布林佐胺滴眼液

核准日期：2007年02月24日
修改日期：2009年05月15日；2009年10月14日；2010年03月19日；2013年12月02日；2014年12月29日；2015年06月10日；2015年11月13日；2016年05月05日；2016年07月05日；2018年10月31日；2019年01月09日

外

活性成份：布林佐胺
化学名称：(R)-(+)-4-乙胺基-2-(3-甲氧丙基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺-1,1-二氧化物
化学结构式：

分子式：C₁₂H₂₁N₃O₅S₃
分子量：383.5
防腐剂：每1ml含苯扎氯胺0.1mg

白色或类白色的均匀混悬液。

适用于下列情况降低升高的眼压：
高眼压症
开角型青光眼
可以作为对β阻滞剂无效，或者有使用禁忌的患者单独的治疗药物，或者作为β阻滞剂的协同治疗药物。

5ml:50mg(1%)

当作为单独或者协同治疗药物时，其使用剂量是往患眼结膜囊内滴入1滴派立明每天两次。有些患者每天三次时效果更佳。通常推荐在点药后压迫鼻泪道或者是轻轻闭上眼睛。这样可以减少眼部应用时全身的吸收剂量，从而减少全身副作用。
当用派立明替代另外一种抗青光眼药物时，停用该药物，并在第二天开始使用派立明。假如同时应用不止一种局部眼科用药时，每种药物的滴用时间至少间隔5分钟。

在超过1800名患者参加的单独使用派立明或者联合5mg/ml马来酸噻吗洛尔的临床研究中，最常见的与治疗相关的不良事件包括：味觉障碍(5.8%)(口苦或异味，如下所述)和滴药后一过性视物模糊(5.8%)，可以持续几秒到几分钟(参见：对驾驶和操作机械的影响)。
下述不良反应均被评价为与治疗相关，并且按照如下常规方法进行了分级：非常常见(≥1/10)、常见(≥1/100＜1/10)、不常见(≥1/1000-＜1/100)、罕见(≥1/10000＜1/1000)、非常罕见(＜1/10000)或未知(根据现有数据无法预估)。在每个概率组中，均将按照严重程度的降序显示各不良事件。不良反应来自于临床试验和上市后自发报告。

系统器官分类	国际医学用语词典(MedDRA)首选术语
感染和侵染	不常见：鼻咽炎、咽炎、鼻窦炎 未知：鼻炎
血液和淋巴系统疾病	不常见：红细胞计数下降，血氯增加
免疫系统疾病	未知：超敏反应
精神疾病	不常见：情感淡漠、抑郁、性欲下降、梦魇、紧张不安 罕见：失眠
神经系统疾病	常见：味觉障碍、头痛 不常见：运动功能障碍、健忘、头晕、感觉异常 罕见：嗜睡、记忆损害 未知：震颤、感觉减退、味觉丧失
眼部疾病	常见：视物模糊、眼睛刺激、眼痛、眼充血、眼部不适 不常见：角膜糜烂、角膜炎、点状角膜炎、角膜病变、眼内沉积物、眼内压升高、视神经杯/盘比升高、结膜炎、眼肿胀、睑板腺炎、复视、眩光、畏光、闪光感、过敏性结膜炎、翼状胬肉、巩膜色素沉着、视疲劳、干燥性角膜结膜炎、眼部感觉减退、结膜下囊肿、睑缘结痂、眼睑水肿、流泪增加、眼睑炎、眼干、眼睛分泌物、眼睛瘙痒 罕见：角膜水肿、视敏度下降、眶周水肿 未知：角膜异常、视觉障碍、眼睛过敏、睫毛脱落、眼睑异常、眼睑红斑
耳部和迷路疾病	不常见：耳鸣 未知：眩晕
心脏疾病	不常见：心脏-呼吸系统抑制、心动过缓、心悸 罕见：心绞痛、心率不规则 未知：心律失常、心动过速、高血压、血压升高、心率增加
呼吸、胸部和纵膈疾病	不常见：呼吸困难、鼻出血、咽喉痛、喉刺激、后鼻滴涕、鼻溢、打喷嚏、上气道咳嗽综合征 罕见：支气管高反应性、上呼吸道堵塞、鼻窦充血、鼻塞、咳嗽、鼻干 未知：哮喘
胃肠道疾病	常见：口干、味觉障碍 不常见：食管炎、腹泻、恶心、呕吐、消化不良、上腹痛、腹部不适、胃部不适、肠胃气胀、排便频繁、胃肠道异常、口腔感觉减退、口腔感觉异常
肝胆疾病	未知：肝功能检查异常
皮肤和皮下组织疾病	不常见：皮疹、斑丘疹、皮肤紧缩感 罕见：荨麻疹、脱发、全身瘙痒 未知：皮炎、红斑
骨骼肌肉及结缔组织疾病	不常见：背痛、肌肉痉挛、肌痛 未知：关节痛、四肢痛
肾和泌尿疾病	不常见：肾痛 未知：尿频
生殖系统和乳房疾病	不常见：勃起功能障碍
全身不适和给药部位疾病	不常见：疼痛、胸部不适、疲劳、感觉异常 罕见：胸痛、紧张不安、虚弱、易激惹 未知：外周水肿、全身乏力、药物残留
损伤、中毒和手术并发症	不常见：眼内异物
代谢及营养类疾病	未知：食欲减退
血管类疾病	未知：血压下降

