注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(4:1)

【说明书修订日期】

核准日期：2011年11月11日

【药品名称】

通用名称： 注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(4:1)
英文名称：Piperacillin Sodium and Tazobactam Sodium(4:1) for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Pailaxilinna Tazuobatanna

【成份】

本品为复方制剂，其组份为哌拉西林钠与他唑巴坦钠[哌拉西林(C₂₃H₂₇N₅O₇S)和他唑巴坦(C₁₀H₁₂N₄O₅S)标示量之比为4:1]。处方中无辅料。

【性状】

本品为白色或类白色粉末；无臭，味苦，极具引湿性。

【适应症】

适用于对本品敏感的葡萄球菌属、大肠菌属、枸橼酸菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、普罗威登斯菌属、绿脓杆菌属引起的败血症、复杂性膀胱炎、肾盂肾炎。

【规格】

(1)1.25g(C₂₃H₂₇N₅O₇S 1.0g和C₁₀H₁₂N₄O₅S 0.25g)
(2)2.5g(C₂₃H₂₇N₅O₇S 2.0g和C₁₀H₁₂N₄O₅S 0.5g)

【用法用量】

本品可静脉推注或静脉滴注。
静脉推注时，溶于灭菌注射用水、氯化钠注射液或葡萄糖注射液中，缓慢注射。静脉滴注时不使用灭菌注射用水，可使用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液。
成人每天用量为2.5～5.0g，分2次静脉推注或静脉滴注。儿童每天60～150mg/kg，分3～4次静脉推注或静脉滴注。成人每天用药量不超过5.0g。
肾功能不全患者，需要在用药量、用药间隔等方面适当调节，谨慎用药，例如成人从1.25g开始用药。

【不良反应】

1.本品不良反应有：
1)过敏反应：过敏、类过敏症状(呼吸困难、哮喘样发作、皮肤瘙痒等)，要予以充分监测，发现异常时终止用药，进行适当处理。
2)中毒性表皮坏死症、皮肤粘膜眼症候群：中毒性表皮坏死症、皮肤粘膜眼症候群，要随时监测，发现异常时终止用药，进行适当处理。
3)急性肝炎、肝功能坏死、黄疸：有时出现急性肝炎、天冬门氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶升高等引起的肝功能损伤、黄疸，因此要定期检查，用药期间应定期监测，发现异常时终止用药，进行适当处理。
4)急性肾功能不全、间质性肾炎：有时出现急性肾功能不全，间质性肾炎等严重肾功能障碍，因此要定期进行充分观察，给予充分注意，发现异常时终止用药，进行适当处理。
5)全血球减少、无颗粒细胞症、血小板减少症、溶血性贫血：有时出现全血球减少、无颗粒细胞症、血小板减少症、溶血性贫血(初期症状：发热、咽喉疼痛、皮下或粘膜出血、贫血、黄疸等)，用药期间应定期监测，发现异常情况时终止用药，进行适当处理。
6)伪膜性肠炎：有时出现伴有便血的假膜性肠炎等严重大肠炎，当有腹泻、腹痛时应立即终止用药，进行适当处理。
7)间质性肺炎、PIE症候群：有时出现间质性肺炎(不足0.1%)、PIE症候群(初期症状：咳嗽、呼吸困难、胸部X射线异常、嗜酸性粒细胞增多等)，当发现这些症状时，应终止用药，并用副肾皮质激素等进行适当处理。
8)横纹肌溶解症：有时出现伴随剧烈肾功能恶化的横纹肌溶解症，所以在出现肌肉疼痛、乏力、CK(CPK)值上升及血尿中血红蛋白上升时应终止用药，进行适当处理。
9)此外，本品尚可见下列不良反应：维生素K缺乏症(低凝血酶原血液症状、出血倾向等)，维生素B类缺乏症状(舌炎、口腔炎、食欲不振、神经炎等)。
2.不良反应症状及比例

种类	比例不明	5%以上	不足0.1～5%	不足0.1%
过敏症	浮肿		皮疹、发热、发红、瘙痒	荨蔴疹
血液			粒细胞减少、血小板减少、贫血、嗜酸性粒细胞增加
肝脏		ALT(GPT) γ－GTP升高	AST(GOT)、LDH、AIP 总胆红素上升
消化系统			腹泻、便软、腹痛、恶心、呕吐	食欲不振、烧心、腹胀、便血
中枢神经	神经性痉挛
菌群紊乱症	念珠菌属
维生素缺乏症	维生素K、维生素B类缺乏症
其它				头痛、心动过速、发汗、意识模糊、胸闷、胸痛、背部不适

