拉坦前列素滴眼液

核准日期：2018年4月3日

外

本品主要成份为拉坦前列素，其化学名称为：(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)3,5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯基-1-戊基]环戊基-5-庚酸异丙酯
化学结构式：

分子式：C₂₆H₄₀O₅
分子量：432.58
抑菌剂：0.02%苯扎氟铵

本品为无色澄明液体。

降低开角型青光眼和高眼压症患者升高的眼压。

0.005%(2.5ml：125μg)

•成人推荐剂量(包括老年人)：
每天一次，每次一滴，滴于患眼。晚间使用效果最好。
本品不可超过每天使用一次，因为用药次数增加会削弱降眼压效果。
如果忘记用药，在下次用药时仍应按常规用药。
与其它滴眼液相同，每次滴眼后应立即按压内眼角处泪囊1分钟以减少全身性吸收(闭塞泪点)。
不推荐联合使用两种或两种以上前列腺素、前列腺素类似物(包括拉坦前列素)。有报道显示，每天使用此类药物一次以上，可能会降低拉坦前列素的降眼压效果，引起反常的眼压升高。
使用本品滴眼前应摘除角膜接触镜(隐形眼镜)，并在使用15分钟后才可重新佩戴。
如果还需使用其它眼用药物，至少应间隔5分钟用药。
•儿童：
见【儿童用药】。

观察到的绝大多数不良反应均在眼部。在一项5年的开放性的拉坦前列素安全性研究中，33%的病人出现虹膜色素沉着(见【注意事项】)。其他的眼部不良反应一般都是短暂的且只在用药时发生。
依据发生频率，不良反应可分为：很常见(≥1/10)，常见(≥1/100且＜1/10)，少见(≥1/1000且＜1/100)，罕见(≥1/10,000且＜1/1000)，非常罕见(＜1/10,000)。上市后报告的不良事件频率未知。
•眼
很常见：虹膜色素沉着，轻至中度结膜充血，眼睛刺激(灼烧感、有砂砾感、瘙痒、眼刺激和异物感)，睫毛和汗毛变化(变长、变粗、色素沉着、睫毛数量增加)(大多数为日本的患者)
常见：暂时性点状上皮糜烂(大多无症状)，睑炎，眼痛
少见：眼睑水肿，干眼，角膜炎，视物模糊，结膜炎
罕见：虹膜炎/葡萄膜炎(许多病人具有伴随的诱因)，黄斑水肿，有症状的角膜水肿和糜烂，眶周水肿，倒睫毛有时引起眼睛刺激，在睑板腺腺体开口处双排睫毛(双行睫毛)。
•心脏
非常罕见：加重心脏病患者的心绞痛。
•呼吸、胸和纵隔
罕见：哮喘、哮喘加重和呼吸困难
•皮肤和皮下组织
少见：皮疹
罕见：眼睑局部皮肤反应，眼睑皮肤变暗
•全身及给药部位
非常罕见：胸痛
本品上市后其他的自发性的报告如下：
•神经系统：
头疼，头晕
•心脏：
心悸
•骨骼肌肉和结缔组织
肌痛和关节疼痛
•免疫系统：
中毒性表皮坏死松解症

