利格列汀片

【核准日期】2013年06月25日
【修改日期】2014年04月11日
【修改日期】2014年07月22日
【修改日期】2015年06月04日
【修改日期】2017年05月08日
【修改日期】2017年06月23日
【修改日期】2017年12月18日

利格列汀。
化学名称：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基-1)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮。
化学结构式：

分子式：C₂₅H₂₈N₈O₂
分子量：472.54

本品为浅红色圆形双凸，斜边薄膜衣片。一面凹刻BI公司标志，另一面凹刻“D5”，除去包衣后显白色或类白色。

本品适用于治疗2型糖尿病。
单药治疗
本品作为饮食控制和运动的辅助治疗，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。
与盐酸二甲双胍联合使用
当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。
与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用
当盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。

5mg

成人
推荐剂量为5mg，每日1次。本品可在每天的任意时间服用，餐时或非餐时均可服用。
特殊人群：
肾功能不全患者
肾功能不全患者不需要调整剂量。
肝功能不全患者
肝功能不全患者不需要调整剂量。
漏服
如果遗漏给药，建议患者在下次服药时不需服用双倍剂量。

临床试验经验
因为临床试验的条件有很大的不同，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率并不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率相比，可能也并不能反映临床实践中观察到的发生率。
基于十四项安慰剂对照的研究、一项活性药物对照研究和一项重度肾功能不全患者中进行的研究评价了利格列汀5mg，每日一次，在2型糖尿病患者中的安全性。
在持续时间为18周和24周的三项安慰剂对照试验和五项持续时间不到18周的补充的安慰剂对照试验中，进行了利格列汀5mg，每天一次，作为单药治疗的研究。在六项安慰剂对照试验中对利格列汀与其他降糖药合用进行了研究：两项与二甲双胍合用(治疗持续时间为12周和24周)；一项与磺脲类合用(治疗持续时间为18周)；一项与二甲双胍和磺脲类合用(治疗持续时间为24周)；一项与吡格列酮合用(治疗持续时间为24周)；以及一项与胰岛素合用(主要终点在24周)。
在14项安慰剂对照临床试验的合并数据集中，在接受利格列汀(n=3625)的患者中有≥2%的患者发生并且比在接受安慰剂的患者(n=2176)更常见的不良事件见表1。利格列汀的不良事件的总体发生率与安慰剂的相似。
表1 在安慰剂对照的利格列汀单药或联合治疗研究中，接受利格列汀治疗的患者报告的发生率≥2%且高于安慰剂的不良反应

不良反应	患者人数(%)
	利格列汀5mg n=3625	安慰剂 n=2176
鼻咽炎	254(7.0)	132(6.1)
腹泻	119(3.3)	65(3.0)
咳嗽	76(2.1)	30(1.4)

