注射用亚叶酸钠

【说明书修订日期】

核准日期：2009年01月04日
修改日期：2012年12月22日

【警告】

恶性贫血及维生素B₁₂缺乏引起的巨幼细胞性贫血禁用本品；禁止鞘内注射本品

【药品名称】

通用名称： 注射用亚叶酸钠
英文名称：Disodium Folinate for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Yayesuanna

【注册商标】

意爱托

【成份】

化学名称：N-[4-[(2-氨基-5-甲酰基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基-L-谷氨酸二钠盐。
化学结构式：

分子式：C₂₀H₂₁Na₂N₇O₇
分子量：517.40
辅料：甘露醇。

【性状】

本品为淡黄色至黄色的疏松块状物或粉末。

【适应症】

1.用作叶酸拮抗剂(如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等)的解毒剂。
2.用于防治甲氨蝶呤过量或大剂量治疗后所引起的严重毒性作用。
3.与5-氟尿嘧啶合用，用于治疗晚期结肠、直肠癌。

【规格】

(1)0.1g；(2)0.2g(以亚叶酸计)。

【用法用量】

1.叶酸拮抗剂(如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等)治疗后亚叶酸钠“解救”疗法：
    根据甲氨蝶呤的血药浓度决定亚叶酸钠的剂量。一般静脉注射甲氨蝶呤24小时后，采用本品剂量按体表面积9～15mg/m²，每6～8小时1次，持续2日，直至血中甲氨蝶呤浓度在5×10^－8mol/L以下。作为乙胺嘧啶或甲氧苄啶等的解毒剂，每次肌注剂量9～15mg，视中毒情况而定。
甲氨蝶呤治疗后亚叶酸钠使用指导剂量：

临床情况	实验室检查	亚叶酸钠剂量和疗程
甲氨蝶呤常规消除	给药后24小时，血浆甲氨蝶呤水平大约10μmol，48小时后大约1μmol，72小时后低于0.2μmol	60小时内，肌注或静脉注射15mg，每6小时1次(在使用甲氨蝶呤24小时后开始，共给药10次)。
甲氨蝶呤晚期延迟消除	给药后72小时血浆甲氨蝶呤水平大于0.2μmol，并在用药96小时仍大于0.05μmol。	继续肌注或静脉注射15mg，每6小时1次，直到甲氨蝶呤水平低于0.05μmol。
甲氨蝶呤早期延迟消除和/或急性肾损伤	血浆甲氨蝶呤水平在给药后24小时大于或等于50μmol，或48小时大于/等于5μmol或使用甲氨蝶呤后，血清肌酐在24小时增加100%以上。	每3小时静脉注射150mg，直到甲氨蝶呤水平低于1μmol，然后每3小时静脉注射15mg，直到甲氨蝶呤水平低于0.05μmol。

2.甲氨蝶呤的过量补救：
    当不慎超剂量使用甲氨蝶呤时，应尽可能及时的使用亚叶酸钠进行急救；排泄延迟时，也应在甲氨蝶呤使用24小时内应用亚叶酸钠。一般每6小时肌注或静脉注射亚叶酸钠10mg，直到血中甲氨蝶呤水平低于10^-8mol/L(0.01μmol)。出现消化系统反应(如恶心、呕吐)时，亚叶酸钠可胃肠外给药，但不可鞘内注射。
    治疗前后每24小时监测血清肌酐和甲氨蝶呤水平。用药后24小时血清肌酐超过治疗前50%或甲氨蝶呤量大于治疗前5×10^-6mol/L或用药后48小时甲氨蝶呤量大于治疗前9×10^-7mol/L，亚叶酸钠的用量增加到100mg/m²，每3小时一次静注，直到甲氨蝶呤水平低于10^-8mol/L。
3.与氟尿嘧啶联用，用于晚期结肠、直肠癌(目前临床上有多种给药方案和剂量，以下推荐两种联合用药方案)：
(1)缓慢静脉注射200mg/m²本品(不少于3分钟)后，接着用370mg/m² 5-氟尿嘧啶静注。
(2)静脉注射20mg/m²本品后，接着用425mg/m²5 -氟尿嘧啶静注。
    每日一次，连续5日为一疗程，每隔4～5周可重复一次。注意观察毒性反应的恢复情况，并根据患者的耐受性调整5-氟尿嘧啶的剂量，以延长存活期。

