地夸磷索钠滴眼液

【说明书修订日期】

核准日期：2017年10月20日

【特殊标记】

外

【药品名称】

通用名称： 地夸磷索钠滴眼液
商品名称：丽爱思(Diquas)
英文名称：Diquafosol Sodium Eye Drops
汉语拼音：Dikualinsuona Diyanye

【成份】

活性成份：地夸磷索钠。
化学名称：P¹,P⁴-二(5’-尿苷基)四磷酸酯四钠
化学结构式：

分子式：C₁₈H₂₂N₄Na₄O₂₃P₄
分子量：878.23
辅料：磷酸氢钠水合物、氯化钠、氯化钾、稀盐酸、氢氧化钠、苯扎氯铵(每1ml中含苯扎氯铵0.075mg)。

【性状】

本品为无色澄明的液体。

【适应症】

适用于经诊断为伴随泪液异常的角结膜上皮损伤的干眼患者。

【规格】

3%(5ml：150mg)

【用法用量】

一般1次1滴，1日滴眼6次。

【不良反应】

在日本共计655例患者参加的临床试验中，发现不良反应(包括临床检查值异常在内)的为155例(23.7%)。主要不良反应为眼刺激感44例(6.7%)、眼分泌物31例(4.7%)、结膜充血24例(3.7%)、眼痛18例(2.7%)、眼痒16例(2.4%)、异物感14例(2.1%)、眼不适感7例(1.1%)等。

发生率 种类	5%以上	0.1%～5%以下
过敏性疾病	―	眼睑炎
眼	刺激感	眼分泌物、结膜充血、眼痛、眼痒、异物感、不适感、结膜下出血、眼异常感(干燥感、不适感、发黏)、雾视、畏光、流泪
其它	―	头疼、嗜酸粒细胞增多、ALT(GPT)升高

在中国共计201例患者参加的临床试验中，发现不良反应24例(11.9%)，均为眼局部不良反应。主要不良反应为眼分泌物8例(4.0%)、眼刺激感6例(3.0%)、眼痒5例(2.5%)、眼充血4例(2.0%)、眼痛4例(2.0%)等。此外，该项临床试验中还发现以下不良事件：咽炎、口腔溃疡、慢性咽炎、鼻炎、血小板降低、γ-GTP升高、尿白细胞升高、尿菌阳性、谷草转氨酶升高，尚不能确认这些不良事件与本品的相关性。
中国Ⅲ期临床试验不良反应列表

发生率 种类	5%以上	0.1%～5%以下
眼	—	眼分泌物、眼刺激感、眼痒、眼充血、眼痛、视物模糊、异物感、畏光

【禁忌】

对本品任何成份有过敏史的患者。

【注意事项】

1.用药途径：仅限于滴眼使用。
2.用药时：
1)为了防止污染药液，滴眼时应注意避免容器的前端直接接触眼部。
2)在联合使用其他滴眼剂时，患者用药间隔时间至少5分钟以上。
3)患者配戴隐形眼镜时应避免滴眼。(本品中含有的苯扎氯铵会被隐形眼镜吸附。)
3.本品开封后请在28天内使用，过期应丢弃。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

未进行该项试验且无可靠参考文献。

【儿童用药】

本品对儿童的安全有效性尚未确立(无使用经验)。

【老年用药】

未进行该项试验且无可靠参考文献。

【药物相互作用】

未进行该项试验且无可靠参考文献。

【药物过量】

未进行该项试验且无可靠参考文献。

【临床试验】

1.Ⅱ期临床试验(安慰剂对照随机双盲组间对比试验)
在以干眼症患者为对象的Ⅱ期临床试验中发现，本品(93例，其中包括干燥综合征16例)与安慰剂滴眼液(对照药，93例，其中包括干燥综合征23例)相比，可显著降低角膜荧光素染色分数和角膜及结膜的虎红染色分数^＊。
荧光素染色分数^＊比较

	本品(n＝93)	安慰剂(n＝93)
变化量(4周后或者终止时)	-1.55±0.13	-0.95±0.14
群间差[95%置信区间](本品-安慰剂)	-0.60[-0.98～-0.22]

                                                (平均±标准偏差)
虎红染色分数^＊比较

	本品(n＝93)	安慰剂(n＝93)
变化量(4周后或者终止时)	-1.71±0.23	-0.86±0.21
群间差[95%置信区间](本品-安慰剂)	-0.85[-1.46～-0.24]

                                                (平均±标准偏差)
2.Ⅲ期临床试验(以0.1%玻璃酸钠滴眼液为对照的随机双盲组间对比试验)
在以干眼症患者为对象、以0.1%玻璃酸钠滴眼液为对照的Ⅲ期临床试验中发现，本品(144例，其中包括干燥综合征36例)与对照药(142例，其中包括干燥综合征32例)相比，认为二者同等程度地降低角膜荧光素染色分数^＊。本品与对照药相比显著降低角膜及结膜虎红染色分数^＊。
荧光素染色分数^*比较

	本品(n＝144)	0.1%HA(n＝142)
变化量(4周后或者终止时)	-2.12±0.14	-2.08±0.13
组间差[95%置信区间](本品-0.1%HA)	-0.03[-0.405～-0.338]