当利格列汀与特定降糖药合用时利格列汀5mg与安慰剂相比其他不良反应的发生率为：利格列汀与磺脲类合用时的尿路感染(3.1%比0%)和高甘油三酯血症(2.4%比0%)；利格列汀与吡格列酮合用同时的高脂血症(2.7%比0.8%)和体重增加(2.3%比0.8%)；利格列汀与基础胰岛素治疗合用时的便秘(2.1%比1%)。
在一项比较利格列汀与格列美脲的对照研究中，所有患者都同时接受了二甲双胍，经过104周的治疗后，接受利格列汀治疗的患者(n=776)中，报告的发生率≥5%并且高于接受磺脲类的患者(n=775)的不良事件有背痛(9.1%比8.4%)、关节痛(8.1%比6.1%)、上呼吸道感染(8.0%比7.6%)、头痛(6.4%比5.2%)、咳嗽(6.1%比4.9%)和四肢疼痛(5.3%比3.9%)。
在接受利格列汀治疗的临床研究中报告的其他不良反应有高敏反应(例如荨麻疹、血管性水肿、局部皮肤剥脱或支气管高敏反应)和肌痛。在临床试验项目中，在接受利格列汀治疗的患者中，每暴露1万患者年有15.2例报告胰腺炎，相比接受对照治疗(安慰剂和活性对照药磺脲类)的患者中每暴露1万患者年有3.7例报告。在利格列汀最后一次给药后，另外报告了3例胰腺炎。
低血糖
在安慰剂对照的研究中，接受利格列汀5mg治疗的2994名患者中，有199人(6.6%)报告了低血糖，而在1546名安慰剂治疗的患者中，有56名患者(3.6%)报告。利格列汀单药治疗，或与二甲双胍或吡格列酮合用时，低血糖的发生率与安慰剂是相似的。当利格列汀联合二甲双胍和磺脲类给药时，792名患者中有181人(22.9%)报告了低血糖，而在263名接受安慰剂联合二甲双胍和磺脲类的患者中，有39人(14.8%)报告。总结的低血糖不良反应是基于所有报告的低血糖，不需要同时获得血糖测量值，或者说，可能有些患者的血糖值是正常的。因此不能确定所有这些报告的事件反映的是真正的低血糖事件。
在利格列汀与稳定剂量的胰岛素联合治疗最长至52周的研究中(n=1261)，在研究者报告的低血糖事件方面(定义为所有有症状的或无症状的自测血糖≤70mg/dL的事件)，利格列汀组(31.4%)和安慰剂组(32.9%)之间没有显著的差异。在同一时期内，重度低血糖事件(定义为需要他人帮助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他复苏措施)在接受利格列汀治疗的患者中有11名(1.7%)报告，在接受安慰剂的患者中有7名(1.1%)报告。威胁生命或需要住院的事件在接受利格列汀治疗的患者中有3名(0.5%)报告，在接受安慰剂的患者中有1名(0.2%)报告。
肾功能不全患者中的使用
在133名重度肾功能不全〔经评估的肾小球滤过率(eGFR)值＜30mL/min〕患者中比较了在原有的抗糖尿病治疗基础上增加利格列汀或安慰剂治疗52周。在研究最初12周时期内，原抗糖尿病背景治疗需保持稳定，包括胰岛素、磺脲类、格列奈类和吡格列酮。在研究剩余的时期，允许调整抗糖尿病背景治疗的剂量。
一般而言，包括重度低血糖在内的不良事件的发生率与其他利格列汀试验中报告的发生率相似。由于在最初12周背景降糖治疗保持稳定期间无症状的低血糖事件的发生率升高，导致观察到低血糖的发生率较高(利格列汀63%，相比安慰剂为49%)。10名接受利格列汀治疗的患者(15%)和11名接受安慰剂的患者(17%)报告至少一次经证实的症状性低血糖发作(伴随手指针刺血糖检测值≤54mg/dL)。在同一时期，重度低血糖事件(定义为需要他人帮助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他复苏措施)在接受利格列汀治疗的患者中有3名(4.4%)报告，在接受安慰剂的患者中有3名(4.6%)报告。威胁生命或需要住院的事件在接受利格列汀治疗的患者中有2名(2.9%)报告，在接受安慰剂的患者中有1名(1.5%)报告。
通过平均eGFR和肌酐清除率测定的肾功能在52周治疗期间与安慰剂组相比没有改变。
实验室检查
接受利格列汀5mg治疗的患者中，实验室检查的发现与接受安慰剂治疗的患者是相似的。
尿酸水平升高：在利格列汀组更为常见，并且发生率超过安慰剂组≥1%的实验室值变化，有尿酸升高(安慰剂组1.3%，利格列汀组2.7%)。
脂肪水平升高：在存在微量白蛋白尿或大量白蛋白尿2型糖尿病患者中开展的利格列汀安慰剂对照临床试验中，利格列汀组自基线至24周时脂肪酶浓度平均升高30%，相比之下，安慰剂组平均下降2%。利格列汀组和安慰剂组脂肪酶水平升高于3倍正常上限的患者比例分别为8.2%和1.7%。
生命体征
在接受利格列汀治疗的患者中，没有观察到生命体征出现临床显著性的变化。
上市后经验
欧唐宁批准后的应用过程中，曾发现其他不良反应。由于这些不良反应来自一个大小不确定的人群的自发报告，通常不能可靠地估计它们的频率或建立它们与药物暴露的因果关系。
•急性胰腺炎，包括致命的胰腺炎
•超敏反应，包括速发型过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮炎
•大疱类天疱疮
•皮疹
•口腔溃疡、口腔炎

禁用于对利格列汀有过敏史，诸如速发型过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮炎、荨麻疹或支气管高敏反应的患者。

一般信息
本品不能用于治疗1型糖尿病患者，也不能用于治疗糖尿病性酮症酸中毒。
胰腺炎
告知患者欧唐宁上市后，已收到急性胰腺炎的上市后报告，包括致命的胰腺炎。告知患者认真观察发生胰腺炎的潜在症状和体征，如发生腹部持续性剧烈疼痛，有时会放射到背部，可伴有或不伴有呕吐，这是急性胰腺炎的标志性症状。如果怀疑是胰腺炎，应立即停止服用欧唐宁，并联系医生采取适当的措施。当有胰腺炎病史的患者服用欧唐宁，不能确定是否会增加胰腺炎的发生风险。
与已知会引起低血糖的药物合用
已知促胰岛素分泌药和胰岛素会引起低血糖。在一项临床试验中，利格列汀与促胰岛素分泌药(例如，磺脲类)合用引起的低血糖发生率，高于安慰剂。在重度肾功能不全患者中利格列汀与胰岛素合用会引起较高的低血糖的发生率。因此，与利格列汀合用时，需要较低剂量的促胰岛素分泌药或胰岛素，从而减少低血糖的风险。
高敏反应
利格列汀上市后，用药患者报告了严重超敏反应。这些反应包括：速发型过敏反应、血管性水肿、以及剥脱性皮炎。超敏反应通常发生在开始利格列汀治疗后最初3个月内，部分报告出现在首次给药后。如果疑似出现了严重超敏反应，中止利格列汀治疗，评估事件的其他潜在病因，并选择糖尿病其他替代治疗方案。
接受其他二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂治疗的患者也报告过血管性水肿事件。存在其他DPP-4抑制剂相关血管性水肿病史的患者应慎用利格列汀，因为尚不清楚该类患者接受利格列汀给药是否易出现血管性水肿。
大疱性类天疱疮
已报告DPP-4抑制剂用药相关且需要住院治疗的大疱性类天疱疮上市后病例。报告的病例中，患者通常在接受局部或全身性免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂后即可恢复。告知患者如果在利格列汀治疗期间出现水疱或糜烂，应进行报告。如果疑似出现大疱性类天疱疮，应停用利格列汀，并考虑转诊皮肤科医生进行诊断和适当治疗。
大血管的结果
尚无临床研究建立利格列汀或其他降糖药能够降低大血管风险的确切证据。
对驾驶和操作机器能力的影响
未进行过对驾驶和机械操作能力影响的研究。但是，应提醒患者发生低血糖症的风险，尤其是在和磺脲类联合使用的情况下。

