的患者。
—无尿患者。
—对其它磺胺类药物过敏的患者。
—糖尿病病人不应联合使用本品与阿利吉仑(见[药物相互作用])。

氯沙坦-氢氯噻嗪
胚胎毒性
    在怀孕中晚期，使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿的肾功能并增加胎儿和新生儿的患病率和死亡。导致的羊水过少可能和胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾衰竭和死亡。发现怀孕时，应尽早停用本品。见[孕妇及哺乳期妇女用药]。
    过敏反应：血管性水肿。(见不良反应)
    肝功能和肾功能损害
    肝功能不全或严重肾功能不全(肌酐清除率≤30mL/min)的患者不建议使用本品(见用法用量)。
氯沙坦
    肾功能不全
    抑制肾素-血管紧张素系统可导致肾功能的变化，已报道有个别敏感患者发生肾功能衰竭(特别在一些肾功能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的病中，如有严重的心功能不全或肾功能异常的病人)。有些病人在停止治疗后，肾功能改变可以逆转。
    已报道，一些有严重肾病或接受肾移植的病人，在用氯沙坦钾治疗时，有贫血发生。
    双侧或单侧肾动脉狭窄或独肾的肾动脉狭窄的患者，使用影响肾素-血管紧张素系统的其它药物可以引起血浆中尿素和肌酐升高；氯沙坦也报道有类似的作用。这些肾功能的改变可因停药而逆转。
    血清钾升高
    与其他可能增加血钾的药物合用时，可能导致高钾血症(见【药物相互作用)】。
氢氯噻嗪
    低血压和电解质失衡
    和其它所有抗高血压治疗一样，部分患者可发生症状性低血压。在并发腹泻或呕吐时，应观察患者有无水或电解质失衡的临床征象，如血容量不足、低钠血症、低血氯性碱中毒、低镁血症或低钾血症。应定期进行血电解质的检查。
    对代谢和内分泌的影响
    噻嗪类药物治疗会降低糖耐量。可能需要调整降糖药包括胰岛素的剂量(见药物相互作用)。
    噻嗪类药物可减少尿钙排泄，并引起间歇性的血钙轻度升高。显著的高钙血症可能是隐性甲状旁腺功能亢进的表现。因此在进行甲状旁腺功能测定前应停用噻嗪类药物。
    胆固醇和甘油三酯升高可能与噻嗪类利尿剂治疗有关。
    噻嗪类药物治疗可能促发某些患者的高尿酸血症和/或痛风。因为氯沙坦能降低尿酸，氯沙坦和氢氯噻嗪联合使用可以减轻利尿剂所致的高尿酸血症。
    非黑色素瘤皮肤癌
    在流行病学研究中发现，随着氢氯噻嗪累积剂量的增加，非黑色素瘤皮肤癌(基底细胞癌[BCC]和鳞状细胞癌[SCC])的风险也随之增加。氢氯噻嗪的光敏作用可能是引起非黑色素瘤皮肤癌的致病机制。
    应告知服用氢氯噻嗪的患者非黑色素瘤皮肤癌的风险，并建议其采取预防措施，以减少日光和人工紫外线暴露。患者应定期检查皮肤是否出现新病灶，及时向医师报告可疑的皮肤病灶，进行评估。对于先前曾患有非黑色素瘤皮肤癌的患者，可能需要重新考虑氢氯噻嗪的使用(见[不良反应])。
    其他
    无论患者有无过敏或支气管哮喘的病史，服用噻嗪类药物都可能发生过敏反应。使用噻嗪类药物加重或激发系统性红斑狼疮的病例已有报道。
反兴奋剂检查：
    本品中含有氢氯噻嗪，氢氯噻嗪会使反兴奋剂检查结果呈阳性。
    本品运动员慎用。

