布林佐胺溴莫尼定滴眼液

核准日期：2019年7月4日

外

本品为复方制剂，每5ml滴眼液含布林佐胺50mg和酒石酸溴莫尼定10mg。
每1ml滴眼液含0.03mg苯扎氯铵作为抑菌剂。

白色或类白色均匀的混悬液。

降低成人开角型青光眼或高眼压症患者的眼内压(IOP)，用于对单一药物疗效不佳的患者。

5ml：布林佐胺50mg和酒石酸溴莫尼定10mg。

用量
成年人(包括老年人)用药
    推荐剂量为患眼每次1滴，每日两次。
肝功能和/或肾功能损伤患者
    未在肝功能损伤患者中进行应用本品的研究，因此，建议在这一人群中慎用本品(请参见“注意事项”章节)。
    未在重度肾损伤患者(肌酐清除率＜30ml/min)或高氯性酸中毒患者中进行应用本品的研究。由于本品成份之一布林佐胺及其代谢产物主要通过肾脏排泄，因此本品禁用于重度肾损伤患者(请参见“禁忌”章节)。
用法
    仅供眼局部使用。
    要求患者在使用前摇匀。
    压迫鼻泪道或闭合眼睑2分钟，可使药物的全身吸收减少。这样可以减少全身副作用，增强局部作用(请参见“注意事项”章节)。
    为避免污染药瓶口和药液，使用时注意不要使瓶口接触眼睑、眼周或其他眼表区域。要求患者在不使用时盖紧药瓶。
    本品可与其他局部眼科药品合并使用，以降低眼内压。如果正在同时使用多种局部眼科药品，每种药品的给药时间间隔至少5分钟。
    当使用本品代替另外一种抗青光眼药物时，应停用其他抗青光眼药物，并在次日开始使用本品。
    如果遗漏一次给药，应按照计划继续进行下一次给药治疗。剂量不应超过患眼每次1滴，每日两次。

安全性概要
    在本品每日两次给药的临床试验中，最常见的不良反应为眼部充血、眼部过敏反应以及味觉障碍(滴药后口腔有苦味或异味)，有大约6-7%的患者会发生眼部充血和眼部过敏，有大约3%的患者会发生味觉障碍。本品的安全性与其单个成份(布林佐胺10mg/ml和溴莫尼定2mg/ml)的安全性相似。
不良反应总结列表
    在本品每日两次给药的临床研究以及使用单个成份布林佐胺和溴莫尼定进行的临床研究和上市后监测期间，报告了以下不良反应。按照下述惯例进行分类：非常常见(≥1/10)，常见(≥1/100，＜1/10)，不常见(≥1/1,000，＜1/100)，罕见(≥1/10,000，＜1/1,000)，非常罕见(＜1/10,000)或未知(无法从现有数据估算)。在各发生率分组中，按照严重程度的降序排列，给出了如下不良反应。