在一些小型短期临床试验中，观察到约12.5%的儿童患者有不良反应，大多数为局部、非严重性的眼部反应，例如结膜充血、眼睛刺激、眼睛分泌物和流泪增加。
在临床研究中与使用派立明相关的系统性不良事件最常见的报告为味觉障碍(滴药后口腔有苦味或其它罕见味道)。这可能是因鼻咽部的滴眼液经鼻泪管流至口腔所致。将鼻泪管阻塞或在点药后轻微闭上眼睑将有助于降低该事件的发生率(参见【用法用量】)。
派立明为碳酸酐酶的磺胺类抑制剂，可全身吸收。胃肠道、神经系统、血液、肾脏和代谢作用常与全身的碳酸酐酶抑制剂相关。口服碳酸酐酶抑制剂所出现的同类型的不良事件在局部给药时也可能发生。在将派立明用作曲伏前列素的联合用药时并未观察到非预期的不良事件。联合用药观察到的不良事件，已经在各活性成分单独使用时观察到。

对布林佐胺或者药品成份过敏者
已知对磺胺类药物过敏者
严重肾功能不全
高氯血症性酸中毒(参见【肝肾功能不全患者用药】)

如果遗漏一次给药，继续按照计划进行下一次给药治疗。一天用药计量不得超过每次1滴，每天三次。
全身作用
派立明是一种磺胺类碳酸酐酶抑制剂，虽然是眼部滴用，但仍能被全身吸收。有报道口服碳酸酐酶抑制剂会导致酸碱紊乱。没有对早产儿(妊娠时间少于36周)或者不到一周的胚胎进行研究。肾小管功能不成熟或异常的病人有可能发生代谢性酸中毒，因此在使用布林佐胺前应该仔细的平衡获得的利益和风险。因此磺胺药的不良反应在眼部滴用时仍然可能出现。如果出现严重的药物反应或者过敏，应立即停用眼药。口服碳酸酐酶抑制剂可导致老年患者不能完成需要头脑警觉和(或)身体协调的工作，派立明可以被吸收入全身血循环，因此眼部滴用也可以出现类似的情况。
伴随疗法
口服碳酸酐酶抑制剂和滴用派立明的患者，有可能出现已知的与碳酸酐酶抑制有关的全身反应的累加作用。没有研究同时使用口服碳酸酐酶抑制剂和派立明的作用，因此不推荐同时使用这两种药物。
目前派立明治疗假性囊膜剥脱性和色素性青光眼的经验有限。在治疗这些患者时需谨慎并建议密切监测眼内压(IOP)。
在青光眼的联合治疗中，评测了派立明和噻吗洛尔以及派立明和前列素类曲伏前列素联合应用对其降低眼内压的效果。没有可用的长期使用派立明和曲伏前列素联合治疗的数据。没有研究派立明在闭角型青光眼中使用情况。
没有研究布林佐胺对受损角膜内皮(特别是内皮计数低的患者)可能出现的潜在的作用。特别提到的是，没有研究药物对配戴隐形眼镜患者的影响，因此推荐他们使用派立明时应该仔细观察。因为碳酸酐酶抑制剂影响角膜的水化过程，因此配戴角膜接触镜可能增加角膜病变的风险。同样在其它有角膜受损的情况下，例如患者在糖尿病中的应用情况，应在使用过程中紧密地观察。
苯扎氯铵是一种常用的眼药防腐剂，有文献报道可导致点状角膜病变或(和)溃疡性角膜病变。因为派立明含有苯扎氯铵作为防腐剂，它可能被软性角膜接触镜吸收，因此在干眼症患者经常或者是长期使用时，或者是角膜有病损时需要密切观察。
