米力农氯化钠注射液

本品主要成分为米力农

1，6-二氢-2-甲基-5-氰基-6-氧代-3，4'-二吡啶

分子式:C₁₂H₉N₃O
分子量:211.2

本品为无色的澄明液体；味微咸。

米力农适用于急性失代偿性心力衰竭患者的短期静脉治疗。

100ml：米力农20mg与氯化钠0.86g。

患者接受本品治疗时应进行心电监护，必须备有抢救心脏事件（包括危及生命的室性心律失常）的设备。大部分静脉应用米力农的临床经验主要来自于正在使用地高辛和利尿剂的病人，尚无使用米力农超过48小时的临床试验经验。
本品负荷剂量为37.5~50μg/kg，应在10分钟内缓慢静脉注入（注射过快可能诱发室性早博）。继以持续静脉滴注维持，维持速度范围为0.375μg/kg/min~0.75μg/kg/min，应通过血液动力学和临床反应调整输液速度，每日给药总量不得超过1.13mg/kg，用药时间取决于病人的反应情况。应严密监测病人。在临床对照研究中，大多数病人的心输出量提高和肺动脉楔压降低，是血流动力学状态改善的证据。
根据病人体重（kg）选择维持剂量（ml/hr），可参照下表计算:
采用浓度为200μg/mlPRMACOR的输液速度（mL/hr）
维持剂量              病   人   体   重   （kg）
（μg/kg/min）    30     40     50      60     70      80     90      100     110     120
0.375             3.4    4.5    5.6     6.8    7.9     9.0    10.1    11.3    12.4    13.5
0.400             3.6    4.8    6.0     7.2    8.4     9.6    10.8    12.0    13.2    14.4
0.500             4.5    6.0    7.5     9.0    10.5    12.0   13.5    15.0    16.5    18.0
0.600             5.4    7.2    9.0     10.8   12.6    14.4   16.2    18.0    19.8    21.6
0.700             6.3    8.4    10.5    12.6   14.7    16.8   18.9    21.0    23.1    25.2
0.750             6.8    9.0    11.3    13.5   15.8    18.0   20.3    22.5    24.8    27.0
如持续静脉输注，建议使用经校正的电子自动输液装置。
肾功能损害病人的剂量调整
文献资料显示，肾功能损害显著延长米力农的终末清除半衰期。肾功能损害患者需减慢输液速度，可参照下表进行调整。
肌酐清除率            输液速度
（mL/min/1.73m2）     （μg/kg/min）
5                     0.20
10                    0.23
20                    0.28
30                    0.33
40                    0.38
50                    0.43

1．心血管作用
接受米力农Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的病人，室性心律失常的发生率为12.1%；室性异位搏动8.5%；非持续性室性心动过速2.8%；持续性室性心动过速1%；室颤0.2%（2例病人有1种以上的心律失常）。Holter记录证实注射米力农可增加室性异位心律，包括非持续性室性心动过速。致命性心律失常的发生与一些潜在因素如原有的心律失常、代谢异常（低钾血症）、地高辛浓度异常和插管有关。电生理学研究未发现米力农有致心律失常作用。应用米力农的病人中，有3.8%发生室上性心律失常。室性心律失常和室上性心律失常的发生率与血浆米力农浓度无关。
其它心血管系统不良反应包括低血压（2.9%）和心绞痛/胸痛（1.2%）。
2．中枢神经系统作用
2.9%应用米力农的病人发生头痛，通常为轻度至中度。
3．其它作用
房颤、低血压、窦性心动过速、发热、头晕、恶心、呕吐、肝功能异常、肾功能异常、室颤。已报道的其它不良反应包括：低钾血症，0.6%；震颤，0.4%;血小板减少，0.4%。
曾有支气管痉挛的个案报道。