已知对本品滴眼液中任何成份过敏者。

本品可能会增加虹膜棕色色素的数量而逐渐引起眼睛颜色改变。决定治疗前应告知病人眼睛颜色改变的可能性。单侧治疗可导致永久性的虹膜异色症。
眼睛颜色改变主要在虹膜混合颜色的病人中观察到，如蓝－棕、灰－棕、黄－棕或绿－棕混合色。在拉坦前列素的研究中，颜色改变通常在治疗的前8个月内开始发生，非常少数病人在第二年或第三年发生，并未见在治疗第四年发生。随着时间的增加，虹膜棕色色素沉着发生率减少，5年内趋于稳定。未对5年以后的虹膜棕色色素沉着情况进行评价。在一项开放性的拉坦前列素5年安全性研究中，33%的病人发生虹膜色素沉着(见【不良反应】)多数病人虹膜颜色改变轻微，通常临床上观察不到。虹膜混合色病人颜色改变的发生率从7%到85%不等，黄－棕混合色发生率最高。纯蓝色眼睛未观察到颜色改变，纯灰、绿或棕色眼睛仅观察到极少病人颜色改变。
颜色改变是因为虹膜基底的黑素细胞中黑色素含量增加，而非黑素细胞数量本身增加。典型特征为瞳孔周围棕色色素沉着呈向心性向四周分布，使整个虹膜或部分虹膜呈更深的颜色。一旦停药，虹膜棕色色素不会再进一步加深。到目前为止，在临床研究中，这种改变不伴有任何症状或病理改变。
治疗不会导致产生虹膜的痣或斑点。小梁网或前房其它部位色素积聚未在临床研究中观察到。已获得的5年的长期用药经验显示虹膜色素沉着无任何不良的临床结果，有虹膜色素沉着的病人仍可继续使用本品。但病人应定期检查，视临床状况，如需要可停用本品治疗。
本品用于慢性闭角型青光眼、植入人工晶体的开角型青光眼和色素性青光眼的经验有限。本品尚无用于炎性和新生血管性青光眼、炎症性眼睛疾病或先天性青光眼的经验。本品对瞳孔无作用或作用很小，但本品尚无用于闭角型青光眼急性发作的经验。所以，在获得更多经验以前，建议在以上情况时应慎用本品。
本品用于白内障手术围手术期的研究数据有限，应慎用于此类患者。
在无晶状体、人工晶体伴晶状体后囊袋撕裂或植入前房人工晶体、或者已知有黄斑囊样水肿危险因素的病人(如糖尿病视网膜病变和视网膜静脉闭塞)中已有的黄斑水肿病例的报告(见【不良反应】)。故本品应慎用于无晶状体、人工晶体伴晶状体后囊袋撕裂或植入型前房人工晶体、或者已知有黄斑囊样水肿危险因素的患者。
已知有虹膜炎/葡萄膜炎易患危险因素的病人可使用本品，但应谨慎。
哮喘患者使用本品经验有限，目前有一些上市后使用本品出现哮喘和/或呼吸困难恶化的报告。所以，在获得足够经验以前，这些患者应慎用(见【不良反应】)。
观察到眶周皮肤颜色改变，多数为日本人群的报道。目前的经验表明，眶周皮肤颜色改变不是永久性的，有些病人继续使用本品治疗后此改变消失。
拉坦前列素可能会逐渐改变被治疗眼的眼睑和汗毛及其周围区域，这些变化包括变长、变粗、变深、睫毛或体毛数量增加和倒睫毛。睫毛的变化在停药后是可逆的。
本品含有苯扎氯铵，苯扎氯铵在滴眼剂中用作防腐剂。有报告说苯扎氯铵会导致点状角膜病和/或毒性溃疡性角膜病，可能会导致眼激惹，并且会使隐形眼镜脱色。干眼病人或角膜免疫功能低下的患者需要长期或者频繁使用本品时应密切关注。隐形眼镜可能会吸收苯扎氯铵，故在使用本品前应先摘除，并在使用15分钟之后才可佩戴(见【用法用量】)。
对驾驶及操作机器能力的影响
与其它眼部用药相似，滴入药液可能引起一过性视力模糊。

•孕妇：
本品对人类妊娠安全性的影响尚未建立，但它对妊娠过程，胎儿及新生儿可能存在潜在的药理学影响，所以，孕妇不应使用本品。
•哺乳期：
拉坦前列素及其代谢物可能会进入乳汁，故哺乳妇女不应使用本品，或者停止哺乳。

儿童用药的安全性与有效性尚未建立。本品不推荐用于儿童。

见【用法用量】

尚不明确。
目前出现了同时使用两种前列腺素类似物滴眼液出现眼内压升高的报告。所以，不推荐同时使用两种或多种前列腺素、前列腺素类似物或前列腺素衍生物。

本品过量滴眼，除了眼睛刺激和结膜充血外，尚未发现其它眼部副作用。
若意外误服本品，请注意以下信息：每瓶滴眼液含拉坦前列素125微克，90%以上的拉坦前列素首过肝脏时即被代谢。健康志愿者静脉注射拉坦前列素3μg/kg无任何症状，但5.5－10μg/kg可引起恶心、腹痛、头晕、疲劳感、潮热和出汗。猴静脉输注拉坦前列素高达500μg/kg也无明显的心血管系统作用。
猴静脉给予拉坦前列素可引起短暂的支气管收缩。但中度支气管哮喘病人眼部使用本品剂量达临床剂量7倍时，也没有拉坦前列素引起的支气管收缩效应。
若发生药物过量，请对症治疗。