【不良反应】

很少见，偶见皮疹、荨麻疹或哮喘等其它过敏反应。大剂量应用偶见胃肠功能紊乱，失眠、烦躁、抑郁。

【禁忌】

恶性贫血及维生素B₁₂缺乏引起的巨幼细胞性贫血禁用本品；禁止鞘内注射本品。

【注意事项】

1.初次使用本品，应在有经验的医师指导下用药，并严格按照规定的剂量及用药时间执行。
2.当患者有下列情况者，本品应慎用于甲氨蝶呤的“解救”治疗：酸性尿(pH＜7)、腹水、失水、胃肠道梗阻、胸腔渗液或肾功能障碍。有上述情况时，甲氨蝶呤毒性较显著，且不易从体内排出，病情急需者，本品剂量可能要加大。
3.接受大剂量甲氨蝶呤而用本品“解救”者应进行下列各种实验室监测：
(1)治疗前观察肌酐廓清试验；
(2)甲氨蝶呤大剂量用药后12～24小时测定血浆或血清甲氨蝶呤浓度，以调整本品剂量和应用时间；当甲氨蝶呤浓度低于5×10^－8mol/L时，可以停止实验室监测；
(3)甲氨蝶呤治疗前及以后每24小时测定血清肌酐量，用药后24小时肌酐量大于治疗前50%，指示有严重肾毒性，要慎重处理；
(4)甲氨蝶呤用药前及用药后每6小时应监测尿液酸碱度，要求尿液pH值在7以上，必要时用碳酸氢钠和水化治疗(每日补液量在3000ml/m²)；
(5)本品与甲氨蝶呤不宜同时使用，以免影响后者抗叶酸作用，一次大剂量甲氨蝶呤后24～48小时再启用本品，剂量应要求血清浓度等于或大于甲氨蝶呤浓度。
4.临床使用本品应用现配液，避免光线直接照射及热接触。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

尽管动物研究未显示本品有生殖毒性，但由于亚叶酸钠未进行适当的充分对照的妊娠妇女临床研究，因此如非确实必要，本品不应在妊娠期使用。
尚不清楚本品是否经人乳汁分泌，哺乳期妇女应慎用本品。

【儿童用药】

服用抗癫痫药的儿童应慎用本品(见药物相互作用)，其它儿童用药尚不明确。

【老年用药】

有研究指出，本品与氟尿嘧啶联合用药时老年患者和/或身体虚弱者其严重胃肠道毒性的危险性增大。老年患者慎用本品。

【药物相互作用】

大量叶酸可能对抗苯巴比妥、苯妥英钠和扑米酮的抗癫痫作用，使某些正在服用抗癫痫药儿童的癫痫发作率增加。
动物和人的初步研究显示，全身给药时有少量亚叶酸钠以5-甲基四氢叶酸的形式进入脊髓，使甲氨蝶呤鞘内给药后的通常血药浓度出现下降。因此高剂量的亚叶酸钠可能降低甲氨蝶呤鞘内给药的效果。
亚叶酸钠可能增加5-氟尿嘧啶的毒性，主要表现在白细胞减少、粘膜炎、口腔炎或腹泻上，这些毒性可能呈剂量限制性。若该联合用药的毒性比5-氟尿嘧啶单独给药时的更大，则5-氟尿嘧啶的剂量应在原调整的基础上进一步降低。

【药物过量】

本品过量使用可能抵消叶酸拮抗剂的化疗效果。

【药理毒理】

药理作用：本品是叶酸还原型的甲酰化衍生物，系叶酸在体内的活化形式。叶酸在小肠细胞内经二氢叶酸还原酶还原并甲基化，转变为甲基四氢叶酸，然后作为辅酶参与体内嘌呤和嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的转化。甲氨蝶呤可与二氢叶酸还原酶结合，阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸，从而抑制胸腺嘧啶核苷酸、DNA、RNA以至蛋白质的合成。本品进入体内后，通过四氢叶酸还原酶转变为四氢叶酸，可限制甲氨蝶呤对正常细胞的损害程度，并能逆转甲氨蝶呤对骨髓和胃肠粘膜的反应，但对已出现的甲氨蝶呤所致神经毒性则无明显作用。
毒理研究：大鼠和兔的生殖毒性研究显示，本品在人用剂量的至少50倍时，未见胚胎毒性。

【药代动力学】

肌注或静注后，0.6～0.8小时达峰值。T_1/2为3.5～6.2小时。作用持续3～6小时，经肝作用后代谢成5-甲基四氢叶酸，80%～90%经肾排出，小量5～8%随粪便排泄。

【贮藏】

遮光、密闭保存。

【包装】

低硼硅玻璃管制注射瓶，1瓶/盒

【有效期】

24个月。

【执行标准】

国家食品药品监督管理局标准YBH00232009(0.1g)
国家食品药品监督管理局标准YBH00222009(0.2g)

【批准文号】

0.1g(以亚叶酸计)国药准字H20090013
0.2g(以亚叶酸计)国药准字H20090012

【生产企业】

企业名称：武汉人福药业有限责任公司
生产地址：湖北省武汉市东湖新技术开发区生物园路8号
邮政编码：430206
电    话：027-81626660(质量管理部)
          027-81626613(销售部)
传真号码：027-81626635
网    址：www.rfyy.cn