盐酸雷洛昔芬片

核准日期：2008年01月15日
修改日期：2008年04月17日
2008年09月12日
2009年07月07日
2012年09月16日
2012年11月29日
2013年03月29日

对本品任何成份过敏者禁用
警示语:静脉血栓栓塞和卒中死亡风险增加
有本品增加深静脉血栓栓塞和肺栓塞风险报告[参见注意事项]。有活动性或既往静脉血栓栓塞病史的女性应停用本品[参见禁忌]。
在明确有冠心病或发生重大冠状动脉事件风险升高的绝经后女性中开展的一项临床试验中，发现卒中死亡风险增加。考虑有卒中风险的女性的收益风险平衡[参见注意事项和临床试验]。

本品活性成份为盐酸雷洛昔芬。
化学名称：[6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻酚-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯基]-甲酮盐酸盐。
化学结构式：

分子式：C₂₈H₂₇NO₄S·HCl
分子量：510.05

本品为白色椭圆形薄膜衣片。

本品用于预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症，能显著地降低椎体骨折发生率，但髋部骨折发生率的降低未被证实。当决定给绝经后妇女选择使用本品或其他治疗(包括雌激素)时，需考虑其绝经期症状，对子宫和乳腺组织的作用及对心血管事件的利弊影响。

60毫克(以C₂₈H₂₇NO₄S·HCl计)

推荐剂量
推荐服用剂量为每次一片60mg本品(盐酸雷洛昔芬片)，每日一次，在一天内任何时间均可服用，无需考虑进餐与否。
钙剂及维生素D补充推荐
不论是用于治疗还是用于预防骨质疏松症，如果钙剂和/或维生素D每天的摄取量不足，应在每日膳食中补充。绝经后女性的每日元素钙摄取量要求为1500mg。无证据表明每天钙总摄取量高于1500mg可增加骨骼收益，反而若每日钙摄取量高于2000mg，可导致相关不良反应的风险增加，包括高钙血症和肾结石。推荐的维生素D摄取量为每日400-800IU。有维生素D缺乏高风险的患者(例如，70岁以上、居住于养老院或患慢性疾病)可能需要额外的维生素D补充。患有消化道吸收不良综合征的患者可能需要更高剂量的维生素D补充，并应考虑检测25-羟基维生素D的含量。
对肾功能不全的患者：
本品不能用于重度肾功能不全的患者。对轻度或中度肾功能不全的患者，在使用本品时应慎重。
对肝功能不全的患者：
本品不能用于肝功能不全的患者。
或遵医嘱。

临床试验经验
因为临床研究是在非常多变的条件下进行，因此一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验中的不良反应发生率相比较，并且可能无法反映实际中观察到的发生率。
下文所示的数据描述了8429例入选安慰剂对照试验的患者的盐酸雷洛昔芬药物暴露情况，其中包括6666例患者暴露时间为1年，5685例患者暴露时间为3年。
骨质疏松症治疗的临床试验(MORE)-在一项大型(7705例患者)多国，安慰剂对照试验中，对雷洛昔芬在骨质疏松症治疗中的安全性进行了评估。治疗持续时间为36个月，并且5129例绝经后女性接受盐酸雷洛昔芬暴露(2557例接受60mg/天剂量，2572例接受120mg/天剂量)。在治疗组之间，全因死亡率的发生率相似：安慰剂治疗组23例(0.9%)，盐酸雷洛昔芬治疗组(盐酸雷洛昔芬60mg)13例(0.5%)，并且28例(1.1%)接受盐酸雷洛昔芬120mg治疗的女性死亡。在接受本品治疗的女性和安慰剂治疗的女性中，因出现不良反应而中断治疗的患者分别占10.9%和8.8%。
静脉血栓栓塞：与本品相关的最严重的不良反应为静脉血栓栓塞(深静脉血栓形成、肺栓塞和视网膜静脉血栓形成)。在平均2.6年的研究药物暴露期间，静脉血栓栓塞大约发生于1/100例接受本品治疗的患者中。26例接受本品治疗的女性出现静脉血栓栓塞，相比而言，11例接受安慰剂治疗的女性出现静脉血栓栓塞，危害比为2.4(95%置信区间，1.2，4.5)，并且在治疗开始后几个月内静脉血栓栓塞风险最高。
认为与本品治疗相关的常见的不良反应为潮热和腿痛性痉挛。潮热大约见于10例接受本品治疗的患者中，并且在接受治疗的前6个月内最常见，并且之后与安慰剂治疗组之间不存在差异。腿痛性痉挛大约见于14例接受本品治疗的患者中。
安慰剂对照的骨质疏松症预防临床试验-已经在12项设置安慰剂、雌激素和雌激素-孕激素对照组的2期和3期临床研究中，对雷洛昔芬的安全性进行评估。治疗持续时间范围介于2个月至30个月，并且有2036例女性接受盐酸雷洛昔芬暴露(371例患者接受10至50mg/天剂量，828例患者接受60mg/天剂量，837例患者接受120至600mg/天剂量)。
在接受本品治疗的女性和安慰剂治疗的女性中，因出现不良反应而中断治疗的患者分别占11.4%和12.2%。在盐酸雷洛昔芬治疗组和安慰剂治疗组中，因出现潮热而中断治疗的发生率不存在显著差异(分别为1.7%和2.2%)。
认为与药物相关的常见不良反应为潮热和腿痛性痉挛。潮热大约见于4例接受本品治疗的患者以及1/6例接受安慰剂治疗的患者中。在接受治疗的前6个月内，潮热最常见。
表1中列出了发生于骨质疏松症治疗或5项骨质疏松预防的安慰剂对照临床试验中，并且在任一治疗组中发生率≥2.0%的不良反应，这些不良反应在接受盐酸雷洛昔芬治疗的女性比接受安慰剂治疗的女性更常见。显示不良反应时，没有包含与治疗的因果关系。在研究期间出现的大多数不良反应为轻度，并且通常不需要停止治疗。
表1：安慰剂对照骨质疏松症临床试验中发生率≥2.0%，并且在接受盐酸雷洛昔芬治疗的(60mg，每日一次)女性中比接受安慰剂治疗的女性更为常见的不良反应^a