妊娠期
在大鼠和家兔中，进行了生殖研究。但是，并没有在妊娠妇女中进行充分的、对照良好的研究。因为动物的生殖研究并不是总能预测人类的反应，因此除非确有需要外，本品不得在妊娠期间使用。
利格列汀在子代器官形成期给予孕鼠，剂量达30mg/kg，给予孕家兔，剂量达150mg/kg，并无致畸性，根据AUC暴露水平，约为临床剂量的49和1943倍。在大鼠和家兔中，引起母体毒性的利格列汀剂量，在大鼠中(临床剂量的1000倍)，引起骨骼骨化的发育延迟以及大鼠的胚胎丢失略有增加；在家兔中(临床剂量的1943倍)，会引起胚胎吸收增加以及内脏和骨骼变化。
利格列汀从妊娠第6天开始，给予雌性大鼠直至哺乳第21天，在母体毒性剂量下(暴露水平＞临床剂量1000倍)，会引起雄性和雌性后代的体重减轻以及身体和行为发育迟缓。大鼠暴露水平达临床剂量的49倍，在后代中未观察到功能、行为或生殖毒性。
利格列汀口服给药，在雌性大鼠和家兔中，能够透过胎盘到达胎儿。
哺乳期
现有的动物数据表明，利格列汀可以分泌到乳汁中，乳汁/血浆比为4：1。尚不明确该药物是否会分泌到人乳汁中。因为许多药物都会在人乳汁中分泌，故当哺乳的妇女接受利格列汀给药时必须非常小心。

尚未建立本品在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性数据。

老年患者无需调整剂量。
在15项利格列汀的临床试验中，共有4040名2型糖尿病患者接受了利格列汀5mg治疗：1085名患者(27%)为65岁或以上，而131名患者(3%)为75岁或以上。在这些患者中，有2566名参加了12项双盲安慰剂对照研究：591名(23%)为65岁或以上，82名(3%)为75岁或以上。在65岁及以上的患者和较年轻的患者之间，没有发现总体安全性或有效性的差异。因此对老年人群并无剂量调整建议。虽然利格列汀的临床研究中未发现老年和年轻患者之间的差异，但是不能排除某些老年个体会更为敏感的可能性。

药代动力学相互作用：
药物相互作用的体外评估
利格列汀是CYP同功酶CYP3A4的弱到中等抑制剂，但是对其他CYP同功酶并无抑制，也不是CYP同功酶的诱导剂，包括CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和4A11。
利格列汀是一种P-糖蛋白(P-gp)底物，在高浓度下，可以抑制P-糖蛋白介导的地高辛转运。根据这些结果以及体内药物相互作用研究，认为利格列汀在治疗浓度下，不太可能与其他P-gp底物发生相互作用。
药物相互作用的体内评估
CYP3A4或P-gp的诱导剂(例如，利福平)会使利格列汀的暴露水平降低到亚治疗水平，很可能会降至无效的浓度。对于需要使用这类药物的患者，强烈建议替换利格列汀。体内研究表明，与CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P-糖蛋白的底物和有机阳离子转运体(OCT)发生药物相互作用的倾向性较低。根据描述的药代动力学研究的结果，没有利格列汀的剂量调整建议。
表2 合并给药对利格列汀系统暴露量的影响

合并用药	合并用药剂量*	利格列汀剂量*	几何平均比 (使用/不使用合并药物的比例) 无效应=1.0
			AUC+	Cmax
利格列汀与以下药物联合使用时不需要调整剂量：
二甲双胍	850mg TID	10mg QD	1.20	1.03
格列本脲	1.75mg#	5mg QD	1.02	1.01
吡格列酮	45mg QD	10mg QD	1.13	1.07
利托那韦	200mg BID	5mg#	2.01	2.96
利格列汀与强CYP3A4或P-gp诱导剂(如利福平)合并使用时可能会降低利格列汀的疗效。强烈建议使用其他替代药物(参见药物相互作用)
利福平	600mg QD	5mg QD	0.60	0.56

^*除非另有注明，多次给药(稳态)
^#单次给药
⁺对于单次给药，AUC=AUC(0-24小时)；对于多次给药AUC=AUC(TAU)
QD=每天一次
BID=每天两次
TID=每天三次
表3 利格列汀对合并给药的药物系统暴露量的影响

