左奥硝唑片

核准日期：2020年03月03日

本品主要成分为左奥硝唑。
化学名称：(S)-(-)-1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑。
化学结构式：

分子式：C₇H₁₀ClN₃O₃
分子量：219.63

本品为薄膜衣片，除去包衣后显类白色。

为减少耐药菌的产生，保证左奥硝唑、奥硝唑和其他抗菌药物的有效性，左奥硝唑只用于治疗或预防已证明或高度怀疑由敏感细菌引起的感染，以及寄生虫病。在选择或修改抗菌药物治疗方案时，应考虑细菌培养和药敏试验结果。如果没有这些试验的数据做参考，则应当根据当地流行病学和病原菌敏感性进行经验性治疗。
在治疗前应进行细菌培养和药敏试验以分离并鉴定感染病原菌，确定其对该抗菌药物的敏感性。在获得以上药敏结果之前可以先使用该抗菌药物进行治疗，得到药敏结果后再选择进行针对病原菌的治疗。
在治疗期间应定期进行细菌培养和药敏试验以掌握病原菌是否对抗菌药物持续敏感，并在细菌出现耐药性后能够及时发现。
本品适应症为：
1、本品适用于治疗阿米巴虫病、泌尿生殖道毛滴虫病及兰氏贾第鞭毛虫病。
2、本品适用于治疗对本品敏感的厌氧菌引起的感染。
3、本品适用于预防外科手术可能引起的敏感厌氧菌感染。
4、本品也可用于左奥硝唑氯化钠注射液治疗后的序贯治疗。
本品使用过程中，尚应根据临床需要采取其他辅助治疗措施。

0.25g

1、阿米巴虫病
成人：每日1.0～1.5g，口服。
儿童：每日30mg/kg，口服。
针对肝脏阿米巴病，在脓肿阶段，左奥硝唑治疗时需联合进行脓肿的排出治疗。
2、毛滴虫病
1)5日疗法
成人：每次0.5g，每日两次(早晚各服一次)，连续服用5天。
2)单次疗法：
成人：晚餐后单次服用1.5g。
3、兰氏贾第鞭毛虫病
成人：每日1.0g，口服。
儿童：每日30mg/kg，口服。
4、治疗厌氧菌感染
成人：每日1.0～1.5g，口服。
儿童：每日20～30mg/kg，口服。
5、预防厌氧菌感染
成人：手术前12小时使用0.5g，手术后三天每12小时使用0.5g，口服。
儿童：治疗方案同成人，剂量为每日20～30mg/kg，口服。

1、左奥硝唑片临床试验
依据左奥硝唑片目前已经完成的临床试验数据(健康人体耐受性试验、药代动力学试验、小样本临床治疗研究)可知：
左奥硝唑片临床试验左奥硝唑组总暴露人群316例，其中单次给药暴露剂量0.25g至1.5g；连续给药暴露1.0g/日，连续3-7日。不良反应总体发生率6.33%，除1例发生中度谷丙转氨酶升高外其余不良反应均为轻度。临床试验中具体不良反应发生情况如下(发生率)：
神经系统：头晕(0.63%)；
消化系统：恶心(1.58%)、胃痛(0.32%)、胃部不适(0.32%)、口腔异味(0.32%)、便秘(0.32%)；
皮肤：皮疹(0.95%)；
实验室检查：ALT升高(1.58%)、AST升高(0.63%)、嗜酸性粒细胞百分比升高(0.32%)。
2、左奥硝唑片为奥硝唑的左旋体，以下为奥硝唑口服制剂临床使用时的主要不良反应情况，为安全使用左奥硝唑片，请予以注意并参考：
消化系统：
常见：恶心、呕吐、金属味道；
少见：胃痛；
非常罕见：肝炎。
皮肤和黏膜：
少见：皮疹。
神经系统：
少见：头晕、头痛、嗜睡、共济失调、精神错乱；
罕见：震颤、僵硬、癫痫发作、焦虑、意识障碍，感觉性或混合性周围神经疾病的症状。
免疫系统：
少见：过敏反应。
血液和淋巴系统：
少见：骨髓抑制、中性粒细胞减少；
出现频率不明确：大剂量或长期用药引起的白细胞减少。