	治疗		预防
	盐酸雷洛昔芬 (N=2557)%	安慰剂(N=2576)%	盐酸雷洛昔芬 (N=581)%	安慰剂(N=584)%
全身
感染	A	A	15.1	14.6
流感综合征	13.5	11.4	14.6	13.5
头痛	9.2	8.5	A	A
腿痛性痉挛	7.0	3.7	5.9	1.9
胸痛	A	A	4.0	3.6
发热	3.9	3.8	3.1	2.6
心血管系统
潮热	9.7	6.4	24.6	18.3
偏头痛	A	A	2.4	2.1
晕厥	2.3	2.1	B	B
静脉曲张	2.2	1.5	A	A
消化系统
恶心	8.3	7.8	8.8	8.6
腹泻	7.2	6.9	A	A
消化不良	A	A	5.9	5.8
呕吐	4.8	4.3	3.4	3.3
肠胃胀气	A	A	3.1	2.4
胃肠道疾病	A	A	3.3	2.1
胃肠炎	B	B	2.6	2.1
代谢和营养
体重增加	A	A	8.8	6.8
外周性水肿	5.2	4.4	3.3	1.9
肌肉骨骼系统
关节痛	15.5	14.0	10.7	10.1
肌痛	A	A	7.7	6.2
关节炎	A	A	4.0	3.6
肌腱疾病	3.6	3.1	A	A
神经系统
抑郁症	A	A	6.4	6.0
失眠	A	A	5.5	4.3
眩晕	4.1	3.7	A	A
神经痛	2.4	1.9	B	B
感觉减退	2.1	2.0	B	B
呼吸系统
鼻窦炎	7.9	7.5	10.3	6.5
鼻炎	10.2	10.1	A	A
支气管炎	9.5	8.6	A	A
咽炎	5.3	5.1	7.6	7.2
咳嗽增加	9.3	9.2	6.0	5.7
肺炎	A	A	2.6	1.5
喉炎	B	B	2.2	1.4
皮肤和附属器官
皮疹	A	A	5.5	3.8
出汗	2.5	2.0	3.1	1.7
特殊感觉器官
结膜炎	2.2	1.7	A	A
泌尿生殖系统
阴道炎	A	A	4.3	3.6
泌尿道感染	A	A	4.0	3.9
膀胱炎	4.6	4.5	3.3	3.1
白带	A	A	3.3	1.7
子宫疾病b，c	3.3	2.3	A	A
子宫内膜疾病b	B	B	3.1	1.9
阴道出血	2.5	2.4	A	A
泌尿道疾病	2.5	2.1	A	A

a A：安慰剂治疗组中的发生率大于或等于盐酸雷洛昔芬治疗组的发生率；B：发生率＜2%并且在盐酸雷洛昔芬治疗组中更常见。
b 仅包括具有完整子宫的患者：预防试验：盐酸雷洛昔芬，n=354，安慰剂，n=364；治疗试验：盐酸雷洛昔芬，n=1948，安慰剂，n=1999。
c 实际术语最常称作子宫内膜液体。
盐酸雷洛昔芬治疗与激素治疗间的比较-在3项研究骨质疏松症预防的临床试验中，对本品治疗与雌激素-孕激素治疗进行比较。表2显示了在任何治疗组中，发生率≥2.0%，并且在一个治疗组中更加常见的不良反应。表中列出了不良反应，未说明因果关系。
表2：对骨质疏松症预防进行评价的临床试验中，用盐酸雷洛昔芬(60mg，每日一次)和连续联合或周期性雌激素加孕激素(激素治疗)进行治疗后，任何治疗组中上报的发生率≥2.0%的不良反应^a

	盐酸雷洛昔芬 (N=317)%	激素治疗-连续联合b (N=96)%	激素治疗-周期性c (N=219)%
泌尿生殖
乳房疼痛	4.4	37.5	29.7
阴道出血d	6.2	64.2	88.5
消化系统
肠胃胀气	1.6	12.5	6.4
心血管
潮热	28.7	3.1	5.9
全身
感染	11.0	0	6.8
腹痛	6.6	10.4	18.7
胸痛	2.8	0	0.5

