左奥硝唑氯化钠注射液

核准日期：2009年08月13日
修改日期：2015年12月01日
修改日期：2016年07月15日

本品主要成份为左奥硝唑。
化学名称：(S)-(-)-1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑。
化学结构式：

分子式：C₇H₁₀ClN₃O₃
分子量：219.63
本品辅料为氯化钠、注射用水，用适量盐酸调节pH值3.2～4.2。

本品为无色或微黄色的澄明液体。

1.用于治疗由脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、CO₂噬织维菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病，包括：
(1)腹部感染：腹膜炎、腹内脓肿、肝脓肿等；
(2)盆腔感染：子宫内膜炎、子宫肌炎、输卵管或卵巢脓肿、盆腔软组织感染、嗜血杆菌阴道炎等；
(3)口腔感染：牙周炎、尖周炎、冠周炎、急性溃疡性龈炎等；
(4)外科感染：伤口感染、表皮脓肿、褥疮溃疡感染、蜂窝组织炎、气性坏疽等；
(5)脑部感染：脑膜炎、脑脓肿；
(6)败血症、菌血症等严重厌氧菌感染等。
2.用于手术前预防感染和手术后厌氧菌感染的治疗。

100ml：左奥硝唑0.5g与氯化钠0.83g

静脉滴注，滴注时间为每瓶(100ml，浓度为5mg/ml)0.5-1小时内滴完，用量如下：
1、术前术后预防用药：成人手术前1～2小时静滴1g左奥硝唑，术后12小时静滴0.5g，术后24小时静滴0.5g。
2、治疗厌氧菌引起的感染：成人起始剂量为0.5～1g，然后每12小时静滴0.5g，连用5～10天。如患者的症状改善，可以改为口服给药，每次0.5g，每12小时1次。
3、儿童剂量为每日20～30mg/kg体重，每12小时静滴一次。如果患者的肝脏功能严重受损，建议给药间期延长一倍。

1.本品Ⅱ期临床试验安全性评价结果：
(1)临床症状体征：
不良事件：左奥硝唑氯化钠注射液组(试验组)136人中有2人发生不良事件，不良事件发生率1.47%；奥硝唑氯化钠注射液组(对照组)139人中有33人发生不良事件，不良事件发生率23.74%。两组比较差异有统计学意义(P=0.0000)。
不良反应：左奥硝唑氯化钠注射液组(试验组)136人中有2人发生3次不良反应，不良反应发生率1.47%；奥硝唑氯化钠注射液组(对照组)139人中有30人发生42次不良反应，不良反应发生率为21.58%。两组比较差异有统计学意义(P=0.0000)。
左奥硝唑氯化钠注射液组(试验组)136例患者中，不良反应表现为1例轻度食欲下降(0.74%)、2例中度WBC下降(1.47%)。所有不良反应均未采取措施，食欲下降患者第二天即缓解，WBC下降1例在随访检查时已缓解。奥硝唑氯化钠注射液组(对照组)139例患者中，不良反应表现为头晕17例(12.23%)、头昏5例(3.6%)、头痛1例(0.72%)、嗜睡10例(7.19%)、乏力1例(0.72%)、呕吐1例(0.72%)、恶心1例(0.72%)、口干2例(1.44%)、胃部不适1例(0.72%)、WBC下降3例(2.16%)，其中头晕、嗜睡发生率最高。不良反应中有2例头晕的严重程度为中度，其余不良反应严重程度均为轻度，所有不良反应均未采取针对措施，治疗结束时都自行缓解。比较两组头晕、嗜睡不良反应发生情况，差异有统计学意义(P＜0.01)，其余不良反应发生情况两组比较差异没有统计学意义(P＞0.05)。
(2)实验室检查
研究中对受试者治疗前后的血液学检查、血生化检查、尿液常规检查等安全数据进行分析。有临床意义异常的实验室检查发现为：左奥硝唑氯化钠注射液组(试验组)中2例WBC下降，发生率为1.47%；奥硝唑氯化钠注射液组(对照组)中3例WBC下降，发生率为2.16%。两组比较差异无统计学意义。另有肝功能等实验室检查异常变化的，临床医生对超过正常值上限20%的病例进行了复查，已恢复正常，分析认为无临床意义，对异常变化不超过正常上限20%患者研究者分析认为无临床意义。
(3)心电图检查
研究中对所有受试者治疗前后的心电图检查进行分析，对所有异常结果判断无临床意义。
2.本品为奥硝唑的拆分药物，奥硝唑通常具有良好的耐受性，奥硝唑用药期间会出现下列反应：
(1)消化系统：包括轻度胃部不适、胃痛、口腔异味等；
(2)神经系统：包括头痛及困倦、眩晕、颤抖、四肢麻木、痉挛和精神错乱等；
(3)过敏反应：如皮疹、瘙痒等；
(4)局部反应：包括刺感、疼痛等；
(5)其他：白细胞减少等。