合并用药	合并用药剂量*	利格列汀剂量*	几何平均比 (使用/不使用合并药物的比例) 无效应=1.0
				AUC+	Cmax
以下合并药物不需要调整剂量：
二甲双胍	850mg TID	10mg QD	二甲双胍	1.01	0.89
格列本脲	1.75mg#	5mg QD	格列本脲	0.86	0.86
吡格列酮	45mg QD	10mg QD	吡格列酮 代谢产物M-Ⅲ 代谢产物M-Ⅳ	0.94 0.98 1.04	0.86 0.96 1.05
地高辛	0.25mg QD	5mg QD	地高辛	1.02	0.94
辛伐他汀	40mg QD	10mg QD	辛伐他汀 辛伐他汀酸	1.34 1.33	1.10 1.21
华法令	10mg#	5mg QD	R-华法令 S-华法令 INR PT	0.99 1.03 0.93** 1.03**	1.00 1.01 1.04** 1.15**
乙炔雌二醇和左炔诺孕酮	乙炔雌二醇0.03mg和左炔诺孕酮0.150mg QD	5mg QD	乙炔雌二醇 左炔诺孕酮	1.01 1.09	1.08 1.13

^*除非另有注明，多次给药(稳态)
^#单次给药
^＋对于单次给药，AUC=AUC(INF)；对于多次给药AUC=AUC(TAU)
^**AUC=AUC_(0-168)，对于药效动力学终点C_max=E_max
INR=国际标准化率
PT=凝血酶原时间
QD=每天一次
TID=每天三次

如果发生利格列汀过量，即刻至医院就诊。还应当根据患者的临床情况采取常用的支持措施(例如，清除胃肠道中未吸收的药物，进行临床监测，以及支持性治疗)。利格列汀不太可能可以通过血液透析或腹膜透析清除。
在健康受试者中开展的对照试验中，利格列汀单次给药剂量达600mg(相当于推荐日剂量的120倍)，没有与药物剂量相关的临床不良药物反应。在人类中没有600mg以上剂量的使用经验。

进行了利格列汀单药以及与二甲双胍、格列美脲、吡格列酮和胰岛素联合治疗的研究。
在10项评价利格列汀控制血糖疗效的双盲、安慰剂对照的临床有效性研究中，总计有3648名2型糖尿病患者被随机化，接受了至少12周的利格列汀暴露。在这些研究中，总的民族/种族分布约为白人69%，亚洲人29%，黑人2.5%，其中包括西班牙裔/拉丁裔16%。52%的患者为男性。患者的总体平均年龄为57岁(范围为20-91岁)。此外，在1551名二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，进行了一项为期104周的活性药物(格列美脲)对照的研究，以及在133名有重度慢性肾功能不全(eGFR＜30mL/min)的2型糖尿病患者中进行了一项为期52周的安慰剂对照的研究。
在2型糖尿病患者中，利格列汀治疗能使糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)，以及餐后2小时血糖(PPG)较安慰剂产生临床显著性的改善。
单药治疗
总共有730名2型糖尿病患者参加了两项(一项持续时间为18周，一项的持续时间为24周)双盲、安慰剂对照的研究，旨在评价利格列汀单药治疗的有效性和安全性。在这两项单药治疗研究中，正在接受降糖药治疗的患者停止用药，进行大约6周的饮食、运动和药物洗脱期，包括在最后2周内进行的开放标签安慰剂导入期，血糖控制不佳(A1C7%-10%)的患者在洗脱期后被随机化；没有接受降糖药治疗(停止治疗至少8周)并且血糖控制不佳(A1C7%-10%)的患者，在完成2周开放标签安慰剂导入期后被随机化。在为期18周的研究中，随机选择76名二甲双胍控制不佳的患者接受安慰剂治疗，随机选择151患者接受5mg利格列汀治疗；在为期24周的研究中，167名患者进行安慰剂治疗，336患者进行5mg利格列汀治疗。在18周研究中，未能达到特定的血糖目标的患者，接受吡格列酮和/或胰岛素的补救治疗；而在24周试验中，使用的是二甲双胍补救治疗。
与安慰剂相比，使用利格列汀5mg/天治疗的患者，能使A1C、FPG和2小时PPG产生有统计学意义的显著改善(表4)。在18周研究中，12%的患者接受5mg利格列汀治疗，18%接受安慰剂治疗的患者需要补救治疗。在24周研究中，10.2%的患者接受5mg利格列汀治疗，20.9%接受安慰剂治疗的患者需要补救治疗。与安慰剂相比，A1C的改善不受性别、年龄、种族、以往降糖治疗、基线BMI或胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)的影响。与典型的药物治疗2型糖尿病研究相同，利格列汀治疗后表现的A1C平均降幅与基线A1C升高程度有关。在这18周和24周的研究中，服用利格列汀的患者，A1C基线的变化分别为-0.4%和-0.4%，服用安慰剂的患者变化分别为0.1%和0.3%。两个组间体重相对于基线的变化没有显著差异。
表4 安慰剂对照的利格列汀单药治疗研究中的血糖参数*