a 这些数据来自设盲和开放性研究。
b 连续联合激素治疗=0.625mg结合雌激素加2.5mg醋酸甲羟孕酮。
c 周期性激素治疗=为期28天的0.625mg结合雌激素治疗，并且在14天中的第1天或28天中的第17天加用5mg醋酸甲羟孕酮或0.15mg炔诺孕酮伴随药物。
d 仅包括具有完整子宫的患者：盐酸雷洛昔芬，n=290；激素治疗-连续联合，n=67；激素治疗-周期性，n=217。
乳房疼痛-在所有安慰剂对照试验中，在乳房疼痛和触痛的发生率和严重程度方面，盐酸雷洛昔芬与安慰剂之间存在显著差异。在接受雌激素伴或不伴孕激素治疗的女性中，上报的与本品相关的乳房疼痛和触痛较少。
妇产科恶性肿瘤-在盐酸雷洛昔芬治疗组和安慰剂治疗组中，子宫内膜癌和卵巢癌的发生率相似。
在具有重大冠脉事件(RUTH)高风险的绝经后女性中进行的安慰剂对照试验-在10,101例患有冠心病(CHD)或具有多个冠心病危险因素的绝经后女性(年龄范围55-92)中进行的安慰剂对照、多国试验中，对盐酸雷洛昔芬(60mg，每日一次)的安全性进行评估。2个治疗组中，研究药物暴露的中位值为5.1年[参见临床试验]。在接受盐酸雷洛昔芬治疗的5044例女性和安慰剂治疗的5057例女性中，因出现不良反应而中断治疗的患者分别占25%和24%。在雷洛昔芬(2.07%)治疗组和安慰剂(2.25%)治疗组之间，全因死亡的年发生率相似。
与接受安慰剂治疗的女性相比，在接受盐酸雷洛昔芬治疗的女性中，上报的更常见的不良反应包括外周性水肿(雷洛昔芬14.1%，安慰剂11.7%)、肌肉痉挛/腿痛性痉挛(雷洛昔芬12.1%，安慰剂8.3%)、潮热(雷洛昔芬7.8%，安慰剂4.7%)、静脉血栓栓塞性事件(雷洛昔芬2.0%，安慰剂1.4%)和胆石症(雷洛昔芬3.3%，安慰剂2.6%)[参见临床试验]。
上市后经验
由于这些不良反应为规模不确定的人群自愿上报，通常不太可能可靠估计其发生率，或者建立其与药物暴露之间可靠的因果关系。
上市后上报的非常罕见的不良反应包括静脉血栓栓塞(VTE)相关的视网膜静脉闭塞、卒中和死亡。

可能妊娠的妇女绝对禁用。
患有或既往患有静脉血栓栓塞性疾病者(VTE)，包括深静脉血栓、肺栓塞和视网膜静脉血栓者。
对雷洛昔芬或片中所含的任何赋形剂成份过敏者。
肝功能减退包括胆汁瘀积者。
严重肾功能减退者。
原因不明的子宫出血者。
本品不能用于有子宫内膜癌症状和体征的患者，因为对这类患者的安全性尚未进行充分研究。

静脉血栓栓塞
在临床试验中，观察到用盐酸雷洛昔芬治疗的女性出现静脉血栓栓塞的风险增加(深静脉血栓栓塞和肺栓塞)。也可发生其他静脉血栓事件。对于另一类程度较轻的事件，即血栓性浅表性静脉炎，盐酸雷洛昔芬组比安慰剂组的发生率高。出现深静脉血栓栓塞和肺栓塞风险最高的时期为开始治疗的4个月，风险级别似乎与激素治疗的相关风险类似。由于制动可增加静脉血栓栓塞的风险，且不依赖于治疗，所以在需要长期制动(例如，术后恢复、卧床休息延长)前至少72小时和长期制动期间，需停用本品，并且在患者可以自由走动后才可继续服用本品。另外，建议服用本品的女性在长时间旅行期间，应定期起身走动。对于因其他原因(例如充血性心力衰竭、血栓性浅表性静脉炎和活动性恶性肿瘤)患有血栓栓塞疾病的女性，应谨慎考虑风险-收益之间平衡[参见禁忌和不良反应]。
卒中死亡
在一项针对明确有冠心病或重大冠状动脉事件高风险的绝经后女性的临床试验中，观察到在服用盐酸雷洛昔芬治疗后，卒中死亡风险增加。在长达5.6年的随访中，有59例(1.2%)服用盐酸雷洛昔芬治疗的女性因卒中死亡，相比之下，39例(0.8%)服用安慰剂的女性因卒中死亡(22 vs. 15例/10,000女性-年；危害比为1.49；95%置信区间为1.00-2.24；p=0.0499)。两个治疗组中，卒中发生率(盐酸雷洛昔芬组249例[4.9%]，安慰剂组224例[4.4%])差异无统计学意义。本品对全因死亡率无显著影响。对于有卒中风险的女性，例如既往卒中史或短暂性脑缺血发作(TIA)、房颤、高血压或吸烟史，应考虑风险-收益间的平衡[参见临床试验]。
心血管疾病
本品不用于心血管疾病的一级或二级预防。在一项针对明确有冠状动脉性心脏病或重大冠状动脉事件高风险的绝经后女性的临床试验中，在使用雷洛昔芬治疗5年后，未证明其有心血管收益[参见临床试验]。
绝经前用药
本品无绝经前用药的适应证。本品在绝经前女性用药的安全性特性尚不明确，并不推荐使用。
肝功能损害
本品在肝功能不全的患者中用药需谨慎。其在肝功能不全的患者中的安全性和疗效尚未明确[参见药代动力学]。
雌激素伴随治疗
本品与全身性雌激素合用的安全性尚不明确，不推荐使用。
既往雌激素治疗中有高甘油三酯血症病史
少数临床数据显示，对于某些既往口服雌激素或雌激素加孕激素治疗后出现明显高甘油三酯血症(＞5.6mmol/L或＞500mg/dL)的女性，在使用本品治疗后，可能出现血甘油三酯水平升高。有上述病史的女性在服用本品时，应监测血清甘油三酯水平。
肾功能不全
本品在中度或重度肾功能不全患者中用药需谨慎。其在中度或重度肾功能不全的患者中的安全性和疗效尚未明确[参见药代动力学]。
既往乳腺癌病史
对于既往有乳腺癌病史的女性，本品的研究尚不充分。
男性用药
在男性中本品无适应证。其在男性中用药的研究尚不充分，并不推荐使用。
不明原因的子宫出血
任何不明原因的子宫出血需经临床检查。盐酸雷洛昔芬治疗组和安慰剂组出现子宫内膜增生的发生率相似[参见临床试验]。
乳腺异常
在本品治疗期间发生的任何乳腺异常需经临床检查。本品并不能消除乳腺癌的风险[参见临床试验]。
运动员慎用