1.禁用于对本品及硝基咪唑类药物过敏的患者；
2.禁用于中枢神经系统有器质性病变的患者，如癫痫患者、各种器官硬化症患者等。
3.禁用于造血功能低下患者、慢性酒精中毒患者。

1.肝损伤患者用药每次剂量与正常用量相同，但用药间隔时间要加倍，以免药物蓄积。
2.使用过程中，如有异常神经症状反应即停药，并进一步观察治疗。
3.本品为奥硝唑的拆分药物，目前仅进行了治疗抗厌氧菌感染(具体病种为盆腔炎、附件炎、子宫内膜炎、牙周炎、冠周炎、根尖周炎)的临床试验，尚未进行预防厌氧菌感染、治疗贾弟虫病及阿米巴感染等的临床试验。

本品目前尚缺乏妊娠及哺乳期妇女使用本品的安全性数据。基于妊娠早期(妊娠前三个月)和哺乳期妇女不宜使用奥硝唑，因此，建议妊娠(特别是妊娠前三个月)及哺乳期妇女不宜使用左奥硝唑。对已过了前三个月妊娠期的孕妇使用本品，医生必须慎重考虑使用本品对孕妇的治疗作用以及对胎儿可能造成的不良影响。

本品目前尚缺乏儿童使用本品的安全性数据。基于儿童慎用奥硝唑，因此，建议3岁以下儿童慎用左奥硝唑。体重低于6公斤的儿童慎用。

本品目前尚缺乏老年人使用本品的研究数据。

1.同其它硝基咪唑类药物相比，本品对乙醛脱氢酶无抑制作用。
2.因为有报道奥硝唑能抑制抗凝药华法林的代谢，使其半衰期延长，增强抗凝药的药效，当与华法林同用时，应注意观察凝血酶原时间并调整给药剂量，所以此时左奥硝唑也应给予注意。
3.文献报道，奥硝唑与呋布西林钠、萘夫西林钠、奥美拉唑、沃必唑、注射用炎琥宁、阿洛西林钠存在配伍禁忌，左奥硝唑在使用时也应注意。

过量使用此药可增加不良反应的发生率或加重不良反应程度，如发生严重不良反应时应立即停止使用此药，并请医生对症施治，应严格按照医生处方剂量使用。药物过量的治疗方法：进行血液透析。当出现痉挛症状时建议静脉输注安定药。