1、本品禁用于对左奥硝唑、奥硝唑或其他咪唑类药物过敏的患者。
2、本品禁用于对本品任何辅料成份过敏的患者。

1、左奥硝唑为奥硝唑的左旋体，临床使用时应注意的问题如下：
1)使用过程中，如有异常神经症状反应立即停药，并进一步观察治疗。
2)本品为奥硝唑的拆分药物，目前仅进行了治疗厌氧菌感染(具体病种为细菌性阴道病、滴虫性阴道炎、牙周炎、冠周炎)临床试验，尚未进行预防厌氧菌感染、治疗贾第虫病及阿米巴感染等的临床试验。
3)本品需放至儿童不能接触到的位置。
2、左奥硝唑为奥硝唑的左旋体，以下为奥硝唑口服制剂临床使用时应注意的问题，为安全使用左奥硝唑片，请予以注意并参考：
1)使用过程中如果出现共济失调、眩晕、精神错乱等症状应立即停药。
2)患有中枢神经系统疾病或周围神经系统疾病的患者在使用过程中应
严密观察神经功能状态，如发现病情加重应立即停止使用。
3)如果是血液系统疾病患者，医生必须对治疗前后进行严密的监测。
4)在需要高剂量或超过10日使用奥硝唑的情况下，患者应定期进行化验检查和临床检查，特别是血液学检查。在白细胞减少的情况下，是否继续治疗请遵医嘱。
5)服药过程不可服用含酒精的饮料或药物，服用后可引起发热、发红、呕吐、心动过速等症状。
6)在使用奥硝唑治疗的过程中，如已患念珠菌病，则可能出现恶化。在必要情况下，应当采取适当的措施进行干预。
7)在血液透析患者身上观察到药物半衰期缩短，因此在透析前或透析后可能需增加剂量。
8)使用奥硝唑后可能造成头晕和思维混乱，使用该药物后不要开车或操作机械。

左奥硝唑为奥硝唑的左旋体，目前尚缺乏详细的妊娠及哺乳期妇女使用本品的安全性数据。
奥硝唑目前尚缺乏详细的妊娠及哺乳期妇女使用奥硝唑的安全性数据，未进行该项实验且无可参考文献。在妊娠期和哺乳期，应避免使用奥硝唑。
基于此，妊娠期和哺乳期妇女应避免使用左奥硝唑。如需使用左奥硝唑，医生必须慎重考虑使用本品对孕妇的治疗作用以及对胎儿可能造成的不良影响。

目前尚缺乏详细的研究数据。

目前尚缺乏详细的研究数据。

左奥硝唑为奥硝唑的左旋体，目前尚缺乏详细的药物相互作用研究数据。以下为奥硝唑口服制剂的药物相互作用研究结果，为安全使用左奥硝唑，请予以注意并参考：
1、同其它硝基咪唑类药物相比，本品对乙醛脱氢酶无抑制作用。
2、奥硝唑能增强香豆素类药物的抗凝作用，应注意监测并调整抗凝剂的剂量。
3、巴比妥类药可降低奥硝唑的血浆半衰期。
4、西咪替丁可延长奥硝唑血浆半衰期。
5、奥硝唑可延长维库溴铵的肌肉松弛作用。
6、奥硝唑可降低氟尿嘧啶的清除率使其毒性增加。
7、当同时使用锂剂和咪唑类药物时，应监测血浆锂浓度、肌酐和电解质。

左奥硝唑为奥硝唑的左旋体，目前尚缺乏详细的过量使用的研究数据。以下为奥硝唑口服制剂的【药物过量】的相关内容，为安全使用左奥硝唑，请予以注意并参考：
应严格按照医生处方剂量使用，过量服用此药可加重不良反应甚至发生危险。目前还没有奥硝唑的特效解毒剂。如发生严重不良反应时应立即停止用药并及时就医。奥硝唑可通过洗胃、血液透析清除。当发生痉挛时，建议静脉注射地西泮(Diazepam)治疗。