                       0.1%HA：0.1%玻璃酸钠滴眼液    (平均±标准偏差)
虎红染色分数^*比较

	本品(n＝144)	0.1%HA(n＝141)
变化量(4周后或者终止时)	-3.06±0.19	-2.38±0.18
组间差[95%置信区间](本品-0.1%HA)	-0.67[-1.18～-0.16]

                      0.1%HA：0.1%玻璃酸钠滴眼液      (平均±标准偏差)
3.长期滴眼试验(Ⅲ期临床试验)
在以干眼症患者(244例，其中包括干燥综合征9例、斯·约二氏综合征2例)为对象的长期滴眼临床试验中发现，在52周内，本品给药组的角膜荧光素染色分数和角膜及结膜虎红染色分数与给药前相比，呈显著降低，且这一效果持续存在。
*临床试验的评分方法
荧光素染色时，把角膜分为上中下三部分，分别根据损伤程度评0分到3分，合计9分为最高分。虎红染色时，除了将角膜分为上中下三部分以外，还有鼻侧结膜和耳侧结膜，分别损伤程度评0分到3分，合计15分为最高分。

【药理毒理】

药理作用
    地夸磷索钠系二核苷酸衍生物，通过作用于结膜组织以及杯状细胞膜上的P2Y₂受体，使细胞内钙离子浓度升高，促进含有水分及粘蛋白的泪液分泌，使泪液层在质和量两方面接近正常状态，进而改善角结膜上皮损伤。
毒理研究
遗传毒性
    在体外细菌回复突变试验、CHO哺乳动物细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤tk试验，以及体内小鼠微核试验中，无论有无代谢活性，地夸磷索钠的反应均为阴性。
生殖毒性
    雄性和雌性大鼠分别静脉注射地夸磷索钠30mg/kg/天和100mg/kg/天，剂量分别相当于人临床日推荐剂量0.3mg/kg的100倍和333倍，未见对雌雄大鼠生育力和早期胚胎发育的显著影响。雄性大鼠在100mg/kg/天剂量下出现抑制体重增重和摄食量减少，一过性步态异常、活动减少、肌张力降低，轻度的附睾重量下降、附睾精子数和正常精子数减少和精子运动力降低趋势。
    大鼠和兔分别静脉注射地夸磷索钠300mg/kg/天(相当于人临床日推荐剂量0.3mg/kg/天的1000倍)和30mg/kg/天(相当于人临床日推荐剂量0.3mg/kg/天的100倍)，未见给药相关的胚胎-胎仔发育毒性。大鼠静脉注射地夸磷索钠100mg/kg/天剂量下(相当于人临床日推荐剂量0.3mg/kg/天的333倍)未见对胚胎和子代发育的不良影响，在30mg/kg/天剂量下(相当于人临床日推荐剂量0.3mg/kg/天的100倍)未见对妊娠/哺乳雌性的不良影响。

【药代动力学】

1.血浆中药物浓度
给健康成人男子双眼滴以0.3%、1%、3%、5%地夸磷索钠滴眼液，1次1滴、1天1次滴眼1天，1天6次滴眼1天和1天6次滴眼7天，测定血浆中的药物原型和代谢物的浓度。结果发现所有受试者在所有的测定时间点的血浆中药物原型浓度均在定量下限(2ng/ml)以下。其代谢产物(UTP、UDP、UMP、尿苷)，对于内源性成份形成的生理浓度也没有影响。(本品被批准的浓度为3%。)
2.在动物眼组织内的分布
给家兔以3%¹⁴C-地夸磷索钠滴眼液单次滴眼后，在结膜、角膜等外眼部组织检测到高浓度放射性。滴眼5分钟后，结膜和角膜显示最高放射性浓度，滴眼24小时后变为最高放射浓度的4～30%。
3.代谢
在人血浆和人肝微粒体的体外代谢反应中，地夸磷索钠迅速代谢，生成UMP、尿苷和尿嘧啶。
给家兔以3%¹⁴C-地夸磷索钠滴眼液滴眼30分钟后在其眼组织中几乎检测不到地夸磷索钠，但可以检测到UTP、UDP、UMP、尿苷和尿嘧啶等。

【贮藏】

密封，1～30℃保存。

【包装】

聚乙烯滴眼瓶，1支/盒。

【有效期】

36个月。

【执行标准】

进口药品注册标准:JX20130043

【批准文号】

进口药品注册证号：H20170378

【生产企业】

公司名称：日本参天制药株式会社
地    址：9-19，Shimoshinjo 3-chome，Higashiyodogawa-ku，Osaka，Japan
邮政编码：533-8651
电    话：81-6-48029343；传真：81-6-63593844
网    址：http://www.santen.co.jp
生产厂：日本参天制药株式会社能登工厂
地    址：2-14,Shikinami,Hodatsushimizu-cho,Hakui-gun,Ishikawa,Japan国内联系机构及联系方式
名    称：参天制药(中国)有限公司
地    址：苏州工业园区汀兰巷169号
邮政编码：215026
电    话：0512-62957500
传    真：0512-62957800