	18周研究		24周研究
	利格列汀 5mg	安慰剂	利格列汀 5mg	安慰剂
A1C(%)
患者人数	n=147	n=73	n=333	n=163
基线(平均值)	8.1	8.1	8.0	8.0
相对于基线的变化(校正均值***)	-0.4	0.1	-0.4	0.3
与安慰剂的差异(校正 均值)(95%CI)	-0.6(-0.9，-0.3)	--	-0.7%(-0.9，-0.5)	--
达到A1C＜7%的患者[n(%)]**	32(23.5)	8(11.8)	77(25)	17(12)
FPG(mg/dL)
患者人数	n=138	n=66	n=318	n=149
基线(平均值)	178	176	164	166
相对于基线的变化(校正均值***)	-13	7	-9	15
与安慰剂的差异(校正均值)(95%CI)	-21(-31，-10)	--	-23(-30，-16)	--
2小时PPG(mg/dL)
患者人数	无数据	无数据	n=67	n=24
基线(平均值)	--	--	258	244
相对于基线的变化(校正均值***)	--	--	-34	25
与安慰剂的差异(校正均值)(95%CI)	--	--	-58(-82，-34)	--

^*采用研究期间的最后观察值的全分析人群
^**18周研究：安慰剂，n=68；利格列汀，n=136
24周研究：安慰剂，n=147；利格列汀，n=306
^***18周研究。HbA1c：ANCOVA模型包含治疗、二甲双胍不耐受的原因和既往口服降糖药(OAD)的数量作为分类效应，以及以基线HbA1c作为连续协变量。FPG：ANCOVA模型包含治疗、二甲双胍不耐受的原因和既往OAD的数量作为分类效应，以及以基线HbA1c和基线FPG作为连续协变量。
24周研究。HbA1c；ANCOVA模型包含治疗和既往OAD数量作为分类效应，以及以基线HbA1c作为连续协变量。FPG：ANCOVA模型包含治疗和既往OAD的数量作为分类效应，以及以基线HbA1c和基线FPG作为连续协变量。PPG：ANCOVA模型包含治疗和既往OAD的数量作为分类效应，以及以基线HbA1c和基线餐后2小时血糖作为协变量。
联合治疗
与二甲双胍联合治疗
总共有701名2型糖尿病患者参加了一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评价利格列汀联合二甲双胍的有效性。已经接受至少1500mg/天二甲双胍的患者(n=491)，在完成2周开放标签安慰剂导入期后被随机分组。正在接受二甲双胍和其他降糖药的患者(n=207)，经过约6周的二甲双胍(剂量至少为1500mg/天)单药治疗导入期后随机分组，接受5mg利格列汀或安慰剂添加治疗，每天给药一次，在研究期间未能达到特定血糖控制目标的患者将接受格列美脲补救。
与安慰剂相比，利格列汀与二甲双胍合用，能使A1C、FPG和2小时PPG产生有统计学意义的显著改善(表5)。接受利格列汀5mg治疗的患者有7.8%、接受安慰剂治疗的患者有18.9%需要补救治疗。两个组间体重均有相似程度的降低。
表5 利格列汀与二甲双胍合用的安慰剂对照研究中的血糖参数^*

	利格列汀5mg+二甲双胍	安慰剂+二甲双胍
A1C(%)
患者人数	n=513	n=175
基线(平均值)	8.1	8.0
相对于基线的变化(校正均值***)	-0.5	0.15
与安慰剂+二甲双胍的差异(校正均值)(95%CI)	-0.6(-0.8，-0.5)	--
达到A1C＜7%的患者[n(%)]**	127(26.2)	15(9.2)
FPG(mg/dL)
患者人数	n=495	n=159
基线(平均值)	169	164
相对于基线的变化(校正均值)***	-11	11
与安慰剂+二甲双胍的差异(校正均值)(95%CI)	-21(-27，-15)	--
2-小时PPG(mg/dL)
患者人数	n=78	n=21
基线(平均值)	270	274
相对于基线的变化(校正均值)***	-49	18
与安慰剂+二甲双胍的差异(校正均值)(95%CI)	-67(-95，-40)	--

^*采用研究期间的最后观察值的全分析人群
^**利格列汀5mg+二甲双胍，n=485；安慰剂+二甲双胍，n=163。
^***HbA1c：ANCOVA模型包含治疗和既往OAD数量作为分类效应，以及以基线HbA1c作为连续协变量。FPG：ANCOVA模型包含治疗和既往OAD的数量作为分类效应，以及以基线HbA1c和基线FPG作为连续协变量。PPG：ANCOVA模型包含治疗和既往OAD的数量作为分类效应，以及以基线HbA1c和基线餐后2小时血糖作为协变量。
与格列美脲相比的与二甲双胍合用的对照研究
在一项104周的双盲，格列美脲对照的非劣效性研究中，旨在评价了利格列汀在经二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的有效性。接受二甲双胍治疗的患者只进入持续时间2周的导入期，接受二甲双胍和另一种降糖药治疗的患者则进入持续时间为6周的二甲双胍单药治疗导入期(剂量≥1500mg/天)，洗脱另一种药物。再经过2周安慰剂导入期后，将血糖控制不佳(A1C6.5%-10%)的患者按1:1的比例随机分组，接受5mg利格列汀每天一次或格列美脲添加治疗。根据基线HbA1c值(＜8.5%或≥8.5%)以及既往降糖药物的使用(二甲双胍单独治疗或二甲双胍加另一种降糖药治疗)进行分层随机。接受格列美脲的患者起始剂量为1mg/天，随后12周中，选择性地逐渐调整剂量到最大剂量4mg/天，以达到优化血糖控制的需要。此后，除非需要降低剂量以防止低血糖，否则格列美脲的剂量保持不变。
52周后，利格列汀和格列美脲的A1C自基线平均值7.7%均有所降低(52周：利格列汀为-0.4%，格列美脲为-0.6%；104周：利格列汀为-0.2%，格列美脲为-0.4%)(表7)。采用末次观察值结转插补缺失值，基于意向治疗人群的A1C相对于基线变化的治疗组间平均差异为0.2%，双侧97.5%置信区间为(0.1%，0.3%)。这些结果与基于完成52周治疗的患者集的分析结果是一致的。
表6 在二甲双胍控制不佳的患者中进行的比较利格列汀和格列美脲作为联合治疗的研究在52周和104周时的血糖参数^**

