牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物注射液

核准日期：2007年3月22日
修改日期：2009年9月30日
修改日期：2014年10月23日

对本剂有过敏反应既往史的患者禁用！

本剂1支中(3.0ml)含
牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物注射液：3.6个Neurotropin单位
等渗剂    JP  氯化钠             24mg
PH调节剂  JP  盐酸或者氢氧化钠   适量

为无色～淡黄色的澄明液体，无味或稍有微辛味。PH：7.0～8.0；渗透压比：约为1(对比为0.9%生理盐水)

腰痛症、颈肩腕综合症、症状性神经痛、皮肤疾病(湿疹·皮炎、荨麻疹)伴随的瘙痒、过敏性鼻炎。
亚急性视神经脊髓病(SMON：Subacute-Myelo-Optico-Neruopathy)后遗症的冷感·疼痛·异常知觉症状。

每支3ml中含有牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物3.6个Neurotropin单位。

腰痛症、颈肩腕综合症、症状性神经痛、皮肤疾病(湿疹·皮炎、荨麻疹)伴随的瘙痒、过敏性鼻炎：通常成人每日1次通过皮下、肌肉或者静脉内注射3.6个神经妥乐平单位(1支)。此外，根椐年龄和症状可酌量增减。
SMON病的后遗症的冷感·疼痛·异常知觉：通常成人每日1次通过静脉内注射7.2个神经妥乐平单位(2支)。

副作用(偶尔：0.1%以下；有时：0.1～5%以下：未见：5%以上或概率不明)
(1)严重副作用
休克：因偶尔会出现脉搏异常、脉促、脉搏测知不能、胸痛、呼吸困难、面色苍白、紫绀、低血压、意识消失、哮喘发作、喘鸣、咳嗽、打喷嚏、失禁等休克症状，须密切观察，出现此种情况时，应马上停止给药并采取适当处理。
(2)其他副作用
1)过敏症：偶尔会出现发疹、荨麻疹、红斑、瘙痒等过敏症状，该情况下应停止给药。
2)循环系统：偶尔会出现血压上升，心动过速等症状。
3)消化系统：偶尔会出现恶心·反胃、呕吐、口渴、食欲不振、腹痛、腹泻等症状。
4)神经系统：有时会出现困倦，偶尔出现头晕·头昏、头痛·头重感、颤抖、痉挛、麻木、感觉异常、冷感、红斑、潮红、出汗·冷汗、意识障碍、发呆等症状。
5)肝脏：偶尔会出现GOT、GPT值上升。
6)其他：有时出现面色潮红，偶尔出现感觉不适，疲劳、脱力感，一过性不适，脸颊红热，浮肿·肿胀、发烧、恶寒、发冷、寒战等症状。

对本剂有过敏反应既往史的患者禁用。

使用上的注意事项
(1)肌肉注射时
为了避免对组织、神经等的影响，要考虑以下几点：
1)避开神经走行部位；
2)注射针刺人后，若患者主诉疼痛剧烈或发现有回血现象，应立即拔出针，更换部位后注射；
3)注射部位有时可出现疼痛、硬结。
(2)配伍时
在同安定注射剂或者盐酸阿密替林(amitriptyline hydrochloride)注射剂混合时，因会产生沉淀故不宜混合配伍。
(3)打开安瓿时
为了避免混入异物，应用酒精棉等清洁安瓿的开口处后打开。

因为尚未确立妊娠期中和哺乳期中的有关安全性问题。所以，对孕妇或有怀孕可能的妇女，以及哺乳期中的妇女用药时，仅在被判断治疗上的益处大于其危险性的情况下，才可使用。

尚未确立早产婴儿和新生儿的给药安全性问题(没有使用经验)。

一般来说，高龄患者的生理功能低下，故应在注意观察患者状态的同时，慎重使用。

合用时的注意事项
在与麻醉性镇痛药(吗啡等)、非麻醉性镇痛药(镇痛新等)、弱镇定剂(安定等)、解热镇痛药(消炎痛等)、局部麻醉药(盐酸利多卡因等)等药物合用时，会出现合用药物作用增大的结果，故在合用的情况下，应注意减少该药用量，慎重使用。
在同安定注射剂或者盐酸阿密替林(amitriptyline hydrochloride)注射剂混合时，因会产生沉淀故不宜混合配伍。

尚无系统研究资料。

我们在日本实施了31个临床试验，其中有8个是双盲对照试验，其临床试验报告(1104例)摘要如下，其中对适应症的有效率(有效以上)达60%(666/1104例)。

疾病名	有效以上
腰痛症(n=194)	60%
颈肩腕综合症(n=114)	61%
症状性神经痛(n=313)	61%
皮肤疾病伴随的瘙痒(注1)(n=289)	61%
过敏性鼻炎(n=149)	58%
SMON后遗症的冷感·疼痛·感觉异常(n=45)	58%

(注1)其中：湿疹·皮炎·(220例)、慢性荨麻疹(69例)。
参考1.双盲对照试验(有用率)