应用直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可导致发育胚胎的损伤和死亡。故发现妊娠后，应尽快停用本品。
虽然尚无在妊娠妇女中使用本品的经验，但动物实验证实氯沙坦钾对胎儿和新生儿有损伤和致死作用，其机制被认为是通过药物对肾素-血管紧张素系统的介导作用。在人类，胎儿的肾灌注开始于妊娠中期，而肾灌注依赖于肾素-血管紧张素系统的发育。因此，如果在妊娠的中期或后期服用本品，胎儿的危险性会增加。
在怀孕中晚期，使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿的肾功能并增加胎儿和新生儿的患病率和死亡。导致的羊水过少可能和胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾衰竭和死亡。发现怀孕时，应尽早停用本品。
这些不良反应结果通常与怀孕中晚期使用这些药物有关。流行病学研究对怀孕前期使用降压药后的胎儿异常进行了研究，大部分研究并没有区分影响肾素-血管紧张素系统的药物和其他降压药。怀孕期间对母亲的高血压的适当管理对于优化母亲和胎儿的结局是比较重要的。
在特殊情况下，对于特别的病人没有适当的替代治疗来替代作用于肾素-血管紧张素系统的药物，需告知母亲对胎儿的潜在风险。进行连续的超声检查来评估羊膜内的环境。如果观察到羊水过少，停用本品，除非认为本品可以挽救母亲的生命。依据怀孕的周数，胎儿测试可能是适当的。然而，患者和医生应该知道，胎儿出现了持续的不可逆的损伤后才可能出现羊水过少。对于曾在子宫中暴露于本品的婴儿，密切观察其低血压、少尿、高钾血症。
噻嗪类药物能通过胎盘屏障而出现在脐带血中。建议有高血压而无其它疾病的妊娠妇女不要常规使用利尿剂，以免使母亲和胎儿遭受不必要的危害，如胎儿或新生儿黄疸、血小板减少症和可能发生于成年人的其它不良反应。利尿剂不能阻止妊娠毒血症的发展，并且没有令人满意的证据表明它对毒血症有疗效。
还不清楚氯沙坦能否通过乳汁排泄，但噻嗪类药物能出现于人乳汁中。由于它对哺乳婴儿的潜在不良作用，应权衡药物对母亲的重要性，决定停止授乳还是停止用药。

    在儿童中的安全性和有效性还未确定。
曾在子宫中暴露于本品的婴儿：
    如果发生少尿或低血压，直接关注对血压和肾灌注的支持。可能需要交换输血或肾灌注作为逆转低血压和/或替代肾功能异常的手段。