对米力农过敏的病人禁用。
严重室性心律失常患者
肥厚梗阻型心肌病患者（可使流出道梗阻加重）

一般情况：
1．其它药物疗效不明显时方可考虑使用本品。
2．如果怀疑因使用强利尿而导致心脏充盈压显著降低，此时应在监测血压、心率和临床症状的条件下谨慎应用米力农。
3．给药前和用药期间需注意纠正低血容量、电解质失衡，并进行必要的辅助呼吸等措施。因米力农有较强的扩张血管作用，严重低血压、血容量不足患者慎用。
4．米力农不能用于严重梗阻性主动脉瓣或肺动脉瓣性疾病。与其他正性肌力药物一样，米力农可能会加重主动脉瓣下肥厚窄引起的流出道梗阻。
5．米力农治疗过程中，应监测血压、心率、心电图、液体出入量、电解质、血小板计数等，尽可能监测肺动脉楔嵌压、心输出量、血气等指标。如出现过度的心率增快、血压降低，应减量或停止本品输注。
6．在接受治疗的高危人群中，可观察到室性和室上性心律失常。有些病人注射或口服米力农，可增加室性异位搏动，包括非持续性室上性心动过速。多种药物的应用和合用，可增加充血性心力衰竭本身引起心律失常的潜在危险。应用米力农的病人在输液过程中应严密监测。
7．米力农可轻度缩短房室结的传导时间，便房扑或房颤病人的心室率加快。房扑或房颤患者，在用米力农之前应先用洋地黄毒甙。
8．严重快速性心律失常、低血压以及肝功能、肾功能损害者慎用本品。
9．用本品治疗期间，若患者症状有所改善，应在患者症状稳定（脱离急性期）后停用本品改用其它药物治疗；如疗效不明显，也需改用其它药物治疗。本品的给药时间应根据患者的反应而定，目前尚没有使用48小时以上的临床经验，只有在密切监测血液动力学及全身状态的情况下才能超时使用本品。
10．米力农主要经肾排泄，肾功能下降的患者血药浓度增高，应调整给药速度并加强监测。
在急性心肌梗塞中的应用
目前尚无在急性心梗患者中应用米力农的临床研究。在获得急性心梗患者应用该类药物的临床经验之前，不推荐应用。
实验室检查
体液和电解质：在应用米力农期间应注意监测体液和电解质变化及肾功能。心输出量增高导致多尿，需减少利尿剂的用量。过度利尿引起钾丢失过多，会增加洋地黄化病人发生心律失常的危险性。因此，在用米力农前或用药过程中需补钾以纠正低钾血症。

妊娠期
尚未对孕妇进行适当的、严格的对照试验。在妊娠期，只有当确定应用的益处大于对胎儿的危险时，方可应用米力农。
哺乳期
虽然尚不知米力农是否从乳汁排泄，但哺乳期妇女应慎用。

本品对儿童使用的安全性和有效性尚未确定。

文献资料显示：老年人无需采用特殊剂量。接受米力农临床研究的病人中90%年龄在45-70之间，平均无年龄为61岁。各年龄组在临床和统计学均有效，不良反应的发生与年龄无关。药代动力学对照研究未发现米力农的分布及清除与年龄相关。

就目前已有的经验，米力农与下列药物合用未发现不良反应：洋地黄毒甙、利多卡因、奎尼丁、肼苯哒嗪、哌唑嗪、硝酸异山梨醇酯、硝酸甘油、氯噻酮、速尿、双氢克尿噻、安体舒通、卡托普利、肝素、法华令、安定、胰岛素以及补钾制剂。其中，本品与硝酸酯类合用有相加效应。本品有加强洋地黄的正性肌力作用，故应用期间不必停用洋地黄。米力农与丙吡胺同用可导致血压过低。米力农与多巴胺、多巴酚丁胺合用有协同作用。当速尿加入含有米力农的注射液中，会迅速发生化学反应而出现沉淀。因此速尿不能与米力农在同一静脉通路中输注。