	52周		104周
	利格列汀5mg+二甲双胍	格列美脲+二甲双胍(格列美脲平均剂量3mg)	利格列汀5mg+二甲双胍	格列美脲+二甲双胍(格列美脲平均剂量3mg)
A1C(%)
患者人数	n=764	n=755	n=764	n=755
基线(平均值)	7.7	7.7	7.7	7.7
相对于基线的变化(校正均值****)	-0.4	-0.6	-0.2	-0.4
与安慰剂的差异(校正均值)(97.5%CI)	0.2(0.1,0.3)	--	0.2(0.1,0.3)	--
FPG(mg/dL)
患者人数	n=733	n=725	n=733	n=725
基线(平均值)	164	166	164	166
相对于基线的变化(校正均值****)	-8*	-15	-2+	-9
低血糖发生率(%)***
患者人数	n=776	n=775	n=776	n=775
发病率****	5.3*	31.1	7.5*	36.1

^*p＜0.0001，与格列美脲相比；⁺p=0.0012，与格列美脲相比
^**采用研究期间的最后观察值的全分析人群
^***低血糖发生率包括无症状的事件(不伴随典型症状和血糖浓度≤70mg/dL)以及具有典型低血糖症状和血糖浓度≤70mg/dL的有症状的事件。
^****HbA1c：ANCOVA模型包含治疗和既往OAD数量作为分类效应，以及以基线HbA1c作为连续协变量。FPG：ANCOVA模型包含治疗和既往OAD的数量作为分类效应，以及以基线HbA1c和基线FPG作为连续协变量。低血糖发生率(%)：对包含在治疗集中的患者人群进行Cochran-Mantel-Haenszel检验，比较接受利格列汀的患者和接受格列美脲的患者之间发生低血糖事件的患者比例。
接受利格列汀治疗的患者的平均基线体重为86kg，在第52周观察到经校正的平均体重降低1.1kg，在104周降低1.4kg。接受格列美脲治疗的患者的平均基线体重为87kg，在第52周观察到经调整的平均体重升高1.4kg，在104周升高1.3kg(两个时间点的治疗差异p＜0.0001)。
与二甲双胍和一种磺脲类进行联合治疗(二甲双胍和磺脲类联合治疗基础上加用利格列汀)
总共有1058名2型糖尿病患者参加了一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评价利格列汀联合一种磺脲类和二甲双胍的有效性。在这项研究中，患者最常用的磺脲类药物为：格列美脲(31%)，格列本脲(31%)和格列齐特(26%)。接受磺脲类和二甲双胍治疗的患者被随机分组，接受利格列汀5mg或安慰剂添加治疗，均为每天给药一次。在研究期间未能达到特定血糖控制目标的患者将接受吡格列酮补救治疗。测定的血糖终点包括HbA1c和FPG。
与安慰剂相比，利格列汀与一种磺脲类和二甲双胍合用，能使HbA1c和FPG产生统计学显著性的改善(表7)。在整个研究人群中(接受利格列汀合并磺脲类和二甲双胍的患者)，HbA1c相对于安慰剂较基线的平均降低0.6%，FPG降低为13mg/dL。接受利格列汀5mg治疗的患者有5.4%、接受安慰剂治疗的患者有13%需要补救治疗。两个组间体重相对于基线的变化没有显著差异。
表7 利格列汀与二甲双胍和磺脲类合用的安慰剂对照研究中的血糖参数^*

检测参数	利格列汀5mg+二甲双胍+SU	安慰剂+二甲双胍+SU
HbA1c(%)
患者人数	n=778	n=262
基线(平均值)	8.2	8.1
相对于基线的变化(校正均值***)	-0.7	-0.1
与安慰剂的差异(校正均值)(95%CI)	-0.6(-0.7，-0.5)	--
达到HbA1c＜7%的患者[n(%)]**	217(29.2)	20(8.1)
FPG(mg/dL)
患者人数	n=739	n=248
基线(平均值)	159	163
相对于基线的变化(校正均值***)	-5	8
与安慰剂的差异(校正均值)(95%CI)	-13(-18，-7)	--

