盐酸贝尼地平片

核准日期：2018年01月10日

元治

本品活性成份为盐酸贝尼地平。辅料为聚维酮K30、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、玉米淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁、欧巴代。
化学名称：(±)(R^*)-3-[(R^*)-1-苄基-3-哌啶基]-5-甲基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸酯盐酸盐。
化学结构式：

分子式：C₂₈H₃₁N₃O₆·HCl
分子量：542.03

本品为薄膜衣片，除去包衣后显微黄绿色。

原发性高血压

8mg

早饭后口服。
成人用量通常为一次2～4mg(1/4～1/2片)，一日1次。应根据年龄及症状调整剂量，如效果不满意，可增至一次8mg(1片)，一日1次。
重症高血压病患者应一次4～8mg(1/2～1片)，一日1次。

常见不良反应如下，应注意观察。若出现异样，应减量或停药并进行适当处置。
1.肝脏：少数患者(0.1%～5%)出现GOT、GPT、γ-GTP、AI-P、胆红素、LDH升高等肝功能损害的表现，故需注意观察，如有异常应停药。
2.肾脏：少数患者(0.1%～5%)出现BUN、肌酐升高。
3.血液：少数患者(0.1%～5%)出现白细胞数减少、嗜酸性粒细胞增加。
4.循环系统；少数患者(0.1%～5%)出现心悸、颜面潮红、潮热、血压降低，极少数患者(＜0.1%)出现胸部重压感、心动过缓、心动过速，也有出现期外收缩者。
5.神经系统：少数患者(0.1%～5%)出现头痛、头重、眩晕、步态不稳、体位性低血压，极少数患者(＜0.1%)出现嗜睡、麻木感。
6.消化系统：少数患者(0.1%～5%)出现便秘，极少数患者(＜0.1%)出现腹部不适感、恶心、胃灼热、口渴、也有出现腹泻、呕吐者。
7.过敏症：少数患者(0.1%～5%)出现皮疹，极少数患者(＜0.1%)出现瘙痒感，也有发生光敏症者。如出现皮疹、瘙痒感、光敏症，应停药。
8.其它：少数患者(0.1%～5%)出现浮肿(面部、小腿、手)、GRK上升，极少数患者(＜0.1%)出现耳鸣、手指发红或热感、肩凝、咳嗽、尿频、乏力感。

下述患者不得用药：
1.心源性休克患者(服用本品有可能使症状恶化)。
2.孕妇或有可能妊娠的妇女、哺乳期妇女禁用(参照【孕妇及哺乳期妇女用药】项)。

1.慎重用药(下述患者应慎重用药)
  1)血压过低患者。
  2)本品有可能加重肝功能损害，严重肝功能损害患者慎用。
  3)高龄患者(参照【老年用药】项)。
2.重要的基本注意事项
  1)突然停用钙拮抗剂，有症状恶化的病例报告，因此停用本品时，应逐渐减量并注意观察。另外，应嘱患者不可自行停药。
  2)服用本品有可能引起血压过度降低，出现一过性意识消失等。若出现此类症状，应停药并予以适当处置。
  3)有时会出现降压作用引起的眩晕等，因此从事高空作业、驾驶汽车等具有危险性的机械操作时应予以注意。
3.其他注意事项。
  据报道，进行持续性门诊腹膜透析的患者，有时透析排液呈白浊状，故应注意与腹膜炎等的鉴别。

1.动物实验(大鼠、家兔)表明本药具有胎仔毒性，妊娠末期给药后妊娠期及分娩时间延长，因此孕妇或可能妊娠的妇女禁用本品。
2.动物实验(大鼠)表明本药可分布至乳汁，故哺乳期妇女禁用本品，如必须使用本品时，应停止哺乳。