临床研究中，本品对老年(≥65岁)和年轻(＜65岁)患者的疗效和安全性无临床显著差异。

氯沙坦
    在临床药代动力学试验中，尚未发现与氢氯噻嗪、地高辛、华法林、西咪替丁、苯巴比妥(见下面氢氯噻嗪：酒精，巴比妥类或麻醉药)、酮康唑及红霉素有临床重要意义的药物相互作用。有报道利福平和氟康唑降低活性代谢产物的水平。尚未对这些相互作用的临床意义进行评价。
    和其它阻断血管紧张素Ⅱ及其作用的药物一样，氯沙坦钾与保钾利尿剂(如安体舒通、氨苯蝶啶、阿米洛利)、补钾剂或含钾的盐类替代品合用可能导致血钾升高。
    当和其它影响钠排泄的药物同时使用时，可能会减少锂排泄。因此，如果锂盐将与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂合用时，要小心监测血清锂水平。
    包括选择性环氧化酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)在内的非甾体类抗炎药(NSAIDs)可能会降低利尿剂或其他抗高血压药物的效果。因此，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或血管紧张素转化酶抑制剂的作用也会被包括选择性COX-2抑制剂在内的NSAIDs类药物减弱。
    在一些服用包括选择性COX-2抑制剂在内的非甾体类抗炎药物的肾功能不全的患者中(如：老年患者或容量不足的患者，包括正在接受利尿剂治疗的患者)，同时服用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或血管紧张素转化酶抑制剂可能会导致肾功能进一步恶化，包括可能发生急性肾功能衰竭，这种作用通常是可逆的。因此，对肾功能不全的患者进行联合用药治疗时应谨慎。
    与单一疗法相比，联合两种肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂(包括血管紧张素受体拮抗剂、ACE抑制剂或阿利吉仑)的双重阻断治疗会增加低血压、昏厥、高钾血症以及肾功能变化(包括急性肾功能衰竭)的风险。联合使用氯沙坦钾氢氯噻嗪片和其他影响RAAS的药物的病人，密切监控其血压、肾功能和电解质。糖尿病病人不要联合使用氯沙坦钾氢氯噻嗪片和阿利吉仑。肾功能损伤病人(GFR＜60ml/min)避免联合使用氯沙坦钾氢氯噻嗪片和阿利吉仑。
氢氯噻嗪
    同时用药时，下列药物与噻嗪类利尿剂可能会产生相互作用；
    酒精，巴比妥类或麻醉药-可能促使直立性低血压的发生。
    降糖药(口服制剂和胰岛素)-可能需要调整降糖药的剂量。
    其它抗高血压药-相加作用。
    消胆胺和考来替泊树脂-阴离子交换树脂的存在妨碍了氢氯噻嗪的吸收。单剂量给予消胆胺或考来替泊树脂会与氢氯噻嗪结合，使噻嗪类药物从胃肠道的吸收分别减少高达85%和43%。
    皮质类固醇，ACTH或甘草酸(存在于甘草中)-加剧电解质丢失，特别是导致低血钾。
    加压胺类(如肾上腺素)-可能降低对加压胺的反应，但尚不足以妨碍它们的使用。
    骨骼肌松弛剂，非去极化型(如筒箭毒碱)-可能增强肌松剂的反应。
    锂-利尿剂降低锂的肾清除率，高度增加锂中毒的危险性，不建议同时使用。使用前参阅有关锂制剂说明书的内容。
    非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂-使用包括选择性COX-2抑制剂在内的非甾体抗炎药会降低利尿剂的利尿、促尿钠排泄和抗高血压作用。
    在一些服用包括选择性COX-2抑制剂在内的非甾体类抗炎药物的肾功能不全的患者中(如：老年患者或容量不足的患者，包括正在接受利尿剂治疗的患者)，同时服用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或血管紧张素转化酶抑制剂可能会导致肾功能进一步恶化，包括可能发生急性肾功能衰竭，这种作用通常是可逆的。因此，对肾功能不全的患者进行联合用药治疗时应谨慎。
    药物/实验室化验的相互作用
    由于对钙代谢的影响，噻嗪类药物会干扰甲状旁腺功能测定试验(见注意事项)。

    对本品过量的治疗尚无专门的资料，可采用对症和支持疗法。停用本品并密切观察患者。建议采用的措施包括催吐(如果刚刚发生过量服药)及通过适当的步骤纠正脱水、电解质失衡、肝昏迷和低血压。
氯沙坦
    人类用药过量的资料很有限。用药过量最明显的体征是低血压和心动过速；心动过缓可能是由于副交感神经(迷走神经)的兴奋。如果发生症状性低血压，应实施支持疗法。
    氯沙坦钾及其活性代谢物均不能被血液透析清除。
氢氯噻嗪
    最常见的是由电解质丢失(低血钾、低血氯、低血钠)引起的体征和症状，和过度利尿引起的脱水。如果同时使用洋地黄，则低血钾可能加重心律失常。
    通过血液透析清除氢氯噻嗪的程度仍未确知。