SU=磺脲类
^*采用研究期间的最后观察值的全分析人群
^**利格列汀5mg+二甲双胍+SU，n=742；安慰剂+二甲双胍+SU，n=247
^***HbA1c：ANCOVA模型包含治疗作为分类效应，以及以基线HbA1c作为连续协变量。FPG：ANCOVA模型包含治疗作为分类效应，以及以基线HbA1c和基线FPG作为连续协变量。
肾功能不全
总共有133名2型糖尿病患者参加了一项为期52周的双盲、随机、安慰剂对照研究，旨在评价利格列汀在同时患有2型糖尿病和重度慢性肾功能不全患者中的有效性和安全性。估计的[基于MDRD公式]GFR值＜30mL/min的患者有资格参加研究。根据基线HbA1c值(≤8%或＞8%)和背景抗糖尿病治疗(胰岛素或任何与胰岛素的合并治疗、磺脲类或格列奈类作为单药治疗和吡格列酮或任何其他非DPP-4抑制剂的药物)进行分层随机。在研究的最初12周，背景抗糖尿病治疗保持稳定，包括胰岛素、磺脲类、格列奈类和吡格列酮。在研究剩下的时期，允许调整抗糖尿病背景治疗的剂量。在试验的基线时，62.5%的患者接受胰岛素单独治疗作为背景糖尿病治疗，12.5%的患者接受磺脲类单独治疗。
治疗12周后，根据使用末次观察值结转(LOCF)的分析，利格列汀5mg与安慰剂相比有统计学显著的HbA1c的改善，与安慰剂相比经校正的平均改变为-0.6%(95%置信区间为-0.9，-0.3)。在最初12周之后，允许对抗糖尿病背景治疗进行调整，疗效可维持52周，基于使用LOCF的分析，与安慰剂相比经校正的HbA1c相对基线的平均改变为-0.7%(95%置信区间为-1.0，-0.4)。

药理作用
利格列汀是二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，DPP-4能够降解肠促胰岛素激素样多肽-1(GLP-1)以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)。利格列汀能够升高活性肠促胰岛素激素的浓度，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放，降低循环中的胰高血糖素水平。这两种肠促胰岛素激素都参与了葡萄糖稳态的生理调节。一天中肠促胰岛素分泌维持较低的基础水平，进餐后立即升高。在葡萄糖水平正常或升高的条件下，GLP-1和GIP能增加胰腺β-细胞胰岛素的生物合成和分泌。此外，GLP-1还能减少胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量减少。
药效学
利格列汀能与DPP-4进行可逆的结合，从而升高肠促胰岛素激素浓度。利格列汀促进胰岛素的分泌作用呈葡萄糖依赖性，同时能减少胰高血糖素分泌，从而更好的调节体内的葡萄糖平衡。在体外，利格列汀在接近治疗暴露水平下，能够选择性地与DPP-4结合，选择性地抑制DPP-4，但是并不抑制DPP-8或DPP-9活性。
心脏电生理
在一项随机、安慰剂对照、阳性对照、4-治疗组交叉的研究中，36名健康受试者接受利格列汀5mg，利格列汀100mg(推荐剂量的20倍)，莫西沙星和安慰剂给药。在推荐剂量5mg或100mg剂量，均未观察到QTc的升高。在100mg剂量，利格列汀的峰血浆浓度水平大约是5mg剂量给药后峰浓度的38倍。
毒理研究
遗传毒性
利格列汀Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，利格列汀剂量为10、30、240mg/kg(暴露量约为临床剂量5mg/天的943倍)，未见对早期胚胎发育、交配、生育力以及受孕的不良影响。
致癌性
大鼠2年致癌性试验中，利格列汀剂量为6、18和60mg/kg(高剂量暴露量约为临床剂量的418倍)，未见肿瘤发生率增加。小鼠2年致癌性试验中，利格列汀剂量为8、25、80mg/kg，雄性动物与雌性动物在剂量分别高达80mg/kg或25mg/kg时(暴露量分别约为临床剂量的35、270倍)未见肿瘤发生率增加，但雌性小鼠在剂量为80mg/kg(暴露量约为临床剂量的215倍)时可见淋巴瘤发生率增加。