系统器官分类	不良反应
感染和侵染	不常见：鼻咽炎2、咽炎2、鼻窦炎2 未知：鼻炎2
血液和淋巴系统疾病	不常见：红细胞计数下降2、血氯化物升高2
免疫系统疾病	不常见：超敏反应3
精神疾病	不常见：情感淡漠2、抑郁2，3、心境抑郁2、失眠1、性欲降低2、梦魇2、神经紧张不安2
神经系统疾病	常见：嗜睡1、头晕3、味觉倒错1 不常见：头痛1、运动功能障碍2、失忆症2、记忆受损2、感觉异常2 非常罕见：晕厥3 未知：震颤2、感觉减退2、味觉丧失2
眼部疾病	常见：眼过敏1、角膜炎1、眼痛1、眼睛不适1、视物模糊1、视觉异常3、眼充血1、结膜发白3 不常见：角膜糜烂1、角膜水肿2、睑缘炎1、角膜沉积物(角膜后沉着物)1、结膜疾病(结膜乳头)1、畏光1、闪光幻觉2、眼肿2、眼睑水肿1、结膜水肿1、干眼1、眼分泌物1、视觉灵敏度减退2、流泪增加1、翼状胬肉2、眼睑红斑1、睑板腺炎2、复视2、目眩2、感觉减退2、巩膜色素沉着2、结膜下囊肿2、眼感觉异常1、视疲劳1 非常罕见：葡萄膜炎3、瞳孔缩小3 未知：视觉障碍2、睫毛脱落2
耳和迷路疾病	不常见：眩晕1、耳鸣2
心脏疾病	不常见：心脏呼吸窘迫2、心绞痛2、心律不齐3、心悸2，3、心率不规则2、心动过缓2，3、心动过速3
血管疾病	不常见：低血压1 非常罕见：高血压3
呼吸系统、胸和纵隔疾病	不常见：呼吸困难2、支气管功能亢进2、咽喉痛2、咽干1、咳嗽2、鼻衄2、上呼吸道充血2、鼻充血1、鼻液溢2、咽喉刺激2、鼻干燥1、后鼻滴涕1、喷嚏2 罕见：上气道咳嗽综合症 未知：哮喘2
胃肠道疾病	常见：口干1 不常见：消化不良1、食管炎2、腹部不适1、腹泻2、呕吐2、恶心2、排便频繁增加2、胃肠胀气2、口腔感觉减退2、口部感觉异常1
肝胆疾病	未知：肝功能检查异常2
皮肤和皮下组织疾病	不常见：接触性皮炎1、荨麻疹2、皮疹2、斑丘疹2、全身瘙痒2、脱发2、皮肤紧缩感2、过敏性皮炎 未知：面部水肿3、皮炎2，3、红斑2，3
肌肉骨骼和结缔组织疾病	不常见：背痛2、肌肉痉挛2、肌痛2 未知：关节痛2、肢体疼痛2
肾脏和泌尿道疾病	不常见：肾疼痛2 未知：尿频2
生殖系统和乳房疾病	不常见：勃起功能障碍2
全身疾病和给药部位病症	不常见：疼痛2、胸部不适2、感觉异常2、紧张不安2、易激惹2、药物残留1、乏力、疲乏 未知：胸痛2、外周水肿2，3

¹ 使用本品时观察到的不良反应
² 使用布林佐胺单药疗法时观察到的其他不良反应
³ 使用溴莫尼定单药疗法时观察到的其他不良反应
特定不良反应描述
    味觉障碍是与本品使用有关的最常见的全身性不良反应(3.4%)。这可能和滴眼液通过鼻泪管到达鼻咽部有关，主要为本品所含的布林佐胺组分所致。滴药后压住鼻泪管或轻轻闭眼有助于减少这种全身性不良反应的发生。
    本品含布林佐胺，是一种可被全身吸收的磺胺类碳酸酐酶抑制剂。通常，全身性碳酸酐酶抑制剂给药可引起胃肠道、神经系统、血液系统、肾脏和代谢的不良反应，但眼部滴用时可能发生与口服碳酸酐酶抑制剂引起的相同类型不良反应。
    与本品所含溴莫尼定组份相关的常见不良反应包括眼部过敏反应、疲劳和/或嗜睡以及口干。使用溴莫尼定会轻微地降低血压。一些接受本品给药的患者出现了与使用溴莫尼定单药疗法时观察到的相似的血压降低现象。

·对本品活性成份或任一辅料或磺胺过敏的患者(请参见“注意事项”章节)。
·使用单胺氧化酶(MAO)抑制剂治疗的患者(请参见“药物相互作用”章节)。
·使用影响去甲肾上腺素能传输的抗抑郁药(如三环类抗抑郁药和米安舍林)治疗的患者(请参见“药物相互作用”章节)。
·重度肾功能损伤患者(请参见“注意事项”章节)。
·高氯性酸中毒患者。
·新生儿和年龄小于2岁的婴儿(请参见“注意事项”章节)。