LIFE研究
    氯沙坦高血压患者生存研究(LIFE研究)是一项随机、三盲、活性药物对照的研究，对9193位年龄为55—80岁(平均67岁)、心电图(ECG)确诊左心室肥厚(LVH)的高血压患者进行研究。入选的患者在基线状况时，1195位(13%)有糖尿病；1326位(14%)有单纯性收缩期高血压；1468位(17%)有冠心病；728位(8%)有脑血管疾病。研究的目的是确定在降血压或超越降血压(测量谷值血压)的益处方面，与阿替洛尔相比，氯沙坦的心血管保护效应。为了达到这个目标，实验设计为2个治疗组的血压控制程度相同。患者随机分组，接受每天一次氯沙坦50mg或阿替洛尔50mg治疗。如果目标血压(＜140/90mmHg)未达到，首先可添加氢氯噻嗪(12.5mg)治疗，如需要，氯沙坦或阿替洛尔的剂量可增加至100mg，每天一次。为达到目标血压，必要时可添加其它抗高血压药物进行治疗(如增加氢氯噻嗪的剂量至25mg，或添加其它利尿剂、钙通道阻滞剂、α受体阻滞剂，或中枢作用药物，但不能添加ACE抑制剂，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或β受体阻滞剂)。为控制血压，研究中各组的患者在服用研究药物时的大部分时间都同时服用了氢氯噻嗪(氯沙坦组和阿替洛尔对照组的伴随服药期分别为服用研究用药时间的73.9%和72.4%)。
    两个治疗组的血压均显著降低到近似水平，并且相似比例患者的血压均降到理想水平。平均随访时间是4.8年。
    首要临床终点为心血管患病率和死亡率，其观察指标为心血管死亡、中风和心肌梗死综合发生率的下降。结果显示，与阿替洛尔组相比，氯沙坦组首要综合终点的危险性下降13%。
    与阿替洛尔组相比，氯沙坦治疗组降低中风的危险性达25%(p=0.001)。这两个组在降低心血管死亡和心肌梗死方面没有显著差别。在降低首要综合终点发生率方面，氯沙坦显示出超越血压控制方面的益处。
    在降低首要综合临床终点方面，在基线时有糖尿病史(n=1195)或单纯收缩期高血压(ISH)史(n=1326)的亚组患者中得到的结果与氯沙坦在整个研究人群中的治疗益处一致：糖尿病患者首要综合终点的危险性降低24%(p=0.03)，而对于单纯性收缩期高血压患者，危险性降低25%(p=0.06)。与在整个研究人群中得到的结果一致，降低中风的危险性对于糖尿病患者或单纯性收缩期高血压患者有重要的临床益处。
    对于伴有左心室肥厚的高血压病人，如每天一次同时服用氯沙坦和氢氯噻嗪用于降低心血管的发病率和死亡率，本品可以作为一种替代的制剂。
    种族：在LIFE研究中，与接受氯沙坦治疗的患者(n=270)相比，接受阿替洛尔治疗的黑人患者(n=263)发生首要综合终点的危险性低。基于LIFE研究的氯沙坦对心血管的发病率和死亡率的益处并不适用于高血压合并左心室肥厚的黑人患者。
    在这项研究中，氯沙坦总体耐受性良好，由于不良反应而中止研究的几率低，显示出氯沙坦耐受性优于阿替洛尔。