没有研究派立明在配戴角膜接触者中的应用情况。派立明所含防腐剂苯扎氯铵，可能会引起眼部刺激，它可能被软性角膜接触镜吸收以及使软性角膜接触镜脱色，因此必须在滴用派立明15分钟后才能配戴角膜接触镜。严禁在配戴角膜接触镜同时滴用派立明。
没有研究随派立明治疗停止而可能出现的反跳作用，预计降眼内压作用可能持续5-7天。
使用前摇匀。为避免污染药瓶口和混悬液，注意不要接触眼睑、药瓶口及其周围的区域。
不用时紧闭瓶盖。
肝肾功能不全患者用药
没有研究派立明在肝功能不全患者的应用情况，因此不推荐这些患者使用派立明。
没有研究派立明在严重肾功能不全患者(肌酐清除率＜30ml/min)或是高氯血症性酸中毒患者中的应用情况。因为布林佐胺及其主要代谢物主要通过肾脏排泄，因此在这些患者中不能使用派立明。对于口服碳酸酐酶抑制剂，已经报告了酸-碱紊乱。由于可能有代谢性酸中毒的风险，在有肾功能损伤风险的患者中慎用。
对驾车和操作机器能力的影响
暂时的视物模糊和其它视觉障碍可能影响驾车和操作机器的能力(参见【不良反应】)。
假如点药后视物模糊，请在视力完全恢复后驾车或者操作机器。

孕妇
没有研究派立明在孕妇中使用情况。动物实验显示有生殖毒性。不建议在妊娠期间和没有避孕的有生育能力妇女中使用派立明。
哺乳期妇女
现在还不知道布林佐胺/代谢物是否通过人类的乳汁排泌，但可通过小鼠的乳汁排泌。只有在母乳喂养对儿童的益处以及治疗对妇女的益处大于可能的风险时才可在母乳喂养期间使用布林佐胺。

派立明在小于18岁患者中的有效性和安全性尚未证实，因而不推荐将其用于这些患者。但是，对儿童患者有一些有限经验，在32例小于6岁的儿童患者中研究了派立明的安全性和有效性。结果显示,在从未接受过IOP治疗的10例患者中，本品的有效性与之前在成人中观察到的相似，IOP相对于基线的平均下降幅度达5mmHg。在已接受其他局部降眼内压药品的22例患者中，本品组中的平均IOP相对于基线轻微升高。

对于老年人没有更改药物剂量的必要。

没有对派立明与其它药物的相互作用进行专门研究。在临床研究中，派立明与前列腺素类似物以及噻吗洛尔滴眼液同时使用，没有发现有不良相互作用。没有评测在青光眼的联合治疗中，派立明与缩瞳剂、肾上腺素能激动剂的联合应用效果。
派立明是一种碳酸酐酶抑制剂，虽然是眼部滴用但仍然可以被全身吸收。有报道口服碳酸酐酶抑制剂可导致酸碱平衡紊乱，因此在接受派立明治疗的患者中应该注意这种潜在的危险。
与布林佐胺代谢相关的细胞色素P-450同工酶包括：CYP3A4(主要的)、CYP2A6、CYP2C8和CYP2C9。因此CYP3A4的抑制剂，例如酮康唑、伊曲康唑、克霉唑、利托那韦和醋竹桃霉素，通过CYP3A4来抑制布林佐胺的代谢。因此如果同时使用了CYP3A4抑制剂应该小心。然而因为布林佐胺主要通过肾脏排出体外，因此不容易造成药物在体内的蓄积。布林佐胺本身不是细胞色素P-450同工酶的抑制剂。