在健康受试者和2型糖尿病患者中，研究了利格列汀药代动力学的特点。健康受试者单次口服5mg剂量后，血浆峰浓度大约在给药后1.5小时(T_max)发生；平均血浆曲线下面积(AUC)为139nmol·h/L，最大血浆浓度(C_max)为8.9nmol/L。
利格列汀的血浆浓度以至少二相的方式消除，终末半衰期较长(＞100小时)，这与利格列汀与DPP-4进行可饱和的结合有关。半衰期较长并不会引起药物的蓄积。经过5mg剂量利格列汀多次口服可以确定，利格列汀蓄积的有效半衰期约为12个小时。每日给药1次以后，5mg利格列汀在第3次给药以后达到了稳态血药浓度，在稳态时达到的C_max和AUC与第一次给药相比，增加了1.3倍。利格列汀AUC的受试者自身变异系数和受试者间变异系数都较小(分别为12.6%和28.5%)。在1-10mg剂量范围内，利格列汀的血浆AUC以低于剂量比例的方式增加。利格列汀在健康受试者中的药代动力学通常与2型糖尿病患者相似。
吸收
利格列汀的绝对生物利用度约为30%。高脂餐能使C_max降低15%，使AUC增加4%；这一效应并无临床相关性。利格列汀可以在进食或空腹条件下服用。
分布
健康受试者单次静脉注射5mg利格列汀后稳态的表观分布容积均值约为1110升，这表明利格列汀在组织中有广泛的分布。利格列汀的血浆蛋白结合率呈浓度依赖性，血浆蛋白结合率从1nmol/L时的99%左右降至≥30nmol/L时的75%～89%，这表明结合DPP-4的饱和度随着利格列汀浓度的增加而升高。在DPP-4完全饱和的高浓度时，仍有70%～80%的利格列汀与血浆蛋白结合，因此血浆中有30%～20%的利格列汀处于非结合状态。具有肾或肝功能不全的患者血浆结合未受影响。
代谢
口服给药后，大部分(约90%)的利格列汀以原型排泄，表明代谢是次要的消除途径。吸收的利格列汀有一小部分代谢为无药理学活性的代谢产物，其稳态暴露水平为利格列汀的13.3%。
排泄
健康受试者口服[¹⁴C]利格列汀后，在4天给药期间内，大约有85%的放射性通过肠肝系统(80%)或尿液(5%)消除。稳态时的肾清除约为70mL/min。
特殊人群药代动力学
肾功能不全
进行了一项开放标签的药代动力学研究，评价利格列汀5mg剂量在患有不同程度的慢性肾功能不全男性和女性患者中的药代动力学。此项研究纳入6名肾功能正常(肌酐清除率[CrCl]≥80mL/min)的健康受试者，6名轻度肾功能不全2型糖尿病患者(CrCl：50至＜80mL/min)，6名中度肾功能不全患者(30至＜50mL/min)，10名重度肾功能不全(＜30mL/min)的2型糖尿病患者，以及11名肾功能正常的患者。通过测量24小时尿肌酐清除率测量肌酐清除率，或者根据Cockcroft-Gault公式用血清肌酐进行估算。
在稳态时，轻度肾功能不全患者的利格列汀暴露水平与健康受试者具有可比性。
在中度肾功能不全患者中，稳态时利格列汀的暴露量高于健康受试者(AUC_τ,ss增加了71%，C_max增加46%)。暴露水平的增高并未伴随着蓄积半衰期、终末半衰期的延长或蓄积系数的增加。利格列汀的肾排泄低于给药剂量的5%，不受肾功能降低的影响。
重度肾功能不全的2型糖尿病患者，稳态暴露水平比肾功能正常的2型糖尿病患者增加了大约40%(AUC_τ,ss增加42%，C_max增加35%)。对于两个2型糖尿病组，肾排泄均低于给药剂量的7%。
群体药代动力学分析的结果进一步支持了这些发现。
肝功能不全
在轻度肝功能不全(Child-Pugh分类A)的患者中，利格列汀的稳态暴露水平(AUC_τ,ss)比健康受试者低大约25%，C_max低大约36%。在中度肝功能不全(Child-Pugh分类B)的患者中，利格列汀的AUC_τ,ss比健康受试者低大约14%，C_max低大约8%。在重度肝功能不全(Child-Pugh分类C)的患者中，利格列汀的AUC_0-24与健康受试者具有可比性，C_max低大约23%。在肝功能不全的患者中，药代动力学参数的降低并未导致对DPP-4抑制的降低。
体重指数(BMI)/体重
无需根据BMI/体重进行剂量调整。根据一项群体药代动力学分析，BMI/体重对利格列汀的药代动力学没有临床意义上的影响。
性别
无需根据性别进行剂量调整。根据一项群体药代动力学分析，性别对利格列汀的药代动力学没有临床意义上的影响。
老年人
根据一项群体药代动力学分析，年龄对利格列汀的药代动力学没有临床意义上的影响。
儿童
尚未对利格列汀在儿童患者中的药代动力学特征进行研究。
种族
无需根据种族进行剂量调整。根据现有的药代动力学数据，种族对利格列汀的药代动力学没有临床意义上的影响，其中包括了白人、西班牙人、黑人和亚裔患者。

密闭，不超过25℃保存。
请置于儿童不可触及处。

双铝泡罩包装。
7片/盒(1板×7片/板)，14片/盒(2板×7片/板)，28片/盒(4板×7片/板)，10片/盒(1板×10片/板)，30片/盒(3板×10片/板)，60片/盒(6板×10片/板)。

36个月

进口药品注册标准JX20120110。

进口药品注册证号：H20171166，H20171167，H20171168
国药准字J20171087

公司名称：Boehringer Ingelheim International GmbH
地址：Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, 德国
生产厂：West-Ward Columbus Inc.
生产地址：1809 Wilson Road, Columbus, Ohio 43228, 美国
分包装厂：上海勃林格殷格翰药业有限公司
生产地址：中国(上海)自由贸易试验区龙东大道1010号
邮政编码：201203
电话号码/产品服务热线：400-820-5907，800-820-5907
传真：(021)5080 1530
网址：www.boehringer-ingelheim.com.cn