本品禁用于妊娠期、育龄期和哺乳期女性。本品用于妊娠期女性可能导致胎儿损伤。如果患者在妊娠期间服用此药，或在服药期间发现妊娠，则患者需知晓其对胎儿的潜在危害。
在家兔研究中，在剂量为≥0.1mg/kg(根据表面积计算，为≥0.04倍人类剂量，单位mg/m²)时，可导致流产以及低概率的胎儿心脏异常(室间隔缺损)，在剂量为≥10mg/kg(根据表面积计算，为≥4倍人类剂量，单位mg/m²)时，可观察到胎儿脑积水。在小鼠研究中，在剂量为≥1mg/kg(根据表面积计算，为≥0.2倍人类剂量，单位mg/m²)时，可出现胎儿发育停滞以及发育异常(波浪形肋骨、肾脏空穴化)。在妊娠和哺乳期间以剂量0.1至10mg/kg(根据表面积计算，为0.02至1.6倍人类剂量，单位mg/m²)对小鼠进行处理，出现的影响包括分娩延迟及干扰；新生动物存活率降低以及身体发育改变；生长过程中性别及年龄特异性降低以及垂体激素容量变化；以及后代淋巴组织内部尺寸减少。在剂量为10mg/kg时，雷洛昔芬可破坏分娩，从而导致母体及后代死亡和不健全。对成年后代(年龄4个月以上)的影响包括子宫发育不全和生育力下降；然而，未观察到卵巢或阴道病变。

任何年龄段的儿童均不得使用本品。未进行该项试验且无可靠参考文献。

在雷洛昔芬的安慰剂对照临床研究的全部受试者中，61%的受试者年龄在65岁及以上，而15.5%的受试者年龄在75岁及75岁以上。未观察到在这些受试者和较年轻的受试者之间，在安全性或有效性方面存在总体差异，并且在已报道的临床经验中，也未发现老年患者和较年轻患者之间在治疗反应方面存在任何差异，但不能排除一些老年个体具有较高敏感度。基于临床试验，对于老年人群，不需要调整剂量水平[参见药代动力学]。

考来烯胺
不建议本品与考来烯胺联合应用。虽然尚未进行针对性研究，但可以预期的是，其他阴离子交换树脂会产生类似效应。本品不应与其他阴离子交换树脂联合应用[参见药代动力学]。
华法林
如果本品与华法林或其他华法林衍生物联合应用，应在启动或停止盐酸雷洛昔芬治疗时，更密切地监测凝血酶原时间[参见药代动力学]。
其他蛋白结合率较高的药物
本品与某类其他蛋白结合率较高的药物联合使用时，如地西泮、二氮嗪和利多卡因，应慎重使用。虽然尚未研究，但本品可影响其他药物的蛋白结合率。雷洛昔芬与血浆蛋白的结合率超过95%[参见药代动力学]。
全身性雌激素
目前尚未确定本品与全身性雌激素的联合应用的安全性，因此不建议联合使用。
其他合并药物治疗
本品可与氨苄青霉素、阿莫西林、抗酸剂、皮质激素类药物和地高辛联合应用[参见药代动力学]。
对于本品与降脂药物的联合应用，目前尚无相关的研究。

在一项包含63例绝经后女性的为期8周研究中，600mg/日剂量水平的盐酸(HCl)雷洛昔芬安全性和耐受良好。在临床试验中，未发生任何雷洛昔芬过量用药事件。
在上市后自发报告中，雷洛昔芬过量用药的病例报告非常罕见(每10000例接受治疗的患者中少于1例[＜0.01%])。最高剂量的过量用药约为1.5克。目前尚未报道任何与雷洛昔芬过量用药相关的致死事件。在服用≥180mg剂量的盐酸雷洛昔芬的成人中，约有一半报告不良反应，这些不良反应包括腿部痉挛和头晕。
两例18个月大的儿童各摄入180mg的盐酸雷洛昔芬。在这两例儿童中，报道的症状包括共济失调、头晕、呕吐、皮疹、腹泻、震颤和面部发红以及碱性磷酸酶水平升高。
目前尚无任何雷洛昔芬的特异性解毒剂。
在小鼠或大鼠试验中，单次口服5000mg/kg(基于体表面积mg/m²计算得出，大鼠剂量为人体剂量的810倍，小鼠剂量为人体剂量的405倍)剂量后，无死亡事件，或在猴试验中，单次口服1000mg/kg剂量(为人体AUC的80倍)后，亦无动物死亡。