    本品不可用于注射。患者不可吞服本品。
眼部效应
    未进行本品用于闭角型青光眼患者的研究，不推荐本品用于这些患者。
    尚未在角膜受损的患者(尤其是内皮细胞计数低的患者)中研究过布林佐胺对角膜内皮功能的可能作用。尤其是，未在配戴角膜接触镜的患者中进行过研究，建议这些患者使用布林佐胺时应对其密切观察，因为碳酸酐酶抑制剂可能会影响角膜的水化，并且配戴角膜接触镜会增加角膜病变的风险。建议密切监测角膜受损患者，如糖尿病或角膜营养不良的患者。配戴角膜接触镜时，可以在密切监测下使用本品(请参见以下“苯扎氯铵”部分)。
    酒石酸溴莫尼定可能会引起眼部过敏反应。如果患者出现过敏反应，应停止治疗。已报告使用酒石酸溴莫尼定时出现了迟发性眼部超敏反应，有些报告与IOP升高相关。
    没有对停用本品治疗后有可能发生的反应进行研究。尽管还没有对本品降低眼内压作用的持续时间进行研究，但预期布林佐胺降低眼内压的作用可持续5-7天。溴莫尼定的降低眼内压的作用可能持续时间更长。
全身效应
    本品含有布林佐胺(一种磺胺类碳酸酐酶抑制剂)，尽管局部给药，但仍能被全身吸收。因此，本品局部给药时，可能发生磺胺药引起的相同类型的不良反应。如果出现严重反应或超敏反应，应停止使用本品。
心脏疾病
    本品给药后，在一些患者中，观察到了血压小幅度降低。本品与抗高血压药和/或强心甙类药物伴随使用时，或在患有重度或不稳定、未得到控制的心血管疾病的患者中使用时，要慎重(请参见“药物相互作用”章节)。
    有抑郁症、大脑或冠状动脉机能不全、雷诺氏现象、直立性低血压、血栓闭塞性脉管炎的患者，使用本品时均应谨慎。
酸/碱平衡紊乱
    已经报告口服碳酸酐酶抑制剂会导致酸碱平衡紊乱。本品含有布林佐胺(一种碳酸酐酶的抑制剂)，尽管局部给药，但仍能被全身吸收。本品局部给药时，可能出现与口服碳酸酐酶抑制剂引起的相同类型的不良反应(例如酸-碱平衡紊乱)(请参见“药物相互作用”章节)。
    由于可能出现代谢性酸中毒的风险，因此有肾功能损伤风险的患者应慎用本品。本品禁用于重度肾功能损伤患者(请参见“禁忌”章节)。
肝功能损伤
    尚未在肝功能损伤患者中对本品进行过研究，对这类患者进行治疗时应谨慎(请参见“用法用量”章节)。
精神警觉性
    口服碳酸酐酶抑制剂，会损害老年患者执行需要头脑警觉和/或身体协调的工作的能力。本品可被全身吸收，因此，局部给药时可能发生上述情况(请参见以下“对驾驶和操作机器能力的影响”部分)。
苯扎氯铵
    本品所含的苯扎氯铵可导致眼部刺激，并使软性角膜接触镜变色，应避免与软性角膜接触镜接触。因此在使用本品前应将角膜接触镜取出。在滴入本品15分钟后再重新配戴角膜接触镜。
    有报道苯扎氯铵可导致点状角膜病变和/或毒性溃疡性角膜病变，因此，在频繁使用或长期使用时，需要密切观察。
儿科人群
    在2至17岁的儿童和青少年中，本品的安全性和有效性尚未建立。在接受溴莫尼定滴眼液治疗的先天性青光眼的新生儿和婴儿中，已经报告有溴莫尼定药物过量的症状(包括意识丧失、低血压、肌张力降低、心动过缓、体温过低、发绀和呼吸暂停)。因此，年龄小于2岁的儿童禁止使用本品(请参见“禁忌”章节)。
    由于有潜在的中枢神经系统相关副作用，因此不推荐本品用于年龄≥2岁的儿童(尤其是年龄范围2-7岁和/或体重＜20kg的儿童)(请参见“药物过量”章节)。
对驾驶和操作机器能力的影响
    本品对驾驶和使用机器的能力有中度的影响。
    本品可能引起头晕、疲劳和/或嗜睡，这可能会损害驾驶或操作机器的能力。
    短暂的视力模糊或其他视觉异常会影响驾车或操作机器的能力。如果在滴药时出现视力模糊，患者必须等到视力恢复后再进行驾车或操作机器。
    口服碳酸酐酶抑制剂可能损害老年患者执行需要头脑警觉和/或身体协调任务的能力。