【禁忌】

对青霉素类、头孢类抗生素或β－内酰胺酶抑制剂过敏者禁用。

【注意事项】

1.在使用本品前，应询问患者对青霉素类药物、头孢类药物、β-内酰胺酶抑制剂有无过敏史，并进行皮肤敏感试验，呈阳性者禁用。
2.对口服摄取不良的患者或非经口服营养的患者、全身病情恶化的患者，因不能通过饮食摄取维生素K，担心有维生素K缺乏症，所以要充分进行观察。
3.有出血因素的患者，使用本品有增加出血的可能，应予以注意。
4.肝功能不全的患者，应注意对血药浓度的观察。
5.使用本品时应定期做血液、肝功能及肾功能检查。
6.使用时的注意事项:
1)溶解后立即使用。
2)本品和氨基糖苷类抗生素(妥布拉霉素)合用时会使氨基糖苷类抗生素活性降低，所以本品和氨基糖苷抗生素配伍使用时，要使用分别给药的方法。
3)因为本品和下列输液配伍时，3小时后会引起效价明显下降，所以应避免与其配伍：强力MoriaminS(一种高浓度氨基酸制剂)、MoripronF(谷氨酸、赖氨酸烟酰胺、维生素B₁、B₂、B₆等多种成份的复合营养剂)、木糖醇制剂。
4)本品和五氟尿嘧啶、维生素C注射液配伍时，3小时后效价明显降低，所以配好后应立即使用。
5)本品与下列制剂配伍后在6～24小时出现结晶现象，因此配伍后应立即使用。配伍制剂：潘生丁注射液、Neolamin(二硫硫氨·维生素B₂复合制剂)、注射用Vitaneurin(维生素B₁₂、呋喃硫胺、维生素B₂、B₆的复合制剂)、注射用头孢拉宗、注射用头孢磺啶、注射用米诺环素。
7.对临床检查结果的影响：
1)使用本品期间用尿糖试药丸、班氏试剂、斐林试剂等还原试剂测定尿糖时易出现假阳性，要加以注意。
2)有时会出现直接抗球蛋白试验阳性，要加以注意。
3)本品用于侵袭性曲霉病诊断的血清中曲霉原半乳甘露聚糖的检查中有时呈假阳性，要加以注意。
8.其它注意事项
1)在国外有囊胞性纤维症患者对哌拉西林过敏性高的报导。
2)有与Becronium(肌弛缓药)并用时引起肌弛缓作用延长的报导。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1.尚未确定妊娠期用药的安全性，因此孕妇及计划怀孕者慎用。
2.动物(大鼠)试验表明本品在乳汁中有排泄，因此哺乳期妇女用药时应暂停哺乳。

【儿童用药】

1.低体重出生儿、新生儿用药的安全性尚不清楚。
2.婴幼儿(特别是不足一周岁)易发生下痢、便软，要慎重用药。

【老年用药】

1.老年患者一般生理功能下降，多易出现副作用，要充分观察，用药量从1.25g开始谨慎用药。
2.老年患者容易因维生素K缺乏引起出血倾向。

【药物相互作用】

药名	临床症状及处理方法	作用机理
丙磺舒	有时会延长哌拉西林他唑巴坦的生物半衰期。	丙磺舒阻止肾小管分泌，使哌拉西林他唑巴坦的排泄减慢。
甲氨喋呤	使甲氨喋呤的排泄减慢，有增强甲氨喋呤毒性的可能性，要注意监测血药浓度。	哌拉西林阻止肾小管分泌，使甲氨喋呤的排泄减慢。
抗凝血药 (苄丙酮香豆素)	可能增加抗凝血作用，要注意凝血功能的变化。	延长凝血酶原时间、增加出血倾向等，有增强凝血作用。

【药物过量】

大量用药时，有时会出现痉挛等神经症状。

【临床试验】

总结国外临床试验，结果如下表：
疾病类别及有效率

疾病类别	有效率
败血症	3/4(75.0%)
肾盂肾炎	57/71(80.3%)
复杂性膀胱炎	175/225(77.8%)
合计	235/300(78.3%)

不同菌株消失率

菌株	菌株消失率
葡萄球菌属	85/89(95.5%)
大肠菌属	56/61(91.8%)
枸橼酸菌属	20/22(90.9%)
克雷伯菌属	24/30(80.0%)
肠球菌属	30/35(85.7%)
绿脓杆菌属	51/77(66.2%)
合计	277/325(85.2%)

【药理毒理】

哌拉西林为半合成青霉素类抗生素，通过抑制细菌细胞壁合成而起抗菌作用；他唑巴坦为β-内酰胺酶抑制药，对β-内酰胺酶、青霉素酶、头孢菌素酶及氯亚胺头孢菌素酶(Ⅰ型)有抑制作用。本品对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌有抗菌作用；对产β-内酰胺酶和对哌拉西林的耐药菌有抑制作用。