对骨质疏松症的治疗
对骨折发生率的影响
一项为期3年的大规模的随机、安慰剂对照、双盲的多国骨质疏松治疗试验检验了雷洛昔芬对绝经后骨质疏松妇女骨折风险和骨矿密度的作用。所有椎体骨折由放射影像进行诊断；其中一些骨折也与症状相关(即临床骨折)。这项研究的人群包括了7705名绝经后骨质疏松妇女，骨质疏松定义为：1)骨矿密度降低(椎体或髋部骨矿密度低于健康年轻女性至少－2.5个标准差)，不伴有基线椎体骨折，或者2)一处或多处基线椎体骨折。这项研究入组的妇女平均年龄67岁(范围31－80岁)，绝经中位时间19年。
对骨矿密度的影响
每天一次60mg的雷洛昔芬增加2－3%的脊柱和髋部骨矿密度。雷洛昔芬降低第一次椎体骨折的发生率，从安慰剂组的4.3%降低至雷洛昔芬组的1.9%(相对风险降低55%)，其后发生椎体骨折的几率从安慰剂组的20.2%降低至雷洛昔芬组的14.1%(相对风险降低30%)。本研究中所有的妇女接受钙(500mg/天)和维生素D(400－600IU/天)。无论患者在开始参加研究时是否曾有椎体骨折，雷洛昔芬均能降低椎体骨折的发生率。椎体骨折发生率的下降不能单独用骨矿密度的增加解释。
雷洛昔芬对椎体骨折风险的作用

	患者例数		绝对风险的下降	相对风险的下降 (95%可信区间)
	雷洛昔芬	安慰剂
放射影像诊断的骨折
基线无骨折的患者a	n=1401	n=1457
≥1处新的椎体骨折的患者数(%)	27(1.9%)	62(4.3%)	2.4%	55% (29%，71%)
基线有≥1处骨折的患者a	n=858	n=835
≥1处新的椎体骨折的患者数(%)	121(14.1%)	169(20.2%)	6.1%	30% (14%，44%)
有症状的椎体骨折
所有随机患者	n=2557	n=2576
≥1处新的临床(疼痛的)椎体骨折的患者数(%)	47(1.8%)	81(3.1%)	1.3%	41% (17%，59%)

a 包括所有具有基线的和至少一次随访的放射影像的患者。
在每一骨骼部位，与基线相比骨矿密度改变的平均百分比雷洛昔芬组大于安慰剂组，差异具有统计学意义。
骨质疏松治疗研究中与雷洛昔芬(60mg，每天一次)相关的骨矿密度的增加，
以与安慰剂^ab相比平均百分比的增加表示

	时间
部位	12个月 %	24个月 %	36个月 %
腰椎	2.0	2.6	2.6
股骨颈	1.3	1.9	2.1
桡骨最远端	ND	2.2	ND
桡骨远端	ND	0.9	ND
全身	ND	1.1	ND

注：所有骨矿密度的增加均有意义(P＜0.001)。
a 意向性分析；末次观察推进法。
b 所有的患者接受钙和维生素D。
ND＝未做(全身和桡骨的骨矿密度仅在24月时测定)。
当过多的骨丢失或多发椎体骨折发生时，需要患者终止该研究。这样的终止安慰剂组(3.7%)比雷洛昔芬组(1.1%)更为频繁，差异具有统计学意义。
骨组织形态学
在治疗研究中，分别在基线和治疗2年后通过骨活检进行骨质量和骨含量的组织形态学检查。有56对活检标本能够评价所有的指标。在用雷洛昔芬治疗的患者，每一组织容积的骨形成率下降具有统计学意义，与骨转换的降低一致。正常骨质量得以维持；特别是经过2年的治疗，没有发现骨软化，骨髓纤维化，细胞毒性或编织骨。
对子宫内膜的影响
在1781例患者三年的研究中，每年进行子宫内膜的厚度的评估。安慰剂对照组子宫内膜厚度三年中比基数平均减少0.27mm，而雷洛昔芬组则平均增加0.06mm。骨质疏松治疗研究中的病人未在基线筛选，或由于子宫内膜或子宫存在疾病而排除在研究之外。这个研究不是特定地为检测子宫内膜息肉而设计。研究的36个月中，在1999例安慰剂对照妇女中有17例报道有临床或组织学上良性的子宫内膜息肉，在1948例雷洛昔芬治疗组中有37例，在2010例用盐酸雷洛昔芬120mg/天治疗的妇女中有31例。子宫内膜癌、阴道出血或阴道分泌物增多的发生率在雷洛昔芬治疗组和安慰剂治疗组没有差异。
对骨质疏松症的预防
三个随机、安慰剂对照、双盲的骨质疏松预防试验检验了雷洛昔芬对绝经后妇女骨矿密度的作用：(1)北美的一项研究入组了544名妇女；(2)欧洲的一项研究，601名妇女；以及(3)一项国际研究，进行过子宫切除术的619名妇女。在这些试验中，所有妇女接受钙的补充治疗(400-600mg/天)。入组这些研究的女性平均年龄54岁，绝经中位时间5年(绝经不足1年到绝经15年)。大多数妇女为白种人(93.5%)。入组的女性脊柱骨矿密度介于健康年轻女性－2.5个标准差和＋2个标准差之间。这三个研究的平均T值(高于或低于健康年轻女性均值的标准差数)在脊柱骨矿密度范围为－1.01到－0.74，包括骨矿密度正常和降低的妇女。易维特，60mg，每日一次给药，如同双能X线吸光测定髋部、脊柱和全身骨矿密度所反映的，与单独钙剂补充治疗相比能增加骨量。
对骨矿密度的影响
与安慰剂相比，三项研究的每一项在12月时骨矿密度的增加都具有统计学意义，并且在24月时仍能维持。安慰剂组在24个月丢失了大约1%的骨矿密度。
三项骨质疏松预防研究中与雷洛昔芬(60mg，每天一次)相关的骨矿密度的增加，以24月时^b与安慰剂^a相比平均百分比的增加表示