药理作用
氯沙坦-氢氯噻嗪的两种成份在降低血压方面具有相加作用，与单独使用其中任一成份相比，氯沙坦-氢氯噻嗪的降血压幅度更大。而且，作为利尿作用的结果，氢氯噻嗪增加血浆肾素活性、增加醛固酮分泌、降低血钾、增加血管紧张素Ⅱ水平。服用氯沙坦可阻断所有与血管紧张素Ⅱ有关的生理作用，并通过抑制醛固酮而减少与利尿剂相关的钾丢失。
氯沙坦有轻微和短暂的促尿酸尿作用。氢氯噻嗪可引起尿酸中度升高，联合使用氯沙坦和氢氯噻嗪可减轻利尿剂所致的高尿酸血症。
氯沙坦是一种口服的血管紧张素Ⅱ受体(AT₁受体)拮抗剂。噻嗪类药物抗高血压的作用机制尚不清楚。
毒理研究
遗传毒性：
氯沙坦钾-氢氯噻嗪(重量比为4:1)的Ames试验、V-79中国仓鼠肺细胞突变试验结果均为阴性。大鼠肝细胞体外碱洗脱试验、中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验结果均为阴性。
生殖毒性：
氯沙坦钾-氢氯噻嗪：
雄性大鼠联合给予氯沙坦剂量达135mg/kg/天与氢氯噻嗪33.75mg/kg/天，未见对生育力或交配行为的明显影响，体内氯沙坦及其活性代谢产物、氢氯噻嗪的暴露量(AUCs)，大约分别比人联合给予氯沙坦100mg与氢氯噻嗪25mg的暴露量高60倍、60倍、30倍。雌性大鼠联合给予剂量低至氯沙坦10mg/kg/天与氢氯噻嗪2.5mg/kg/天，可见生育力和生育指数出现轻微但有统计学意义的降低;大鼠联合给予氯沙坦50mg/kg/天与氢氯噻嗪12.5mg/kg/天，体内氯沙坦及其活性代谢产物、氢氯噻嗪的暴露量(AUC)，大约分别比人联合给予氯沙坦100mg与氢氯噻嗪25mg的暴露量高6倍、2倍、2倍。
大鼠或兔联合给予氯沙坦钾最大剂量为10mg/kg/天与氢氯噻嗪2.5mg/kg/天，未见致畸性；兔体内氯沙坦及其活性代谢产物、氢氯噻嗪的暴露量(AUCs),分别相当于人联合给予氯沙坦100mg与氢氯噻嗪25mg的暴露量的5倍、1.5倍和1倍。雌性大鼠在妊娠前及妊娠期联合给予氯沙坦10mg/kg/天与氢氯噻嗪2.5mg/kg/天，可见胚胎多肋发生率轻微升高。大鼠在妊娠晚期和/或哺乳期联合给予氯沙坦50mg/kg/天与氢氯噻嗪12.5mg/kg/天，可见与单独给予氯沙坦相似的胎仔及新生大鼠毒性，包括体重下降、肾毒性和死亡，体内氯沙坦及其活性代谢产物、氢氯噻嗪的暴露量(AUCs),分别大约比人联合给予氯沙坦100mg与氢氯噻嗪25mg时的暴露量高35倍、10倍、10倍。妊娠小鼠或妊娠大鼠在主要器官形成期单独给予氢氯噻嗪，剂量分别达3000、1000mg/kg/天，未见胚胎毒性。
氯沙坦及其活性代谢产物在大鼠乳汁中分泌水平较高。
致癌性：
尚未进行氯沙坦钾与氢氯噻嗪联合给药的致癌性研究。
氯沙坦钾：小鼠或大鼠分别给予最大耐受剂量的氯沙坦钾，小鼠连续给药92周剂量达200mg/kg/天，大鼠连续给药105周剂量达270mg/kg/天，未见致癌性。雌性大鼠给予氯沙坦钾270mg/kg/天，胰腺腺泡腺癌发生率轻微升高。小鼠和大鼠最高剂量时的氯沙坦和活性代谢产物系统暴露量，分别约为50kg体重成人100mg/天暴露量的30和15倍(小鼠)、160和90倍(大鼠)。
氢氯噻嗪：小鼠和大鼠分别经口给予氢氯噻嗪剂量达600mg/kg/天、100mg/kg/天，连续给药2年，雌雄大鼠、雌性小鼠未见致癌性，雄性小鼠可见可疑的致肝癌作用。