本品Ⅱ期临床试验采用多中心、双盲、随机、阳性药物平行对照非劣效试验设计，以盆腹腔感染和口腔科感染患者为受试者，观察病种为盆腔炎、附件炎、子宫内膜炎、牙周炎、冠周炎、根尖周炎。本试验共入选病例275例，试验组136例，对照组139例。本试验对照药物为奥硝唑氯化钠注射液，给药方法为成人每次0.5g，每12小时1次，盆腹腔厌氧菌感染5～7天为一疗程，口腔厌氧菌感染3～5天为一疗程。滴注时间为每瓶(100ml，浓度为5mg/ml)0.5～1小时内滴完。本试验疗效评价标准采用临床疗效、细菌学疗效和综合疗效三项，安全性评价指标为临床症状体征、实验室检查。
本品Ⅱ期临床试验疗效评价结果表明，总体临床疗效结果，FAS分析，275例厌氧菌感染患者经治疗后临床疗效表明，试验组136例患者经治疗后痊愈119例，痊愈率87.50%；对照组139例中痊愈121例，痊愈率为87.05%。两组痊愈率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组痊愈率的非劣效性检验，非劣效界值取10%，两率之差的95%可信下限=-6.16%，统计量u=2.600，P=0.0047，试验组非劣于对照组。PPS分析，270例厌氧菌感染患者经治疗后临床疗效表明，试验组133例患者经治疗后痊愈119例，痊愈率89.47%；对照组137例痊愈121例，痊愈率为88.32%。两组痊愈率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组痊愈率的非劣效性检验，非劣效界值取10%，两率之差的95%可信下限=-5.14%，统计量u=2.914，P=0.0018，试验组非劣于对照组。对于具体病种的临床疗效结果，FAS分析，盆腔感染分具体盆腔炎、附件炎、子宫内膜炎3病种，口腔感染分具体冠周炎、牙周炎、根尖周炎3病种进行临床疗效分析，试验组与对照组均无统计学差异；无论是盆腔感染的不同病情临床疗效，还是口腔感染不同病情临床疗效，或是两组总的不同病情临床疗效，试验组与对照组比较无统计学差异。细菌学疗效，用药后总的厌氧菌清除率试验组98.36%，对照组94.00%，其中例数较多的类杆菌清除率试验组95.65%，对照组91.67%，韦荣氏菌试验组100.00%，对照组7/7，阳性球菌试验组100.00%，对照组7/9，两组间比较差异均无统计学意义。PPS分析结果与FAS分析结果一致。综合疗效，试验组厌氧菌感染阳性59例，综合疗效评价痊愈48例，痊愈率81.36%；对照组厌氧菌感染阳性49例，综合疗效评价痊愈44例，痊愈率89.80%；两组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。PPS分析结果与FAS分析结果一致。
本品Ⅱ期临床试验安全性评价结果表明，不良事件及不良反应情况，试验组136人发生不良事件2人，发生率1.47%，对照组139人发生不良事件33人，发生率23.74%；试验组136人有2人发生3次不良反应，不良反应发生率1.47%，对照组139人有30人发生42次不良反应，不良反应发生率21.58%，组间比较差异均有统计学意义，对照组不良事件及不良反应发生率均高于试验组。其中主要不良反应症状：头晕试验组0.00%，对照组12.23%，嗜睡试验组0.00%，对照组7.19%，两组间比较差异均有统计学意义，对照组高于试验组。实验室观察结果，试验组中2例WBC下降，发生率为1.47%；对照组中3例WBC下降，发生率为2.16%，两组间比较差异无统计学意义。