	研究
部位	NA %	EU %	INTc %
总髋部	2.0	2.4	1.3
股骨颈	2.1	2.5	1.6
大转子	2.2	2.7	1.3
转子间	2.3	2.4	1.3
腰椎	2.0	2.4	1.8

缩写：NA＝北美，EU＝欧洲，INT=国际的
注：所有骨矿密度增加均有意义(P≤0.001)。
a 所有患者接受钙剂。
b 意向性分析；末次观察推进法。
c 研究中所有妇女曾行子宫切除术。
与安慰剂相比，雷洛昔芬增加全身骨矿密度1.3%－2.0%，增加Ward’s三角区(髋部)3.1%－4.0%。雷洛昔芬对前臂骨矿密度的作用在各研究不一致。在欧洲的研究中，雷洛昔芬预防桡骨最远端骨丢失，然而在北美的研究中，未得到该结果。
与基线相比总髋部骨矿密度平均百分比的变化
北美和欧洲^a研究所有使用安慰剂和雷洛昔芬的受试者24个月的资料

横坐标：随机后的月数
纵坐标：百分比变化
图例：─雷洛昔芬 昔安慰剂
^a 意向性分析，末次观察推进法
与基线相比总髋部骨矿密度平均百分比的变化
INT研究(曾行子宫切除术的妇女)^a所有使用安慰剂，雷洛昔芬和CE的受试者24个月的资料

横坐标：随机后的月数
纵坐标：百分比变化
图例：┉CE ─雷洛昔芬 洛安慰剂
CE=结合雌激素0.625mg/天
a 意向性分析，末次观察推进法
对子宫内膜的影响
在安慰剂对照骨质疏松症预防试验中，每6个月采用经阴道超声检查(TVU)对子宫内膜厚度进行一次评价(共24个月)。在所有剂量组的831名女性中，共收集了2978次TVU测量结果。安慰剂治疗组女性的子宫内膜厚度在2年间较基线平均增加0.04mm，而EVISTA治疗组女性平均增加0.09mm。对子宫内膜厚度的测量显示，雷洛昔芬治疗组与安慰剂治疗组之间没有差异。在雷洛昔芬与安慰剂组之间，报告阴道出血的发生率没有差异。

药理作用
雷洛昔芬的生物学作用基本上是通过与雌激素受体结合介导的，引起一些雌激素相关通路的激活或阻断。因此雷洛昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)，具有雌激素激动或拮抗活性；对骨骼和部分对胆固醇代谢(降低总胆固醇和LDL-胆固醇)有激动作用，但对下丘脑、子宫和乳腺组织无此激动作用。
在卵巢切除大鼠和猴中，雷洛昔芬可防止大鼠骨吸收和骨量流失水平升高，对骨骼强度具有正面影响，但随着时间推移，这种影响可发生变化；猴接受雷洛昔芬或结合给予雌激素持续2年，可抑制骨转换，并提高腰椎和近侧胫骨中央松质骨的骨矿密度。猴模型中椎体压缩性断裂受力和腰椎骨矿密度之间存在正相关。
给予雷洛昔芬的大鼠和猴的骨骼组织学检查结果显示，未见编织骨、骨髓纤维化或矿化缺陷的证据。
毒理研究
遗传毒性
雷洛昔芬Ames试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、CHO细胞染色体畸变试验、中国仓鼠体内姊妹染色体交换试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
雄性和雌性大鼠交配前及交配期间给予雷洛昔芬剂量≥5mg/kg/日(按mg/m²计算，＞人用剂量的0.8倍)，不会发生妊娠。雄性大鼠在剂量高达100mg/kg/日(按mg/m²计算，约为人用剂量的16倍)连续给药至少2周时，未见对精子数量或质量以及生殖能力的影响。雌性大鼠在剂量为0.1-10mg/kg/日(按mg/m²计算，约为人用剂量的0.02至1.6倍)时，能可逆性地破坏发情周期、抑制排卵。在另外一项试验中，大鼠在着床前给予雷洛昔芬≥0.1mg/kg(按体表面积mg/m²计算，≥人用剂量的0.02倍)，延迟和破坏胚胎着床，妊娠期延长，窝仔数量减少。上述影响与雷洛昔芬对雌激素受体的作用有关。
兔和大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中，兔中可见流产、室间隔缺损(≥0.1mg/kg，按mg/m²计算约为人用剂量的≥0.04倍)和脑积水(≥10mg/kg，按mg/m²计算约为人用剂量的≥4倍)，大鼠中可见胚胎发育延迟，肋骨波形和肾脏空腔(≥1mg/kg，按mg/m²计算约为人用剂量的≥0.2倍)。
大鼠围产期毒性试验中，在剂量为0.1–10mg/kg(按mg/m²计算约为人用剂量的0.02–1.6倍)时，可见分娩延迟和破坏、新生动物存活率降低、体格发育改变、性别与年龄相关的生长减缓以及垂体激素含量改变、淋巴腔减小。10mg/kg剂量时破坏分娩，导致母体动物和子代动物死亡。对成年子代动物(4月龄)的影响包括子宫发育不全和生育力降低，未见卵巢和阴道病理学改变。
致癌性
小鼠21个月致癌性试验中，雌性小鼠给予雷洛昔芬9-242mg/kg(AUC约为绝经妇女在剂量为60mg时的0.3-34倍)可见卵巢肿瘤发生率增加，包括良性和恶性卵巢颗粒细胞/卵泡膜细胞肿瘤和良性上皮细胞肿瘤。雄性小鼠给予雷洛昔芬41或210mg/kg(AUC约为人的4.7或24倍)，可见睾丸间质细胞瘤、前列腺腺瘤与腺癌的发生率升高，210mg/kg剂量时还可见前列腺成平滑肌瘤发生升高。
大鼠2年致癌性试验中，雌性大鼠在剂量为279mg/kg(AUC约为人的400倍)时可见卵巢颗粒细胞/卵泡膜细胞肿瘤发生率增加。
这些试验中的雌性动物给药时均处在生育期，此时卵巢有功能并对激素刺激有响应。