吸收
    氯沙坦
    口服给药后，氯沙坦吸收良好并经过首过代谢，形成一种活性羟酸代谢产物和其他非活性代谢产物。氯沙坦片的体内生物利用度大约为33%。氯沙坦及其活性代谢产物分别在1小时和3—4小时内达到平均峰值浓度。同时进食标准餐对氯沙坦的血浆浓度无显著临床意义上的影响。
分布
    氯沙坦
    氯沙坦及其活性代谢产物与血浆蛋白，主要是白蛋白的结合率超过99%。氯沙坦的分布容积是34升。对大鼠的研究提示氯沙坦几乎不能通过血脑屏障。
    氢氯噻嗪
    氢氯噻嗪能通过胎盘屏障，但不能通过血脑屏障，可从乳汁中分泌。
代谢
    氯沙坦
    静脉使用或口服后，14%的氯沙坦转化为其活性代谢产物。口服或静脉给予¹⁴C标记的氯沙坦钾后，循环血浆中的放射性主要来自氯沙坦及其活性代谢产物。约1%的研究个体，只有极少量的氯沙坦转化为活性代谢产物。
    除活性代谢产物外，也有无活性代谢产物形成，包括由丁基侧链羟化形成的两个主要代谢产物和一个次要的代谢产物，N-2四唑葡糖苷酸。
消除
    氯沙坦
    氯沙坦及其活性代谢产物的血浆清除率分别约为600mL/min和50mL/min。氯沙坦及其活性代谢产物的肾脏清除率分别约为74mL/min和26mL/min。当氯沙坦口服给药时，约4%呈原形经尿排出，约6%作为活性代谢产物经尿排出。在口服氯沙坦钾剂量高达200mg的范围内氯沙坦及其活性代谢产物的药代动力学特性呈线性关系。
    口服给药后，氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度呈多指数形式下降，它们的终末半衰期分别约为2小时和6—9小时。在每日一次100mg的剂量时，氯沙坦及其活性代谢产物在血浆中都没有明显蓄积。氯沙坦及其活性代谢产物的清除主要经胆汁和尿液分泌。人类口服¹⁴C标记的氯沙坦钾后，约35%的放射性出现在尿液，58%的放射性出现在粪便。人类静脉使用¹⁴C标记的氯沙坦后，约43%的放射性出现在尿液，50%的放射性出现在粪便。
    氢氯噻嗪
    氢氯噻嗪不被代谢，但它可很快地被肾脏清除。24小时血浆浓度监测时，可发现血浆半衰期在5.6小时和14.8小时之间变动。至少61%的口服剂量在24小时内呈原形清除。
特殊人群
    氯沙坦-氢氯噻嗪
    氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度以及氢氯噻嗪的吸收，在老年高血压患者和年轻高血压患者之间没有显著性差异。
    氯沙坦
    年龄
    氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度在老年高血压患者和年轻高血压患者之间没有显著性差异。
    女性
    女性高血压患者与男性高血压患者比较，氯沙坦的血浆浓度要高出2倍。活性代谢物的浓度女性和男性没有差异。无法判定这些明显的药代动力学差异有显著临床意义。
    肝功能不全
    轻度和中度酒精性肝硬化患者口服给药后，氯沙坦钾及其活性代谢产物的血浆浓度比年轻男性志愿者分别高5倍和1.7倍。
    肾功能不全
    对于肌酐清除率大于10mL/min的病人，其氯沙坦的血浆浓度没有改变。血液透析的病人氯沙坦的AUC大约比具有正常肾功能的病人高2倍。活性代谢物的血浆浓度在肾功能不全或血液透析的病人中没有改变。
    氯沙坦钾及其活性代谢产物均不能被血液透析清除。

30℃以下密封保存。

铝塑板包装，7片/盒。

24个月。

JX20190192

国药准字J20140008
进口药品注册证号：H20181181

公司名称：Merck Sharp & Dohme B.V.
公司地址：Waarderweg 39,2031 BN Haarlem,The Netherlands
生产厂名称：Merck Sharp & Dohme Limited
生产厂地址：Shotton Lane,Cramlington,Northumberland,NE23 3JU，United Kingdom
分包装厂名称：杭州默沙东制药有限公司
分包装厂地址：杭州市杭州经济技术开发区文海北路199号
邮政编码：310018
联系电话：021-22118888
传真：021-22118899