未进行该项实验且无可靠参考文献。

因老年患者不宜过度降压，故患高血压的老年患者用药时，应从小剂量一日2mg(1/4片)开始，并注意观察用药情况，慎重给药为宜。

1.其它降压药：降压作用增强，可能引起血压过度降低。
2.地高辛：抑制肾小管的地高辛分泌，使血中地高辛浓度上升。有可能引起洋地黄中毒。
3.西咪替丁：西咪替丁抑制肝微粒体的钙拮抗剂代谢酶，同时降低胃酸，增加药物吸收。有可能使血压过度降低。
4.利福平：利福平诱导肝脏的药物代谢酶，促进钙拮抗剂代谢，可降低贝尼地平的血药浓度，使降压作用减弱。
5.柚子汁：柚子汁抑制本品在肝脏的代谢，使本品的血药浓度升高。有可能使血压过度降低。

过量用药有可能引起血压过度降低。若出现严重血压降低，应抬高下肢，进行输液或给升压药等适当处置。另外，因本品的蛋白结合率高，故采取透析除去的办法是无效的。

1.药理
    本品是一种二氢吡啶类钙拮抗剂，与细胞膜电位依赖性钙通道的DHP结合部位相结合，抑制钙离子内流，从而扩张冠状动脉和外周血管。
    另外，本品在细胞膜的分布较多，推测主要是进人细胞膜内与DHP结合部位相结合。此外，通过研究离体血管收缩抑制作用和DHP结合部位亲和性等，证明本品与DHP结合部位的结合性强且解离速度非常缓慢，所以显示持续药理作用，而且与血药浓度无相关性。
1)降压作用：
    对自发性高血压大鼠、DOCA-食盐性高血压大鼠、肾性高血压犬经口给予本品，显示缓慢而持续的降压作用。长期给药不产生耐药性。原发性高血压患者口服本品一日1次时，不影响血压的日内变动，在24小时内显示稳定的降压效果。
2)抗心绞痛作用：
    本品对实验性心绞痛模型(大鼠)及狗冠状动脉结扎再灌流引起的心功能低下、缺血性心电图变化有显著的改善作用。在给劳累性心绞痛患者口服本品时，显示本品对运动负荷性心电图变化有显著的改善作用。在给劳累性心绞痛患者口服本品时，显示本品对运动负荷所引起的缺血性变化(心电图ST段降低)具有改善作用。
3)保护肾功能作用：
    对肾功能不全模型(肾切除5/6)自发性高血压大鼠连续经口给予本品时，在显示降压作用的同时改善肾功能。原发性高血压患者口服本品时，可见到肾血流量显著增加。高血压合并慢性肾功能不全的患者口服本品后，肌酐清除率及尿素氮清除率显著增加，显示肾功能保护作用。
2.毒理
1)急性毒性：

动物种类	性别	LD50(mg/kg)
		经口	静脉	腹腔	皮下
小鼠	雄性	321.6	2.5	29.4	33.5
	雌性	384.5	4.0	21.5	60.2
大鼠	雄性	87.6	4.4	15.1	275.5
	雌性	197.9	9.4	22.9	338.7