孕妇
    未进行孕妇使用本品的研究，或研究数据有限。全身给药后，在大鼠中，布林佐胺会致畸，但在家兔中不会致畸。经口给予溴莫尼定的动物研究中未发现与生殖毒性有关的直接有害效应。在动物研究中有极少量的溴莫尼定可通过胎盘，进入动物胎儿的循环系统。本品不推荐用于孕妇及未采取避孕措施而有可能怀孕的妇女。
哺乳期妇女
    尚不清楚本品局部用药是否会分泌进入人体乳汁中。现有的动物药效学/毒理学数据显示：口服给药后，在乳汁中有低水平的布林佐胺存在。溴莫尼定经口给药可分泌至乳汁中。本品不应当用于哺乳期妇女。
生育力
    非临床数据没有显示布林佐胺或溴莫尼定对生育力有影响。没有本品眼局部给药对人生育力影响的数据。

在2-17岁的儿童和青少年中，本品的安全性和有效性尚未建立，尚无相关数据。本品不推荐用于儿童或青少年(请参见“注意事项”章节)。
出于安全性考虑，本品不得用于新生儿和年龄小于2岁的婴儿(请参见“禁忌”章节)。

老年人使用本品，没有特殊的注意事项。

未对本品进行专门的药物相互作用的研究。
本品禁用于正在使用单胺氧化酶抑制剂的患者和使用可影响去甲肾上腺素能传输的抗抑郁药(如三环类抗抑郁药和米安舍林)治疗的患者。三环类抗抑郁药可能抑制本品的降眼压作用。
由于本品对中枢神经系统抑制剂(如酒精、巴比妥类、阿片类、镇静剂或麻醉剂)有累加效应或增强效应的可能性，建议慎用。
目前没有与给药后循环中的儿茶酚胺类药物水平有关的数据。然而，建议正在使用会影响循环中的胺类代谢和摄取的药物(例如，氯丙嗪、哌醋甲酯、利血平、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂)的患者慎用。
α-肾上腺素能受体激动剂类药物(如酒石酸溴莫尼定)可能降低脉率和血压。本品给药后，在一些患者中，血压可能小幅度降低。与抗高血压药和/或强心甙等药品伴随使用时要慎重。
在开始伴随使用全身性的可能会与α-肾上腺素能受体激动剂相互作用或干扰其活性的药物(即，肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂，例如，异丙肾上腺素、哌唑嗪)(无论何种剂型)时，或改变这些药物的剂量时，要慎重。
布林佐胺是一种碳酸酐酶抑制剂，尽管局部给药，但仍能被全身吸收。有报道口服碳酸酐酶抑制剂可以导致酸碱平衡紊乱，因此在接受本品治疗的患者中应该注意这种潜在的相互作用。
在接受口服碳酸酐酶抑制剂和局部布林佐胺治疗的患者中，可能会出现已知全身碳酸酐酶抑制效应的累加效应。因而不推荐本品和口服碳酸酐酶抑制剂合用。
与布林佐胺代谢相关的细胞色素P-450同工酶包括：CYP3A4(主要的)、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8和CYP2C9。CYP3A4的抑制剂，例如酮康唑、伊曲康唑、克霉唑、利托那韦和醋竹桃霉素，可通过CYP3A4抑制布林佐胺的代谢。因此同时使用CYP3A4抑制剂时应该谨慎。然而因为布林佐胺主要通过肾脏排出体外，因此不容易造成药物在体内的蓄积。布林佐胺本身不是细胞色素P-450同工酶的抑制剂。