在选择性雷洛昔芬骨质疏松治疗和预防临床试验中(在超过3000例绝经后女性中进行)，使用群体研究评价雷洛昔芬的分布。另外在多项传统药理学研究(在292例绝经后女性中)中也得到药代动力学数据。对于大多数药代动力学参数，雷洛昔芬均表现出较高的受试者个体内变异性(约30%的变异系数)。表3中总结了雷洛昔芬的各项药代动力学参数。
吸收-雷洛昔芬在口服给药后被快速吸收。约60%的口服剂量被吸收，但系统前葡糖苷酸结合广泛存在。雷洛昔芬的绝对生物利用率为2%。达到平均最大血浆浓度和生物利用率的时间是雷洛昔芬及其葡糖苷酸代谢产物全身性相互转换和肝肠循环的函数。
标准化、高脂膳食后服用盐酸雷洛昔芬可升高雷洛昔芬的吸收率(C_max 28%和AUC 16%)，但不会导致全身性暴露水平发生有临床意义的改变。本品可在不考虑进餐的情况下给药。
分布-30至150mg剂量水平范围的盐酸雷洛昔芬单次口服后，其表观分布容积为2348L/kg，并且无剂量依赖性。
雷洛昔芬和单葡糖醛酸化物复合物对血浆蛋白具有高度亲和力(95%)。雷洛昔芬可结合到白蛋白和1-酸糖蛋白上，但不会与性类固醇结合球蛋白相结合。
代谢-在口服¹⁴C-标记的雷洛昔芬后，测定人体内雷洛昔芬的生物转化和分布状况。雷洛昔芬可发生广泛的首过代谢，从而形成葡糖苷酸复合物：雷洛昔芬-4'-葡糖苷酸、雷洛昔芬-6-葡糖苷酸以及雷洛昔芬-6,4'-二葡糖苷酸。尚未检测到其他代谢产物，有较强证据表明，雷洛昔芬不通过细胞色素P450途径代谢。非结合雷洛昔芬仅占血浆中总放射性标记物质量的1%以下。雷洛昔芬和葡糖苷酸的血浆浓度曲线的终末对数线性部分通常平行。这种现象与雷洛昔芬与葡糖苷酸代谢产物的相互转换相吻合。
静脉注射给药后，雷洛昔芬的清除速率接近于肝血流速度。表观口服清除率为44.1L/kg·小时。通过可逆全身性代谢和肝肠循环，雷洛昔芬及其葡糖苷酸复合物之间可相互转化，因此其血浆清除半衰期至口服给药延长至27.7小时之后。
单次口服雷洛昔芬给药后所得结果可预测多次给药的药代动力学。长期给药后，清除率范围在40至60L/kg·小时之间。盐酸雷洛昔芬剂量的不断升高(范围在30至150mg之间)导致血浆时间浓度曲线下面积(AUC)升高，其升高幅度略低于正比升高。
排泄-雷洛昔芬主要通过粪便途径排泄，0.2%以下的雷洛昔芬以药物原型的形式通过尿液排泄。少于6%的雷洛昔芬剂量以葡糖苷酸复合物的形式，在尿液中清除。
表3：健康绝经后女性中雷洛昔芬的各项药代动力学参数汇总