没有药物超量的报道。超量后应该进行对症和支持治疗。可能发生电解质紊乱，酸中毒和神经系统的问题。应该监测血电解质水平(特别是钾)和血pH值。

药理作用：
布林佐胺通过抑制眼部睫状突的碳酸酐酶可以减少房水的分泌，也可能是通过减少碳酸氢盐离子的生成从而减少了钠和水的转运，最终降低眼压。
毒理研究：
生殖毒性：兔发育毒性试验中，布林佐胺口服剂量最高为6mg/kg/天(相当于推荐的每日临床剂量28μg/kg/天的214倍)，布林佐胺对母体存在显著毒性，但对胎儿发育未见明显影响。大鼠给予布林佐胺18mg/kg/天(相当于推荐的每日临床剂量的642倍)，胎仔头骨和胸骨骨化略有减少，6mg/kg/天未见上述改变。18mg/kg/天剂量下可见代谢性酸中毒、母鼠体重增加幅度降低和胎仔体重降低。母鼠经口给予布林佐胺，可见幼仔体重剂量相关性下降，剂量为2与18mg/kg/天时体重分别降低约5%-6%和14%。哺乳期间，对子代的未见不良反应剂量是5mg/kg/天。

布林佐胺局部滴用后被吸收进全身循环。由于它与碳酸酐酶2型同工酶的高度亲和力，因此布林佐胺广泛分布于红细胞中,在全血中具有较长的半衰期(平均接近24周)。在人类，其代谢产物N-脱乙基-布林佐胺与碳酸酐酶结合并聚集在红细胞中。在有布林佐胺的情况下，其代谢产物主要与碳酸酐酶1型同工酶结合。布林佐胺及N-脱乙基-布林佐胺在血浆中的浓度很低，通常低于可检测的浓度下限(小于7.5ng/ml)。与血浆蛋白结合率不高，约60%。布林佐胺主要通过肾脏排泄(约60%)。约20%的药物成为尿液中的代谢产物。布林佐胺和N-脱乙基-布林佐胺是尿液中的主要成分，同时还有微量的N-脱甲氧乙基和O-脱甲基代谢产物。
在一个口服药物的药代动力学研究中，健康志愿者口服1毫克布林佐胺胶囊，每天2次，持续32周后，测量了红细胞碳酸酐酶活性来评价全身碳酸酐酶抑制的程度。布林佐胺对红细胞碳酸酐酶2型同工酶活性的抑制在四周后达到饱和(红细胞内浓度大约是20μM)。N-脱乙基-布林佐胺在红细胞的聚集在20-28周内达到稳定状态，药物浓度达到6-30μM。稳定状态下对红细胞碳酸酐酶的抑制率是70-75%。在中度肾功能不全的研究对象(肌酐清除率为30-60ml/min)中口服布林佐胺1mg，每天2次，持续长达54周。布林佐胺治疗4周后红细胞浓度为20-40μM。在稳定状态下，布林佐胺及其代谢产物在红细胞的浓度分别是22.0-45.1和17.1-88.6μM。随肌酐清除率的下降，N-脱乙基-布林佐胺红细胞浓度增加而总的红细胞碳酸酐酶活性下降，但是布林佐胺红细胞浓度和碳酸酐酶2型同工酶的活性不变。在最严重的肾功能不全的患者中，总碳酸酐酶活性的抑制率增加，但其稳定状态仍然低于90%。
在眼部滴用布林佐胺的研究中发现其稳定状态的红细胞浓度与口服的类似，但N-脱乙基-布林佐胺浓度较低。碳酸酐酶活性是用药前的40-70%。

存放在4-30℃(39-86华氏度)，避免儿童接触。

不透明低密度聚乙烯瓶和旋转式聚丙烯盖(商标名：DROPTAINER^®)。硬纸盒包装，5毫升/支/盒。

24个月，打开后可使用4周。

进口药品注册标准：JX20150098

进口药品注册证号：H20140976

公司名称：Novartis Europharm Limited
生产企业名称：s.a.Alcon-Couvreur n.v.
地    址：Rijksweg 14, B-2870 Puurs, 比利时
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