如果本品药物过量，应当进行对症和支持性治疗。应保持患者呼吸道畅通。
由于本品含布林佐胺，可能出现电解质紊乱、酸中毒和可能的神经系统效应。必须监测血清电解质水平(尤其是钾)和血液pH水平。
成人意外摄入本品中溴莫尼定成份的相关信息非常有限。迄今为止报告的唯一不良事件为低血压。据报告，低血压发作后伴有反跳性高血压。
已报告其他α2-受体激动剂口服过量会引起低血压、乏力、呕吐、昏睡、镇静、心动过缓、心律失常、瞳孔缩小、呼吸暂停、肌张力降低、体温过低、呼吸抑制和癫痫发作等症状。
儿科人群
已报告儿童受试者意外摄入本品所含的溴莫尼定成份后出现了严重副作用。受试者出现了中枢神经系统抑制症状，通常为暂时昏迷或意识水平低、昏睡、嗜睡、肌张力降低、心动过缓、体温过低、苍白、呼吸抑制和呼吸暂停，如有指征，需要接受插管和重症监护。报告显示所有受试者都已完全痊愈，通常在6-24个小时之内。

在一项为期6个月的对照临床研究中入组了560名经研究者判断认为其单药治疗不足以控制眼压或正在使用多种降眼压药物、以及平均基线日间眼内压为26mmHg的开角型青光眼(包括假性剥脱综合征或色素播散性青光眼)和/或高眼压症患者，使用布林佐胺/溴莫尼定每日给药两次后平均日间眼内压降低效应约为8mmHg。在整个研究期间的所有访视点，与布林佐胺10mg/ml或溴莫尼定2mg/ml每日给药两次相比，使用本品时，平均日间眼内压的下降优势具有统计学意义(图1)。
图1.平均^a日间(9AM，+2小时，+7小时)眼内压相对于基线的变化(mmHg)

^a 最小二乘均值来自于考虑了研究中心、9 AM基线眼内压分层和患者内相关眼内压测量值的统计模型。
所有治疗差异(本品vs.单一成份)有统计学意义(p≤0.0001)。
在每次访视的每个时间点，与布林佐胺(相较基线眼内压平均降低5-7mmHg)或溴莫尼定(相较基线眼内压平均降低4-7mmHg)单药疗法相比，使用布林佐胺/溴莫尼定(相较基线眼内压平均降低6-9mmHg)时，眼内压相对于基线的平均降低更多。使用本品时，眼内压相对于基线降低的平均百分比为23-34%。在直至第6个月的所有12次评估中的9次，与布林佐胺组相比，在布林佐胺/溴莫尼定组，眼内压测量值小于18mmHg的患者百分比更高；在直至第6个月的所有12次评估，与溴莫尼定组相比，在布林佐胺/溴莫尼定组，眼内压测量值小于18mmHg的患者百分比更高。在第3个月的主要有效性访视的+2h时间点(这一时间相当于早晨的有效性顶点)，在布林佐胺/溴莫尼定组、布林佐胺组和溴莫尼定组中，眼内压小于18mmHg的患者百分比分别为61.7%、40.1%和40.0%。
在一项为期6个月的对照、非劣效性临床研究中，入组了890名经研究者判断认为其单药治疗不足以控制眼压或正在使用多种降眼压药物、平均基线日间眼内压为26-27mmHg的开角型青光眼(包括假性剥脱综合征或色素播散性青光眼)和/或高眼压症患者。在整个研究期间的所有访视，对于平均日间眼内压相较基线的降低这一有效性指标，布林佐胺/溴莫尼定不劣于布林佐胺10mg/ml+溴莫尼定2mg/ml合并用药(表1)。
表1.平均日间眼内压(mmHg)相对于基线的变化的比较-非劣效性研究 

访视	本品 平均值a	布林佐胺+溴莫尼定 平均值a	差异平均值a (95%置信区间)
第2周	-8.4(n=394)	-8.4(n=384)	-0.0(-0.4，0.3)
第6周	-8.5(n=384)	-8.4(n=377)	-0.1(-0.4，0.2)
第3个月	-8.5(n=384)	-8.3(n=373)	-0.1(-0.5，0.2)
第6个月	-8.1(n=346)	-8.2(n=330)	0.1(-0.3，0.4)