	Cmaxa,b(ng/mL)/(mg/kg)	t1/2(小时)a	AUC0-∞a,b (ng·hr/mL)/ (mg/kg)	CL/Fa (L/kg·小时)	V/Fa (L/kg)
单次给药 平均值	0.50	27.7	27.2	44.1	2348
CVa(%)	52	10.7至273c	44	46	52
多次给药 平均值	1.36	32.5	24.2	47.4	2853
CVa(%)	37	15.8至86.6c	36	41	56

a 缩略词：Cmax=最大血浆浓度，t_1/2=半衰期，AUC=曲线下面积，CL=清除率，V=分布容积，F=生物利用率，CV=变异系数。
b 按剂量(mg)和体重(kg)对数据进行标准化处理。
c 测得半衰期的范围。
特殊人群
儿科-在儿童人群中，尚未对雷洛昔芬的药代动力学进行评价。
老年人-在年龄方面(范围42岁至84岁之间)，未检测到雷洛昔芬药代动力学存在任何差异[参见老年人用药]。
性别-按去脂体重对总暴露程度和口服清除率进行标准化处理，在年龄匹配的女性和男性志愿者之间，不存在显著差异。
人种-已在1712例女性中研究了由人种所致的药代动力学差异，这些女性包括97.5%的白人、1.0%的亚裔人种、0.7%的西班牙裔以及0.5%的黑人，他们正在参与骨质疏松症治疗试验，另外，还在1053例女性中研究了这种药代动力学差异，其中包括93.5%的白人、4.3%的西班牙裔、1.2%的亚裔人种以及0.5%的黑人，这些受试者均在参与骨质疏松症预防试验。在这些组之间，在雷洛昔芬的血浆浓度方面不存在可辨别的差异；然而，对于人种的影响，尚且无法得出确定性结论。
肾功能不全-在骨质疏松症治疗和预防试验中，患有轻度肾功能损伤的女性中，雷洛昔芬的浓度与肌酐清除率水平正常的女性的相应数据相近。在对10例肾功能损害的男性(7例中度受损者(CrCl=31-50mL/分)；3例重度受损者(CrCl≤30mL/分))和10例健康男性(CrCl＞80mL/分)分别单次给予120mg剂量的盐酸雷洛昔芬后，肾功能受损患者的血浆雷洛昔芬浓度是健康志愿者的血浆浓度的122%(AUC_0-∞)。对于患有中度或重度肾功能损伤的患者，应谨慎使用雷洛昔芬[参见注意事项和药代动力学]。
肝功能不全-在60mg盐酸雷洛昔芬单次给药后，比较9例轻度(Child-Pugh A类)肝功能损害患者(总胆红素范围在0.6至2mg/dL之间)与8例肝功能正常受试者的雷洛昔芬分布情况。在肝功能轻度损害的患者中，雷洛昔芬的表观清除率下降56%，而雷洛昔芬的半衰期保持不变。该人群的血浆雷洛昔芬浓度是健康志愿者的相应数据的150%左右，并与总胆红素浓度相关联。对于肝功能中度或重度损害的患者，尚未研究雷洛昔芬的药代动力学。对于患有肝功能损伤的人群，应谨慎使用雷洛昔芬[参见注意事项和药代动力学]。
药物相互作用
考来烯胺-考来烯胺是一种阴离子交换树脂，在单次给药后，它导致雷洛昔芬的吸收率和肝肠循环水平下降60%。虽然尚未进行针对性研究，但可以预期的是，其他阴离子交换树脂会具有类似效应[参见药物相互作用]。
华法林-在体外，雷洛昔芬不会与华法林的结合发生相互作用。在一项单次给药研究中，已评价了本品和华法林的联合用药，其中华法林是一种香豆素衍生物。在这项研究中，雷洛昔芬对华法林的药代动力学不产生任何影响。然而，在这项单次给药研究中，观察到凝血酶原时间减少10%。在骨质疏松症治疗试验中，与华法林的联合用药对雷洛昔芬的血浆浓度不造成任何具有临床重要意义的影响[参见药物相互作用]。
其他高度蛋白结合性药物-在骨质疏松症治疗试验中，与其他高度蛋白结合药物(例如，吉非罗齐)的联合用药不对雷洛昔芬的血浆浓度造成任何有临床重要意义的影响。在体外，雷洛昔芬不会与苯妥英钠、他莫昔芬或华法林(见上文)的结合发生相互作用[参见药物相互作用]。
氨苄青霉素和阿莫西林-与阿莫西林同时用药的情况下，雷洛昔芬的峰值浓度和总吸收程度分别下降28%和14%。
这些水平的下降与抗生素所致肠内细菌减少相关的肝肠循环水平下降相吻合。然而，雷洛昔芬的全身性暴露水平和清除速率不受影响。在骨质疏松症治疗试验中，与阿莫西林联合用药时，在血浆雷洛昔芬浓度方面不存在可辨别的差异[参见药物相互作用]。
抗酸剂-与含碳酸钙或盐酸铝和盐酸镁的抗酸剂联合应用，不会影响雷洛昔芬的全身暴露水平[参见药物相互作用]。
糖皮质激素-对于绝经后女性，长期应用雷洛昔芬不会对甲基强的松龙(单次口服途径给药)的药代动力学产生任何影响[参见药物相互作用]。
地高辛-雷洛昔芬对地高辛的药代动力学不造成任何影响[参见药物相互作用]。
环孢霉素-尚未研究本品与环孢霉素的联合用药。
降脂药物-尚未研究本品与降脂药物的联合应用。

避光，30℃以下保存于原始包装中。不得冷冻。

铝塑包装。14片/盒，28片/盒。

36个月

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