•药理作用
活性成份拉坦前列素为前列腺素F_2a的类似物，是一种选择性前列腺素FP受体激动剂，能通过增加房水流出而降低眼压。在人类，降低眼压约从给药后3～4小时开始，8～12小时达到最大作用。降眼压作用至少可维持24小时。动物和人的研究均显示药物主要作用机制为增加房水的葡萄膜巩膜旁道流出。虽然在人类也有报道轻微增加了房水流出的便利度(减少引流阻力)。
主要的临床研究证明本品单药治疗有效。此外还进行了联合用药的临床研究，这些研究显示拉坦前列素与β-肾上腺素阻断剂(噻吗洛尔)合用有效。短期研究(1或2周)显示拉坦前列素与肾上腺素激动剂(dipivalyl epinephrine)、口服碳酸酐酶抑制剂(乙酰唑胺)合用效果叠加，与胆碱激动剂(毛果芸香碱)合用效果至少部分叠加。
临床研究还显示拉坦前列素对房水的产生无明显影响，对血液-房水屏障无任何作用。
按临床剂量使用以及在猴子的研究中，拉坦前列素对眼内的血循环未见影响或影响可忽略不计。但局部用药可能发生轻至中度的结膜或巩膜充血。
行囊外晶体摘除的猴子长期使用拉坦前列素，用荧光血管造影术确定不会影响视网膜血管。
拉坦前列素短期治疗不会引起后房人工晶体荧光素渗漏。
临床治疗剂量的拉坦前列素对心血管或呼吸系统未见明显药理作用。
•毒理研究
用数种动物进行了拉坦前列素的眼部和全身毒性作用研究。总的来说，拉坦前列素可很好地耐受，安全范围很大，临床眼用剂量和全身毒性剂量至少相差1000倍。未经麻醉的猴子静脉注射高剂量拉坦前列素(约为临床剂量/公斤体重的100倍)，观察到呼吸频率增加，可能反映了短暂的支气管收缩。动物实验中未发现拉坦前列素有致敏性的特性。
在家兔和猴子，拉坦前列素剂量达100μg/眼/天时也未观察到眼部毒性作用(临床剂量为1.5μg/眼/天)。但拉坦前列素引起猴子虹膜色素增加。
色素增加的机制似乎是刺激了虹膜黑素细胞内罗素的产生，但未观察到增殖性改变。虹膜色素改变可能是永久性的。
在长期眼毒性研究中，给予拉坦前列素6μg/眼/天还引起睑裂加大，该作用可逆并只在剂量高于临床剂量时发生。这一作用在人类未观察到。
拉坦前列素在细菌回复突变实验、小鼠淋巴瘤的基因突变实验和小鼠微核实验中均呈阴性。体外人淋巴细胞实验中观察到染色体异常。前列腺素F_2a，一种正常情况下存在的前列腺素，也观察到类似作用，表明该作用为这一类物质所共有。
关于致突变实验，进行了大鼠体内和体外的非程序性DNA合成研究，结果呈阴性，表明拉坦前列素无致突变作用。小鼠和大鼠的致癌实验也呈阴性。
动物实验中未发现拉坦前列素对雄性和雌性生育力有任何影响。在大鼠胚胎毒性研究中，拉坦前列素静脉给药剂量为5、50和250μg/kg/天未观察到任何胚胎毒性。但在家兔，拉坦前列素剂量5μg/kg/天或以上时间可引起胚胎死亡。
剂量5μg/kg/天(约为临床剂量的100倍)可引起明显的胚胎胎儿毒性，表现为晚期吸收和流产发生率增加以及胎儿重量降低。
未发现任何潜在致畸作用。

拉坦前列素(分子量432.58)为异丙酯化的前药，无活性。当水解转化为拉坦前列素酸以后具有生物活性。前药可通过角膜很好地吸收，进入房水的药物在透过角膜时已全部被水解。
人体研究显示在局部用药后约2小时房水中药物达到峰浓度。猴子局部用药后，拉坦前列素主要分布于前房、结膜和眼睑，只有很少量的药物到达眼后房。
拉坦前列素酸在眼内几乎没有代谢。代谢主要发生在肝脏。人血浆中半衰期为17分钟。主要代谢产物1，2－二去甲和1，2，3，4－四去甲代谢物在动物实验中没有或仅有微弱的生物活性，且主要从尿中排泻。

开封前2℃～8℃冷藏，避光保存。
开封后可在低于25℃室温保存，4周内用完。

本品装于聚乙烯塑料瓶中，每盒1瓶。

36个月

进口药品注册标准：JX20130099

进口药品注册证号：H20181171

企业名称：TAEJOON PHARM.CO.,LTD
企业地址：109-30,Gyeonggidong-ro,Namsa-myeon,Gheoin-gu,Yongin-si,Gyeonggi-do,Repubic of Korea
电话号码：+82-2-798-6601
传真号码：+82-2-796-5384
国内联系方式：
企业名称：深圳市瑞霖医药有限公司
企业地址：深圳市光明新区光明街道汇通路7号万和科技大厦B栋九层
电话号码：0755-86152925
传真号码：0755-86152911