^a 最小二乘均值来源于考虑了研究中心、9 AM基线眼内压分层和患者内相关眼内压测量值的统计模型。
使用布林佐胺/溴莫尼定，或布林佐胺+溴莫尼定合并用药时，在每次访视的各个时间点，眼内压平均值相对于基线的降低相似(7-10mmHg)。使用本品时，眼内压相对于基线降低的平均百分比为25-37%。在布林佐胺/溴莫尼定组和布林佐胺+溴莫尼定合并用药组中，在直至第6个月的各研究访视的相同时间点，眼内压测量值小于18mmHg的患者百分比相似。在第3个月的主要有效性访视的+2h时间点(这一时间相当于早晨的有效性顶点)，在布林佐胺/溴莫尼定组和布林佐胺+溴莫尼定合并用药组中，眼内压小于18mmHg的患者百分比分别为65.6%和63.7%。
在一项为期3个月的研究中，提供了234名中国大陆患者使用本品的数据。这是一项多中心、前瞻性、随机、观察者盲态、阳性对照、平行组研究，在单药治疗未能充分控制眼内压或正在接受多种降眼压药物治疗的中国大陆、台湾和俄罗斯受试者中进行。此研究的目的为证明：在降低眼内压(IOP)的效果方面，布林佐胺/溴莫尼定每日两次给药不劣于布林佐胺10mg/ml+溴莫尼定2mg/ml每日两次联合用药。
中国大陆受试者的结果支持在全部研究人群中获得的结论：即在降低眼内压的效果方面，布林佐胺/溴莫尼定不劣于布林佐胺+溴莫尼定联合用药，日间眼内压从基线分别降低了5.8mmHg和6.0mmHg，差异为0.3mmHg(95%置信区间：-0.5，1.1)(表2)。
表2.在第3个月，日间眼内压相对于基线的变化分析(符合方案分析集-中国大陆人群)

	Brinz/Brim(N=107)	Brinz/Brim(N=111)
基线
n	107	111
平均值(标准差)	24.7(2.60)	24.8(2.86)
第3个月
n	106	108
平均值(标准差)	19.0(3.43)	18.7(3.41)
相对于基线的变化a
平均值(标准误)	-5.8(0.29)	-6.0(0.29)
95%置信区间	(-6.3,-5.2)	(-6.6,-5.5)
相对于基线的变化的差异b
平均值(标准误)		0.3(0.41)
95%置信区间		(-0.5,1.1)

a 基于包含固定效应“治疗”、协变量“基线眼内压”和随机效应“研究中心”的混合模型的最小二乘均值。
b 差异=布林佐胺/溴莫尼定-布林佐胺+溴莫尼定
根据中国亚组人群的结果，与布林佐胺+溴莫尼定联合用药相比，布林佐胺/溴莫尼定的安全性没有差异，与布林佐胺/溴莫尼定目前已知的安全性特征相比，没有新的安全性信号。