【药代动力学】

据国外资料：
1.血浆中浓度
健康成年人静脉滴注1小时时，血浆中药物浓度的变化及药理学参数如图1和表1所示，他唑巴坦(TAZ)、哌拉西林(PIPC)在血浆中浓度随用量的增加而上升。儿童静脉滴注30分钟后的血消除半衰期同健康人一样(图2和表2)。
图1 健康成年人静脉滴注1小时时血浆中药物浓度图

表1 健康成年人静脉滴注1小时时血浆中药物浓度参数表

用药量	TAZ
	AUC0～∞ (μg.hr/ml)		Cmax (μg/ml)	T1/2β (hr)	Vdss (l/body)	CLptot (l/hr/body)
1.25g 2.5g 5.0g	12.2±2.5 26.4±2.0 64.6±4.8		8.8±1.6 18.6±0.3 41.3±5.7	0.76±0.07 0.68±0.14 0.78±0.15	17.34±2.70 15.78±2.04 15.86±3.15	21.3±4.4 19.1±1.4 15.6±1.2
用药量	PIPC
	AUC0～∞ (μg•hr/ml)	Cmax (μg/ml)		T1/2β (hr)	Vdss (L/人)	CLptot (L/hr/人)
1.25g 2.5g 5.0g	55.9±10.4 101.7±5.3 280.1±22.0	42.7±7.5 80.3±3.4 192.5±25.3		0.78±0.07 0.58±0.04 0.75±0.18	13.53±2.41 12.46±1.21 13.00±2.65	18.4±3.5 19.7±1.1 14.3±1.1

(n=4、平均±标准差)
注)本品健康成年人用量2.5～5.0g/天(分2次)
图2：小儿患者静脉滴注30分钟时血浆中药物浓度图

表2：小儿患者静脉滴注30分钟时血浆中药物浓度参数表

用药量	TAZ		PIPC
	AUC0～∞ (μg•hr/ml)	T1/2 (hr)	AUC0～∞ (μg•hr/ml)	T1/2 (hr)
25mg/kg(n=9)	11.6±3.5*	0.59±0.14*	49.0±18.2*	0.58±0.16*
50mg/kg(n=7)	25.6±7.7	0.62±0.14	117.2±38.3	0.57±0.05

*:n=8(平均±标准差)
2.组织内分布
肺、肾、女性生殖器等器官中有分布。
3.代谢
在人的血浆、尿中有非活性代谢产物2-氨基-3-甲基-3-亚磺基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-甲基)酪酸(M-1)及哌拉西林的活性代谢物：哌拉西林的脱乙基产物(DEt-PIPC)。
4.排泄
健康成年人静脉注射本品2.5g，在24小时内肾排泄率为TAZ:70.8%、M-1:19.4%、PIPC:69.3%、DEt-PIPC:4.5%。小儿患者在用药6小时内肾排泄率TAZ:43.3～56.9%、PIPC:39.9～56.4%。
5.肾功能不全患者的药代动力学
肾功能不全的患者，随着肾功能的下降，哌拉西林、他唑巴坦的半衰期减慢及AUC_0～∞增加程度变大，所以，肾功能不全的患者在使用本品时，应按肾功能损伤程度减少用药量或延长用药时间。

Ccr (ml/min)	例数	PIPC		TAZ
		AUC0～∞ (μg•hr/ml)	T1/2 (hr)	AUC0～∞ (μg•hr/ml)	T1/2 (hr)
正常 40～70 10～40 ＜10	4 3 2 3	101.7 164.7 268.0 471.8	0.58 0.9 1.5 3.0	26.4 48.2 94.1 228.8	0.68 1.0 2.2 7.1

对于Ccr不到10ml/min的患者，通过血液透析，使哌拉西林、他唑巴坦的半衰期分别恢复为1.5小时和1.7小时。

【贮藏】

密闭，在凉暗(避光并不超过20℃)干燥处保存。

【包装】

钠钙玻璃模制注射剂瓶/低硼硅玻璃管制注射剂瓶
1.25g/瓶  2.5g/瓶  1瓶/盒  4瓶/盒  10瓶/盒

【有效期】

24个月

【执行标准】

【批准文号】

(1)国药准字H20110133
(2)国药准字H20110134

【生产企业】

企业名称：瑞阳制药有限公司
生产地址：山东省沂源县城二郎山路6号
邮政编码：256100
电话号码：4006 123458；15853312365
传真号码：0533－3248777
网址：http://www.reyoung.cn
邮箱：reyoung@reyoung.cn