1、左奥硝唑片治疗细菌性阴道病及滴虫性阴道炎的多中心、随机、双盲、阳性药平行对照临床试验
试验设计：采用多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照设计。计划入组288例(144对)，细菌性阴道病、滴虫性阴道炎左奥硝唑片组、奥硝唑片组各72例。左奥硝唑片及奥硝唑片均为0.5g，口服，2次/日，5天为一疗程。滴虫性阴道炎患者性伴侣需要同时治疗，单次口服替硝唑片2.0g。主要疗效指标为治疗结束后1-3天临床疗效；次要指标为治疗结束后的病原学疗效和综合疗效，各症状、体征评分及其改变，阳性症状、体征消失率。
试验结果：入组245例(左奥硝唑片组123例，奥硝唑片组122例)，安全性分析集和全分析集均为245例，符合方案集232例。人口学和基础情况组间具有可比性。
(1)有效性：临床疗效全分析集分析，左奥硝唑片组痊愈率95.12%，奥硝唑片组痊愈率为94.26%，两组痊愈率的非劣效性检验，非劣效界值取10%，两率之差的95%可信下限＝-4.76%，左奥硝唑片组非劣于奥硝唑片组，符合方案集结果与全分析集结果一致；病原学疗效，细菌性阴道病左奥硝唑片组清除率91.94%，奥硝唑片组清除率95.16%，两组痊愈率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。滴虫性阴道炎病左奥硝唑片组清除率98.36%，奥硝唑片组清除率为96.67%，两组痊愈率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。综合疗效：细菌性阴道病，左奥硝唑片组痊愈率91.94%，奥硝唑片组痊愈率95.16%，两组痊愈率比较差异无统计学意义(P＞0.05)；滴虫性阴道炎，左奥硝唑片组痊愈率98.36%，奥硝唑片组痊愈率为93.33%，两组痊愈率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。
(2)安全性：不良事件发生率，左奥硝唑片组4.07%，奥硝唑片组19.67%，两组比较差异有统计学意义(P＜0.01)。不良反应发生率，左奥硝唑片组4.07%；奥硝唑片组18.85%，两组比较差异有统计学意义(P＜0.01)。在嗜睡、头晕等不良反应发生率，左奥硝唑片组显著低于奥硝唑片组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。
2、左奥硝唑片治疗牙周炎、冠周炎的多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照临床试验
试验设计：采用多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照设计。计划入组病例288例，牙周炎、冠周炎左奥硝唑片组、奥硝唑片组各72例。选择经临床或实验室病原学检查确诊并需给予抗厌氧菌药物治疗的受试者。用药方案均为0.5g，2次/日，口服，5天为一疗程。主要疗效指标为治疗结束后第1-2天临床疗效；次要疗效指标为细菌学疗效，综合疗效，各症状、体征评分及其改变，阳性症状、体征消失率。
试验结果：实际入组280例(左奥硝唑片组139例，奥硝唑片组141例)，安全性分析集和全分析集均为280例，符合方案集250例。人口学和基础情况组间具有可比性。
(1)有效性：临床疗效，全分析集结果显示，左奥硝唑片组痊愈率92.09%，奥硝唑片组痊愈率为93.62%，两组痊愈率的非劣效性检验，非劣效界值取-10%，两率之差的95%可信下限＝-7.56%，左奥硝唑片组非劣于奥硝唑片组。细菌学疗效，牙周炎患者左奥硝唑片组病原菌转阴率96.00%，奥硝唑片组转阴率为100.00%，两组转阴率比较差异无统计学意义(P＞0.05)；冠周炎患者左奥硝唑片组转阴率100.00%，奥硝唑片组转阴率为100.00%，两组转阴率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。用药后厌氧菌菌株清除率，左奥硝唑片组为98.04%，奥硝唑片组为100.00%，两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。综合疗效，牙周炎和冠周炎患者共96例阳性厌氧菌患者综合疗效结果表明，左奥硝唑片组痊愈率96.08%，奥硝唑片组痊愈率为97.78%，两组相比差异无统计学意义(P＞0.05)。符合方案集与全分析集结果基本一致。
(2)安全性：不良事件发生率，左奥硝唑片组3.60%，奥硝唑片组18.44%，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。不良反应发生率，左奥硝唑片组3.60%，奥硝唑片组17.73%，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。两组嗜睡/泛困、胃部不适等不良反应发生情况，左奥硝唑片组显著低于奥硝唑片组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