药理作用
    本品含有两种成份：布林佐胺(碳酸酐酶抑制剂)和酒石酸溴莫尼定(α₂肾上腺素能受体激动剂)，这两种成份均可抑制眼内压升高。眼内压升高是造成视神经损伤和青光眼视野缺损的主要危险因素，眼压水平越高，发生青光眼视野缺损和视神经损伤的可能性越大。
    布林佐胺通过抑制睫状突中的碳酸酐酶来减少房水分泌，这可能与碳酸氢根离子生成减慢以及后续钠和液体跨膜转运减少有关。布林佐胺的最大降眼压作用出现在给药后2-3h时。采用荧光光度法在动物和人体中进行的研究显示，溴莫尼定具有减少房水生成和增加葡萄膜巩膜的房水外流的双重作用机制。溴莫尼定的最大降眼压作用出现在给药后2h时。
毒理研究
遗传毒性：
    采用布林佐胺进行的以下遗传毒性试验结果均为阴性：1)小鼠体内微核试验；2)体内姐妹染色单体交换试验；3)Ames试验。在小鼠淋巴瘤细胞试验中，在非代谢活化条件下结果为阴性，但在代谢活化条件下结果为阳性，该试验中的突变率的增加与剂量增加不一致，高突变率可能与细胞毒性有关。碳酸酐酶抑制剂类药物一般是无致突变作用的，证据权重也支持布林佐胺无致突变作用。
    酒石酸溴莫尼定在一系列体外和体内遗传毒性试验中结果均为阴性，包括：1)Ames试验；2)中国仓鼠卵巢(CHO)细胞染色体畸变试验；3)小鼠细胞遗传毒性试验(宿主间介法)；4)显性致死突变试验。
生殖毒性：
    在大鼠生殖毒性试验中，布林佐胺给药剂量最高达18mg/kg/天(人眼推荐给药剂量的180倍)，雌雄大鼠的生育力和生殖能力未见明显不良影响。
    在胚胎-胎仔发育毒性试验中，兔经口给予布林佐胺1、3、6mg/kg(人眼推荐给药剂量的20、60、120倍)，在6mg/kg剂量下可导致母体毒性，在1和6mg/kg剂量下胎仔变异数显著增加(如副颅骨变异数仅略高于历史对照值)。大鼠妊娠期经口给予布林佐胺18mg/kg/天(人眼推荐给药剂量的180倍)，胎仔体重可见统计学意义的降低，与母鼠体重增长减少有一定比例关系，器官或组织发育未见有统计学意义的影响；在6和18mg/kg剂量下，未骨化胸骨、未骨化舌骨数增加，颅骨骨化程度降低，但无明显统计学差异；未见给药相关的畸形。妊娠大鼠经口给予¹⁴C标记的布林佐胺，放射性可透过胎盘屏障进入胎仔的组织和血液中。
    在一项采用哺乳期大鼠进行的试验中，母鼠经口给予布林佐胺15mg/kg/天(人眼推荐给药剂量的150倍)，子代在哺乳期可见体重增长降低，未见其它不良反应。哺乳期大鼠经口给予¹⁴C标记的布林佐胺，乳汁中可见放射性，放射性浓度低于血浆和血液。
    在大鼠生殖毒性试验中，大鼠经口给予溴莫尼定0.66mg/kg(血药浓度约是人多次眼部给药后血浆药物浓度的100倍)，生育力未见明显损害。
    在大鼠发育毒性试验中，大鼠经口给予溴莫尼定0.66mg/kg(血药浓度约是人多次眼部给药后血浆药物浓度的100倍)，未见胎仔发育损害的证据。在动物试验中，溴莫尼定可透过胎盘屏障，有限程度的进入胎仔循环系统中。
在动物试验中，溴莫尼定可通过乳汁分泌。
致癌性：
    在2年致癌性试验中，雌性小鼠经口给予布林佐胺10mg/kg/天、雄性大鼠经口给予布林佐胺8mg/kg/天均可导致膀胱肿瘤出现，但在雄性小鼠和雌性大鼠中未见致癌性。致癌性继发于肾毒性和膀胱毒性。人局部眼科给药不会达到这种暴露水平。
    在小鼠21个月和大鼠24个月致癌性试验中，酒石酸溴莫尼定未见致癌性。在这两项试验中，小鼠和大鼠分别掺食给予酒石酸溴莫尼定剂量高达2.5mg/kg/天和1mg/kg/天，所产生的血浆药物浓度分别是临床推荐剂量下人血浆药物水平的80倍和120倍。