疾病名	神经妥乐平	安慰剂	U检验
腰痛症	69%(n=42)	45%(n=35)	P＜0.05
症状性神经痛	44%(n=34)	23%(n=35)	P＜0.05
皮肤病伴随的瘙痒 慢性荨麻疹 湿疹·皮炎(注2)	63%(n=51) 64%(n=34)	43%(n=49) 38%(n=52)	P＜0.05 P＜0.01
过敏性鼻炎(注3)	69%(n=26)	20%(n=25)	P＜0.01
过敏性鼻炎	58%(n=59)	24%(n=62)	P＜0.01

(注2)：慢性湿疹、皮脂缺乏性湿疹、过敏性皮炎等。
(注3)：此有效率仅是该试验的结果。
参考2.SMON后遗症/各症状效果(改善率)

疾病名	神经妥乐平	安慰剂	U检验
冷感	81%(n=21)	32%(n=22)	P＜0.01
麻木	63%(n=24)	23%(n=22)	P＜0.05
异物感	52%(n=23)	23%(n=22)	P＜0.1
刺痛	57%(n=23)	14%(n=21)	P＜0.01
疼痛	60%(n=20)	27%(n=22)	P＜0.05

在中国进行的临床试验概要如下:
我公司在北京市四家医院对75例腰痛症患者进行了临床试验，其结果概述如下:

症状项目	阳性例数	改善例数		统计结果
		治疗7天	治疗14天	治疗7天	治疗14天
自发痛	73	60	64	82% T=4.39 P＜0.05	88% T=20.99 P＜0.05
压痛	70	57	61	81% T=3.21 P＜0.05	87% T=4.18 P＜0.05
运动痛	58	46	49	79% T=3.21 P＜0.05	84% T=7.82 P＜0.05
放射疼痛	45	27	39	57% T=6.16 P＜0.05	85% T=7.25 P＜0.05
麻木痛	41	30	32	73% T=2.21 P＜0.05	78% T=8.75 P＜0.05
冷感	33	22	24	70% T=1.80 P＜0.05	83% T=8.73 P＜0.05
无力	40	28	33	80% T=3.47 P＜0.05	86% T=8.65 P＜0.05
运动受限	51	41	44	80% T=3.47 P＜0.05	86% T=8.65 P＜0.05
间隙跛行	15	12	12	80% T=2.55 P＜0.05	80% T=6.50 P＜0.05

从上表可见:
(1)在治疗7天时半数以上病例的各项观察指标均有所改善，其中80～82%病例的自发痛、压痛、运动受限和间歇跛行获得改善，70～79%病例的运动痛、麻木感和无力有改善，放射痛和冷感改善者占半数。各项指标和治疗前对比差异均极显著。
(2)治疗14天的疗效除间歇跛行外，其他各项指标获得改善的例数继续增加或明显增加，例如:放射痛从第7天的57%增为第14天的85%。各项指标和治疗前对比差异性极其显著。

	例数				%
	显效	中度有效	轻度有效	无变化	显效	中度有效	轻度有效	无变化
第7天	29	18	11	17	38.7	24.0	14.7	22.6
第14天	56	10	6	3	74.7	13.3	8.0	4.0