作用机制  左奥硝唑为奥硝唑的左旋体，属硝基咪唑类衍生物。奥硝唑的抗微生物作用的机理是：通过其分子中的硝基，在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞成分相互作用，而导致微生物死亡。
药理作用  对123株临床分离厌氧菌(脆弱拟杆菌、多型拟杆菌、普通拟杆菌、吉氏拟杆菌、介脲拟杆菌、牙龈卟啉拟杆菌、产黑色素普氏菌、口腔普氏菌、具核梭杆菌、双歧杆菌属、产气优杆菌、迟缓优杆菌、粘性优杆菌、丙酸杆菌属、羧菌属、韦荣氏球菌属、消化链球菌属)，从MIC₅₀、MIC₉₀、MBC₅₀、MBC₉₀结果，左奥硝唑和消旋奥硝唑均有抗菌活性，左奥硝唑和消旋奥硝唑的抗菌活性无明显差异。
毒理学研究
重复给药毒性：Beagle犬静脉给左奥硝唑、右旋奥硝唑、消旋奥硝唑200mg/kg，每天一次，给药2周，抑制动物的进食和体重：右旋奥硝唑＞消旋奥硝唑＞左奥硝唑。右旋奥硝唑组动物的小脑出现小脑浦肯野细胞数目减少与细胞变性。
奥硝唑的特殊毒性研究结果如下
遗传毒性：与其它硝基咪唑类药物类似，奥硝唑对多种菌株具有致突变作用，但是人淋巴细胞和小鼠显性致死试验表明，奥硝唑对哺乳类动物细胞染色体无影响。
生殖毒性：在所进行的大鼠、小鼠和家兔的高剂量研究中，对胎儿的围产期无明显影响。大鼠和小鼠给药剂量达400mg/kg/日，家兔剂量达100mg/kg/日时，未见致畸作用。经口给药可抑制雄性大鼠的生殖能力，但是与其它的5-硝基咪唑化合物不同的是，奥硝唑不抑制精子的生成。目前尚无充分和严格对照的孕妇临床研究资料，由于动物生殖研究并不能完全预测药物对人的影响，只有当确实需要时才可以在怀孕期间使用奥硝唑。
致癌性：大鼠连续2年给药剂量达400mg/kg/日时，未见奥硝唑有致癌性。
动物药代动力学
左奥硝唑、右旋奥硝唑的药代动力学研究结果：
①大鼠口服或静脉给药，左奥硝唑消除比右奥硝唑快。右旋体t_1/2和MRT长于左旋体，清除率右旋体小于左旋体，右旋体的AUC大于左旋体，但二者的表观分布容积(V/F)无显著性差异。试验结果提示左奥硝唑和右旋奥硝唑在大鼠体内药代动力学的立体选择性主要表现为消除的差异。
②左奥硝唑、右旋奥硝唑在尿液排泄、血浆蛋白结合率、在脑中的分布、血脑屏障通透性、代谢产物方面无明显差异。

1.单次给药药代动力学  健康志愿者静脉滴注0.5g、1.0g、1.5g左奥硝唑氯化钠注射液，滴注时间均为60min，药物学参数如下表，C_max和AUC与给药剂量呈良好线性相关性，提示左奥硝唑在体内的药动学过程呈现线性动力学特性。左奥硝唑在体内没有发生对映体间的相互转化。
表1健康志愿者单次静脉给药后的主要药动学参数

分组	Tmax (h)	t1/2 (h)	Cmax (μg·ml-1)	AUC0-∞ (μg·ml-1·h)	Cl (L/h)	MRT (h)
0.5g(n=9)	1.09±0.42	11.72±1.28	8.63±2.57	113.16±25.15	4.66±1.25	17.08±1.69
1.0g(n=10)	1.30±0.35	12.11±1.48	18.62±4.08	303.64±72.67	3.45±0.73	17.82±1.65
1.5g(n=9)	1.56±0.68	12.28±2.04	27.50±10.62	440.86±84.95	3.51±0.61	19.34±1.77

图1 志愿者单次静脉滴注三个不同剂量后的平均血药浓度-时间曲线
(0.5g剂量组n=9，1.0g剂量组n=10，1.5g剂量组n=9)
2.连续多次给药药代动力学  志愿者每次0.5g，每日两次连续5天静脉滴注给药，给药第3天(第5次给药)后，血药浓度达到稳态。左奥硝唑多次与单次给药的t_1/2、MRT无统计学差异，而多次给药左奥硝唑的AUC、CL、Vd与单次给药的药动学参数有一定差异，提示多次连续给药后，左奥硝唑在体内有一定的蓄积。
多次静脉滴注给药后药动学参数如下表(n=10)。
表2健康志愿者连续多次静脉给药后的主要药动学参数

Tmax (h)	t1/2 (h)	AUC0-t (μg·ml-1)	Css (μg·ml-1)	Cl (L/h)	MRT (h)
1.30±0.42	12.80±1.25	412.30±99.39	17.27±3.54	1.23±0.31	18.45±1.81

图2 志愿者多次静脉滴注左奥硝唑后第一次与最后一次
平均血浓度-时间曲线(n=10)

密闭，在凉暗(避光并不超过20℃)处保存。

输液瓶装，1瓶/盒。

24个月。

国家食品药品监督管理总局标准YBH01442016

国药准字H20090295。

企业名称：南京圣和药业股份有限公司
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