吸收
    眼局部给药后，布林佐胺通过角膜吸收，也被吸收到体循环内，在体循环中，药物与红细胞(RBC)内的碳酸酐酶牢固地结合。药物血浆浓度很低。由于与红细胞内的碳酸酐酶结合，在人体内，全血消除半衰期较长(＞100天)。
    局部给药后，溴莫尼定被迅速吸收到眼内。在家兔中，大多数情况下，1小时内在眼部达到最高浓度。在人体内，最高血浆浓度(＜1ng/ml)在给药后1小时内达到。随后，血浆水平下降，半衰期大约为2-3小时。在长期给药期间，没有出现药物蓄积。
    在一项眼局部给药临床研究中，对本品每日给药两次或三次以及使用相同剂量的两种单个活性成份药物(布林佐胺和溴莫尼定)的全身药代动力学进行了比较，在复方和布林佐胺单独给药组之间，稳态全血布林佐胺和N-脱乙基布林佐胺的药代动力学相似。同样，除了本品每日两次治疗组AUC_0-12平均值比单独溴莫尼定每日两次给药AUC_0-12平均值低大约25%之外，复方中溴莫尼定的稳态血浆药代动力学与溴莫尼定单独给药组相似。
分布
    家兔研究显示：布林佐胺眼部组织中最高浓度出现在前部组织，如角膜、结膜、房水和虹膜-睫状体中。由于布林佐胺与碳酸酐酶的结合，眼部组织内的存留时间延长。布林佐胺与人血浆蛋白中度结合(大约60%)。
    由于已知的黑色素结合特性，溴莫尼定对含色素的眼部组织(尤其是虹膜-睫状体)有亲合性。然而，临床和非临床安全性数据显示：在长期给药期间，本品具有良好的耐受性和安全性。
生物转化
    布林佐胺由肝脏细胞色素P450同工酶(具体地说，CYP3A4、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8和CYP2C9)代谢。主要代谢产物为N-脱乙基布林佐胺，其次为N-脱甲氧基丙基和O-脱甲基代谢产物和O-脱甲基布林佐胺的正丙基侧链氧化形成的N-丙酸类似物。在比最高全身浓度高至少100倍的浓度下，布林佐胺和N-脱乙基布林佐胺不会抑制肝脏细胞色素P450同工酶。
    溴莫尼定由肝醛氧化酶广泛代谢，2-氧溴莫尼定、3-氧溴莫尼定和2,3-二氧溴莫尼定是主要代谢产物。还观察到咪唑啉环氧化裂解为5-溴-6-胍基喹喔啉。
排泄
    布林佐胺主要以原形经尿液排泄。在人体，通过尿液排泄的布林佐胺和N-脱乙基布林佐胺分别约占给药剂量的60%和6%。数据显示主要以代谢产物形式的胆汁排泄也存在于大鼠中(大约30%)。
    在人体，酒石酸溴莫尼定迅速通过广泛的全身代谢被消除；多次给药后，没有显著的全身蓄积。尿液排泄是原形及其代谢产物的主要消除途径。大约87%的口服放射性剂量在120小时内被消除，其中74%的剂量在前96个小时内在尿液中排出。
线性/非线性
    由于在全血和不同组织中，与碳酸酐酶的饱和结合，布林佐胺的药代动力学是非线性的。稳态暴露与剂量不成比例增加。
    相反，在临床治疗剂量范围内，溴莫尼定的药代动力学是线性的。
药代动力学/药效学关系
    本品用于眼内局部作用。对有效剂量下的人眼暴露评估不可行。在人体中，未建立降低眼内压的药代动力学/药效学关系。
其他特殊人群
    还未使用本品进行年龄、种族以及肾脏或肝脏功能损伤的影响的研究。在日本人和非日本人受试者中进行的布林佐胺研究显示：在两组之间，全身药代动力学相似。在肾功能损伤受试者中进行的一项布林佐胺研究证明：在肾功能正常和中度损伤的受试者之间，布林佐胺和N-脱乙基布林佐胺的全身暴露增加1.6-2.8倍。药物相关物质的稳态红细胞浓度的增加并未抑制红细胞碳酸酐酶活性使其达到产生全身性副作用的水平。然而，对于重度肾功能损伤(肌酐清除率＜30mL/min)患者，不建议使用复方产品。
    与年轻人相比，在老年受试者(＞65岁)中，溴莫尼定的C_max、AUC和消除半衰期相似。还没有评估肾脏和肝脏功能损伤对溴莫尼定的全身药代动力学的影响。考虑到眼局部给药后，溴莫尼定的全身暴露较低，预期血浆暴露的变化无临床意义。
儿科人群
    还没有在儿科患者中对布林佐胺和溴莫尼定单独或联合用药的全身药代动力学进行研究。

25℃以下，密闭保存。请置于儿童视线和触及范围之外。

白色低密度聚乙烯(LDPE)塑料瓶，配有LDPE滴头和白色旋转式聚丙烯盖(商标名：DROPTAINER)。
5ml/支/盒。

24个月。本品开封后可使用4周，开封4周后应丢弃。

进口药品注册标准JX20190046。

H20190040

持证商名称：Novartis Europharm Limited
持证商地址：Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4,Ireland
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