左奥硝唑药理作用
作用机制：左奥硝唑为奥硝唑的左旋体，属硝基咪唑类衍生物。奥硝唑的抗微生物作用的机理是：通过其分子中的硝基，在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞成分相互作用，而导致微生物死亡。
对于123株临床分离厌氧菌(脆弱拟杆菌、多型拟杆菌、普通拟杆菌、吉氏拟杆菌、介脲拟杆菌、牙龈卟啉拟杆菌、产黑色素普氏菌、口腔普氏菌、具核梭杆菌、双歧杆菌属、产气优杆菌、迟缓优杆菌、粘性优杆菌、丙酸杆菌属、羧菌属、韦荣氏球菌属、消化链球菌属)，从MIC₅₀、MIC₉₀、MBC₅₀、MBC₉₀结果看，左奥硝唑和奥硝唑均有抗菌活性，左奥硝唑和奥硝唑的抗菌活性无明显差异。
左奥硝唑毒理研究
重复给药毒性：Beagle犬连续2周、每天1次分别静脉给予左奥硝唑、右奥硝唑、奥硝唑200mg/kg，可见抑制动物的进食和体重，抑制程度：右奥硝唑＞奥硝唑＞左奥硝唑。右奥硝唑组动物可见小脑浦肯野细胞数目减少与细胞变性。
奥硝唑毒理研究
遗传毒性：与其它硝基咪唑类药物类似，奥硝唑对多种菌株具有致突变作用，但人淋巴细胞和小鼠显性致死试验显示，奥硝唑对哺乳类动物细胞染色体未见影响。
生殖毒性：在所进行的大鼠、小鼠和家兔的高剂量研究中，对胎仔和围产期未见明显影响。大鼠和小鼠给药剂量达400mg/kg/日，家兔剂量达100mg/kg/日时，未见致畸作用。经口给药可抑制雄性大鼠的生殖能力，但是与其它的5-硝基咪唑化合物不同的是，奥硝唑不抑制精子的生成。目前尚无充分和严格对照的孕妇临床研究资料，由于动物生殖研究并不能完全预测药物对人的影响，只有当确实需要时才可以在妊娠期间使用奥硝唑。
致癌性：大鼠连续2年给药剂量达400mg/kg/日时，未见奥硝唑有致瘤性。

1、单剂药动学研究
健康受试者单次口服左奥硝唑片250mg、500mg、1000mg及1500mg后，C_max和AUC与给药剂量呈良好线性相关性，提示左奥硝唑在健康受试者体内的药动学过程呈现出线性动力学特性。(见表1、图1)。
表1健康受试者单次空腹口服左奥硝唑片后左奥硝唑的药动学参数汇总(Mean±SD)

参数	单位	250mg	500mg	1000mg	1500mg
		(n=8)	(n=10)	(n=8)	(n=8)
Cmax	μg/mL	6.47±1.23	12.1±3.21	28.1±6.38	38.9±6.26
Tmax*	h	0.50(0.25,1.00)	0.50(0.25,4.00)	0.38(0.25,2.00)	0.75(0.25,2.00)
AUC0-24h	μg·h/mL	69.03±9.01	139.11±26.69	291.84±50.02	465.71±85.19
AUC0-96h	μg·h/mL	91.08±14.37	182.65±35.35	388.17±68.41	626.74±122.06
AUC0-inf	μg·h/mL	91.56±14.43	183.17±35.37	389.35±68.66	628.64±122.38
CLt	L/h	2.75±0.46	2.78±0.56	2.59±0.46	2.42±0.46
Vdz	L	45.32±6.06	44.11±8.93	43.04±7.95	39.89±8.06
T1/2	h	11.56±1.49	11.07±1.23	11.50±0.58	11.40±0.78
MRT0-inf	h	16.36±1.93	16.03±1.53	16.42±1.15	16.84±1.47

注：* T_max采用中位数(最大值，最小值)表示。

图1.中国健康受试者单次空腹口服不同剂量左奥硝唑片后左奥硝唑的平均血药浓度-时间曲线
(Mean±SD，500mg组n=10，其余剂量组n=8)
2、食物对药动学参数的影响
高脂餐后口服左奥硝唑片500mg，高脂餐对AUC_0-12和AUC_0-24略有影响，对其它药动学参数如C_max、AUC_0-96和AUC_0-inf等无影响(表2、图2)。
表2健康受试者在空腹和高脂餐后条件下单次口服左奥硝唑片500mg后左奥硝唑的非房室模型参数汇总(Mean±SD)

参数	单位	500mg
		空腹组 (n=10)	高脂餐组 (n=10)
Cmax	μg/mL	12.1±3.21	10.9±2.75
Tmax	h	0.50(0.25,4.00)	2.00(1.00,4.00)
AUC0-24h	μg·h/mL	139.11±26.69	133.34±22.70#
AUC0-96h	μg·h/mL	182.65±35.35	175.70±31.11
AUC0-inf	μg·h/mL	183.17±35.37	176.20±31.15
CLt	L/h	2.78±0.56	2.87±0.50
Vdz	L	44.11±8.93	44.87±7.66
T1/2	h	11.07±1.23	10.90±1.06
MRT0-inf	h	16.03±1.53	16.27±1.90