从上表可见:
治疗7天和14天获明显改善者分别为38.7%和74.7%，获中度以上改善者分别为62.7%和88%，总有效率分别为77.4%和96%。

(一)药理作用
  1.对于疼痛的作用
   1)镇痛效果试验(小鼠)
本药在各种镇痛试验中均显示有轻度的镇痛效果。另一方面，对于SART反复寒冷应激负荷所造成的痛觉过敏状态，本药显示出极其显著的镇痛效果。
  2)机体内镇痛机制的活性化作用(小鼠)
本药的镇痛作用是通过对中枢神经系统内镇痛机构之一的下行性抑制系统产生的激活作用得以实现的。
   (1)通过SART应激负荷引起痛觉阈值逐渐下降，并于5日之后处于长期应激性痛觉过敏状态。对该过敏状态可通过连日使用本药，出现药量依赖性改善。
   (2)通过使用单胺前体物质，可使SART应激负荷所引起的痛觉过敏状态得到抑制。另一方面，本药对痛觉过敏状态的改善作用，在使用单胺神经抑制药物时则受到阻碍。
   (3)本药的痛觉过敏改善作用，按腹腔内给药＜腰部蛛网膜下腔内给药＜小脑延髓池内给药的顺序递增，并且将下行性抑制系统的通过部位在胸椎位置切断之后，造成改善作用减弱。
   (4)对于下行性抑制系统的五羟色胺神经元起始部(延髓正中缝核)，本药具有使其功能降低恢复正常的作用。
此外，由于本药的镇痛作用不受纳洛酮(naloxone)的对抗，所以从这点看出本药是同类鸦片肽(opioid peptide)非相关条件下对下行性抑制系统产生激活作用的。
2.对于冷感·知觉异常的作用
1)对于丘脑下部神经元的作用(大鼠)
从神经生理学研究(in vivo、in vitro)上发现具有改变丘脑下部神经元散发活动的作用。由此可以表明本药对感觉性神经元散发活动方式异常具有修补调整作用，而此种异常被视为构成神经痛和知觉异常的原因。
2)对于末梢血液循环的改善作用
  (1)对于因使用氯碘喹啉(clioquinol)所出现低温负荷后的皮肤升温迟缓具有改善作用(温度记录法、大鼠)。
  (2)对于角叉菜胶(carrageenin)炎症足的浮肿虽然无效，但在炎症足的血液停滞方面有改善作用(温度记录法、氢气清除率法)。同时，对于短暂性的痛觉过敏也具有改善作用(大鼠)。
  (3)对于因SART应激负荷所引起的皮肤血流量上升以及胃部血流量的下降均具有改善作用(小鼠)。
3)植物神经调整作用
  (1)对于因SART应激以及不自由浸水应激负荷造成的游离十二指肠的乙酰胆碱(ACh)反应力降低或者亢进两方面，本药均具有使其恢复正常状态的治疗作用(小鼠)。
  (2)对于因SART应激负荷引起的脑内(丘脑下部、基核)Ach神经元的兴奋、十二指肠Ach含量的上升、毒蕈胆碱m-Ach受体密度的降低，本药均具有使其恢复正常状态的治疗作用(大鼠)。
  (3)对于不自由应激负荷引起的脑内(丘脑下部、扁桃体、中脑)去甲肾上腺素能神经的兴奋也有改善作用(大鼠)。
3.抗变态反应性作用
  1)对于因被动型过敏反应、致敏肠系膜mast cell的抗原刺激引起的脱颗粒(大鼠)、以及通过致敏肺切片的抗原刺激所引起的组胺游离(豚鼠)等Ⅰ型变态反应，本药均有抑制作用。
  2)本药对于因副交感神经兴奋药物导致的鼻汁分泌亢进具有抑制作用。此外，对鼻粘膜m-Ach受体密度的上升具有抑制作用(SART应激豚鼠)。
  3)对于鼻变态反应患者以及诱发性鼻变态反应(豚鼠)症状中出现的鼻粘膜m-Ach受体密度的上升具有显著改善作用。此外，本药对于肾上腺素性α₁、β受体密度的下降不产生影响。
  4)对于花粉变态反应患者在布里克试验(Prick test)中对花粉抗原的反应具有显著抑制作用。
  5)对于P物质(substance P)的皮肤内给药所产生的红斑具有减轻作用(人)。
4.镇静作用
  1)对于长时间隔离饲养动物的攻击性行动具有轻度驯服作用(小鼠)。
  2)在以大鼠的皮肤电反射(GSR)的变化为指标情况下，发现对于各种外来刺激所引起的情感性兴奋状态具有镇静作用(大鼠)。
5.其他药理作用
  1)对于疼痛性疾病患者患部的皮肤温度下降具有改善作用(温度记录法评价)。
  2)对于足趾压迫刺激所引起的缓激肽类物质的游离具有抑制作用(大鼠)。
  3)不阻碍前列腺素的生化合成(in vitro)。
(二)毒理作用
  1.毒性
   (1)急性毒性
   LD₅₀值(NU*/kg)

给药途径/动物种类	小鼠(ddY)(♂·♀)	大鼠(SD)(♂·♀)
口服	＞10,000	＞10,000
皮下	＞6,000	＞6,000
腹腔内	＞6,000	＞6,000
静脉内	5,330 5,880	3,140 3,110(Wistar)

*NU:Neurotropin单位
(2)亚急性毒性

动物种类	给药量	给药途径	用药期
大鼠(♂·♀)	12NU/kg 120NU/kg	腹腔内	30天

结果:用药期间在摄食量以及体重方面未见异常。在用药终止后的胸腹腔解剖检查中也未见异常。此外，在用药终了时的主要内脏平均重量方面均未见对照组之间有差异。
2.生殖试验
  在小鼠的器官形成期中，1日1次120NU/kg(10倍的浓缩液10ml/kg)、12NU/kg以及1.2NU/kg共连续10天进行后颈部皮下给药，以检查对母体、胎仔和新生仔所产生的影响，以及对出生仔的生殖能力所产生的影响。结果在任何方面均未见被认为是因神经妥乐平使用所造成的影响。
3.一般药理作用
  (1)完全未见出现肌肉松弛、运动失调、昏睡、抗眠(小鼠)以及僵直症状(大鼠)。但对于自发运动量以及探索性活动量具有轻度抑制作用(小鼠)。
  (2)对于环己巴比妥及硫喷妥钠(thiopental)所致睡眠时间具有轻度延长作用(小鼠)。
  (3)对于各种平滑肌不产生任何影响(in vitro/in situ)。
  (4)对于呼吸、循环系统不产生任何影响(兔子)。

本品尚无该项研究。

避光保存，室温保存(1～30℃)。

安瓿，10支/盒。

48个月

进口药品注册标准JS20140093

S20140085

企业名称：日本脏器制药株式会社
生产地址：大阪市中央区平野町二丁目一番二号
邮政编码：5410046
电话号码：0081-66203-0441
传真号码：0081-66229-1127
网址：www.nippon-zoki.co.jp