由于米力农有血管扩张作用，米力农过量可导致低血压。如果发生低血压，应减量或暂时停药，直至病人病情稳定。目前尚无特殊的解毒药，但应采用支持血液循环的一般措施。

药理作用：
米力农是正性肌力药物和血管扩张剂，几乎无变时作用，其结构和作用方式与洋地黄毒甙和儿茶酚胺类药物不同。在产生正性肌力作用和扩血管作用的浓度下，米力农为心肌和血管平滑肌cAMP磷酸二酯酶第三峰同功酶的选择性抑制剂。抑制作用与cAMP介导的心肌细胞内钙离子浓度增高和心肌收缩力的增强相一致，亦与cAMP依赖的收缩蛋白磷酸化和导致血管平滑肌松弛相一致。另有实验证实，米力农不是β-肾上腺素受体激动剂，也不同于洋地黄类药物，并不抑制Na+-K+ATP酶活性。在对充血性心力衰竭患者的研究中发现，米力农可以提高左心室压力增高的最大速度，这与药物剂量和血浆药物浓度相关。在对正常受试者的研究发现，米力农可引起左心室压力-容积曲线斜率增高，表明米力农具有直接正性肌力作用。对充血性心衰患者，米力农还可引起与剂量和血浆药物浓度相关的前臂血流量增加，表明米力农具有扩张动脉血管作用。
正性肌力作用和血管扩张作用均是在米力农的治疗血浆浓度范围（100ng/ml~300ng/ml）内观察到的。除增强心肌收缩力外，米力农还通过改善左心室舒张期松弛而改善舒张功能。
已有1600例以上的慢性心衰、与心脏手术相关的心衰、心梗引起的心衰患者接受了米力农急性静脉给药的临床观察。总死亡数，包括治疗期间和停药后24小时以内为15例，小于0.9%，认为与药物无关。对由于心肌功能抑制所致的心功能不全的病人，米力农迅速增加心输出量、降低肺毛细血管楔压和血管阻力，伴轻-中度心率增加，不增加心肌耗氧量。这些血流动力学改善与药物剂量和血浆米力农浓度相关。在非对照的临床研究中，患者血流动力学的改善伴有临床症状的改善。但在对照临床研究中没有评价其减轻症状的作用，大多数病人血流动力学指标在接受治疗5-15分钟内得以改善。米力农治疗充血性心力衰竭时，先给予负荷剂量，然后以维持剂量静脉滴注。分别以负荷量37.5μg/kg，维持量0.375μg/kg/min，负荷量50μg/kg，维持量0.50μg/kg/min以及负荷量75μg/kg，维持量0.75μg/kg/min三个剂量组治疗充血性心衰患者，平均心脏指数分别显著提高25%，38%和42%；肺毛细血管楔压分别降低20%，23%和36%；外周血管阻力分别降低17%，21%和37%。治疗期间心率无明显变化（分别增加3%，3%和10%）。平均动脉压在两个低剂量组下降5%，而最大剂量下降17%。病人血流动力学改善可维持48小时，未发现作用减弱的证据。少数病人滴注米力农达72小时，无作用减弱的征象。
米力农对于洋地黄化而无洋地黄中毒症状的病人具有满意的正性肌力作用。如果出现房扑/房颤，理论上，米力农可能轻度增加房室结传导而加快心室率。在这种情况下，在用米力农之前应先用洋地黄毒甙。已观察到米力农改善缺血性心脏病患者的左室功能。但左室功能改善并不引起心肌缺血的临床症状和心电图改变。以0.5μg/kg/min持续静脉滴定6至12小时，米力农稳态血浆浓度约为200ng/ml。血浆米力农浓度在150ng/mL-250ng/mL之间时，米力农对心输出量和肺毛细血管楔压的影响接近最佳效应。
毒理学：
以40mg/kg/day的剂量（约为体重50kg病人口服治疗剂量的50倍）给予小鼠口服米力农24个月，未发现致癌作用。以5mg/kg/day的剂量（约为人口服治疗剂量的6倍）给予大鼠口服24个月，或以25mg/kg/day的剂量（约为口服治疗剂量的30倍）给予雄性大鼠口服18个月，雌性大鼠口服20个月，均未发现致癌作用。在代谢激活系统存在的情况下，中华仓鼠卵巢染色体畸变分析阳性。从Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、微核试验和大鼠体内骨髓分裂中期分析表明米力农无致突变作用。对大鼠的生殖系统研究表明，以32mg/kg/day的剂量口服米力农，对雄性和雌性的生育能力无影响。在器官形成期分别给孕鼠和孕兔口服40mg/kg/day和12mg/kg/day的米力农，未发现致畸作用。给怀孕大鼠或孕兔分别静脉注射3mg/kg/day（约为临床推荐最大剂量的2.5倍）和12mg/kg/day的米力农，虽然后者在静脉给8mg/kg/day和12mg/kg/day时吸收率增加，但无致畸作用。口服和静脉给予大鼠和狗中毒剂量的米力农，导致心肌变性/纤维化和心内膜出血，主要影响左室乳头肌。以动脉周围水肿和炎症为特征的冠状血管损伤只发生于狗。心肌/心内膜的变化与β-肾上腺能受体激动剂如异丙肾上腺素导致的变化相似，而血管改变与minoxidil和胼苯哒嗪导致的变化相似。在临床治疗充血性心力衰竭的推荐剂量范围内（1.13mg/kg/day），未发现动物有明显不良反应。

充血性心衰病人静脉注射12.5μg/kg-125μg/kg后，米力农分布容积为0.38L/kg，平均终末清除半衰期为2.3小时，清除速度为0.13L/kg/hr。充血性心衰病人以0.20μg/kg/min-0.70μg/kg/min的速度静脉滴注，米力农分布容积为0.45L/kg，平均终末清除半衰期为2.4小时，清除速度为0.14L/kg/hr。这些药代动力学参数无剂量依赖性，但给药后血浆浓度/时间曲线下面积却有显著的剂量依赖性。约70%的米力农与血浆蛋白结合。
米力农主要通过尿液从人体排出。口服米力农后，主要以米力农（83%）和葡萄糖苷酸化代谢产物（12%）经尿液排泄。在正常人，米力农通过尿液清除较快，大约60%的药物在给药后2小时内排出体外，90%的药物在给药后8小时内排出。RIMACOR的平均肾脏清除率为0.3L/min，说明米力农是以主动分泌的形式排泄。

密闭保存。

100ml玻璃输液瓶。

暂定二年

国药准字H20030971