注:* T_max采用中位数(最小值，最大值)表示；
# P＜0.05, ## P＜0.01,与500mg空腹组相比(LSD 检验,t检验)。

图2.健康受试者单次空腹和高脂餐后条件下口服500mg左奥硝唑片后左奥硝唑的平均血药浓度-时间曲线(Mean±SD,n=12)
3、多剂药动学研究
健康受试者口服左奥硝唑片500mg bid连续7天给药后，左奥硝唑的T_max、AUC、T_1/2、CL、Vd与单次给药的药动学参数有一定差异。并提示左奥硝唑片多剂给药后在体内存在一定的蓄积，蓄积因子为1.98±0.17(表3、图3)。
表3健康受试者多次口服左奥硝唑片后左奥硝唑的药动学参数汇总(Mean±SD,n=8)

参数	单位	Day1	Day7
Cmax	μg/mL	13.0±2.66	24.1±3.28**
Tmax	h	1.00(0.50,2.00)	1.50*(1.00,2.00)
AUC0-12h	h·μg/mL	92.07±12.32	194.85±23.75**
AUC0-inf	h·μg/mL	163.79±24.29	403.14±65.01**
CLt	L/h	3.06±0.44	1.25±0.20**
Vdz	L	42.37±6.23	21.15±2.86**
T1/2	h	9.72±1.55	11.86±1.42**
MRT0-inf	h	14.38±2.19	18.09±1.80**
CLss	L/h	\	2.56±0.33
Vss	L	\	43.60±6.36
AR	\	\	1.98±0.17
DF	%	\	79.33±8.27

注：#T_max采用中位数(最小值，最大值)表示；
* P＜0.05,** P＜0.01,与Day1相比(t检验)

图3健康受试者多次口服左奥硝唑片后左奥硝唑的平均血药浓度-时间曲线(Mean±SD,n=8)
4、绝对生物利用度研究
以静脉滴注500mg左奥硝唑氯化钠注射液的AUC_0-inf作对照，口服500mg左奥硝唑片的绝对生物利用度较高，为98.3±7.6%，提示左奥硝唑片口服吸收快且充分(表4、图4)。
表4健康受试者单次空腹口服500mg左奥硝唑片和静脉滴注500mg左奥硝唑氯化钠注射液后左奥硝唑的平均药动学参数汇总(Mean±SD,n=12)

参数	单位	片剂组	注射液组
Cmax	μg/mL	11.2±3.43**	15.0±3.39
Tmax#	h	2.00*(0.50,2.00)	1.00(1.00,1.00)
AUC0-24h	h·μg/mL	128.44±10.30	133.85±14.51
AUC0-96h	h·μg/mL	173.79±18.70	177.65±20.96
AUC0-inf	h·μg/mL	174.54±19.07	178.32±21.21
CLr	L/h	0.23±0.07	0.23±0.08
T1/2	h	11.93±1.28	11.74±1.12
MRT0-inf	h	17.18±1.96**	15.96±1.58
CLt	L/h	2.85±0.31	2.84±0.34
Vdz	L	48.68±4.92	47.88±5.60
F	%	98.3±7.6	\

注:^#T_max采用中位数表示
* P＜0.05,** P＜0.01,与注射液组相比(t检验)

图4健康受试者单次空腹口服500mg左奥硝唑片和静脉滴注500mg左奥硝唑氯化钠注射液后左奥硝唑的平均药时曲线(Mean±SD,n=12)
5、特殊人群药动学研究
健康老年受试者单剂静脉滴注左奥硝唑氯化钠注射液500mg后原形药物的C_max、AUC_0-∞和T_1/2分别为12.0μg/mL、173.61μg·h/mL和12.21h，结果与年轻受试者接近；老年人组中性别间C_max、AUC等PK参数差异无统计学意义，年轻人组中女性受试者的AUC略高于同组男性受试者，总清除率略低于男性受试者，其他PK参数差异无统计学意义；老年和年轻受试者单剂静脉滴注左奥硝唑氯化钠注射液500mg后耐受性良好，故健康老年人无需调整剂量。
除老年人外，尚未进行特殊人群的药代动力学研究。

不超过25℃密闭保存。

铝塑包装，12片∕板1板∕盒。

24个月。

国药准字H20200002

【上市许可持有人】
名称：南京圣和药业股份有限公司
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【生产企业】
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