2)亚急性毒性：
    对大鼠连续经口给予本品(0.38、1.5、3、6、25、50、100)mg/kg，共3个月。其结果为：6mg/kg以上可见肝脏内脂肪沉着(肝小叶边缘带至中间带)，但属停药后可恢复或有恢复倾向的可逆性症状。无毒性量推测为1.5mg/kg。
    狗连续经口给本品(0.17、0.5、1.5、3、6、12)mg/kg，共3个月。其结果为：1.5mg/kg以上可见心率及心脏重量增加，6mg/kg时可见房室传导阻滞。无毒性量推测为0.5mg/kg。
3)慢性毒性：
    对大鼠连续经口给予本品(0.38、0.75、1.5、6)mg/kg，共12个月。其结果为：0.75mg/kg以上可见胸腺重量减少，肝脏边缘钝化。1.5mg/kg以上组可见心脏、肺、脾脏重量增加。6mg/kg时会抑制体重增加、并可见肝脏及肾脏重量增加的症状。
    狗连续经口给本品(0.004、0.02、0.1、0.38、1.5、6)mg/kg，共12个月。其结果为：1.5mg/kg以上可见心率增加、牙龈肥厚。6mg/kg时可见房室传导阻滞。但经病理组织学检查，心脏未见病理性变化。
4)生殖毒性：
    (1)妊娠前及妊娠初期给药实验(大鼠：3～50mg/kg、经口给药)50mg/kg时可见黄体数的轻度减少，但所有给药组的着床数及胎仔数与对照组相比无差异性，且胎仔发育良好。
    (2)器官形成期给药试验(大鼠：6～35mg/kg、经口给药；家兔：6～100mg/kg、经口给药)大鼠在35mg/kg时出现胎仔死亡数轻度增加，家兔在100mg/kg时可见死胚率增加，但未见致畸性。
    (3)围产期及哺乳期给药实验(大鼠：6～35mg/kg、经口给药)25mg/kg以上可见妊娠期延长。35mg/kg时可见分娩时间延长、产死仔数增多。另外，12mg/kg以上可见哺乳期间抑制仔鼠体重增加。
5)其他：未见抗原性、致突变性及致癌性。

1.吸收
    本品口服后吸收较快，健康成人口服给药(2，4，8)mg后约1小时血药浓度达峰值，半衰期为1～2小时。药代动力学结果见下表：

参数 用量	Cmax (ng/ml)	Tmax (hr)	T1/2	AUC0-∞ (ng.hr/ml)
2mg	0.55±0.41	1.1±0.5		1.04±1.26
4mg	2.25±0.84	0.8±0.3	1.70±0.70	3.94±0.96
8mg	3.89±1.65	0.8±0.3	0.97±0.34	6.70±2.73

2.分布
1)体内组织的分布(参考：大鼠的数据)：
  大鼠经口给予¹⁴C-盐酸贝尼地平1mg/kg时，贝尼地平主要分布于肝脏、肾脏、肾上腺、颌下腺、肺、垂体、胰腺中，而脑、脊髓、睾丸中的分布较少。
2)分布(参考：大鼠的数据)：

在胎仔的分布)	妊娠大鼠经口给予14C-盐酸贝尼地平1mg/kg，在胎仔中可见药物的分布，其总量为母体血浆中的1/3以下。
在母乳中的分布	哺乳大鼠经口给予14C-盐酸贝尼地平1mg/kg，其乳汁中的药物浓度与血浆中药物浓度变化情况基本一致。

3)蛋白结合率：

体外(人血清)	98.46～98.93(1～100.000ng/ml3H-盐酸贝尼地平)
体内(人血浆：在 英国的试验结果)	75.0%(口服14C-盐酸贝尼地平8mg，1小时后采血) 76.0%(口服14C-盐酸贝尼地平8mg，2小时后采血)

3.代谢
  通过对人的血浆、尿中的检出代谢物以及对动物的代谢研究认为：人的代谢反应主要为脱去3位侧链的苄基(N-脱烷化)，水解3位的1-苄基-3-哌啶酯及5位的甲酯，氧化二氢吡啶环，氧化2位的甲基。
4.排泄(参考在英国的试验结果)
  西欧健康成年男子5名，单次口服¹⁴C-盐酸贝尼地平8mg时，累积放射能排泄率，在给药后48小时内尿中排泄量约为总给药量的约35%，粪中排泄约为36%，给药后120小时内尿中排泄为36%，粪中排泄约为59%。

密封，在干燥处保存。

铝塑(PVC/PVDC-AL)包装。7片/板，1板/盒；12片/板，1板/盒；10片/板，2板/盒。

24个月

国家食品药品监督管理局国家药品标准WS₁-(X-108)-2005Z

国药准字H20184009

企业名称：山东华素制药有限公司
生产地址：威海市羊亭镇个体私营经济工业园
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