枸橼酸托烷司琼注射液

【说明书修订日期】

核准日期：2015年12月22日

【药品名称】

通用名称： 枸橼酸托烷司琼注射液
英文名称：Tropisetron Citrate Injection
汉语拼音：Juyuansuan TuowansiQiong Zhusheye

【注册商标】

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【成份】

本品主要成份为枸橼酸托烷司琼。
化学名称：1αH,5αH-托品烷-3α-基吲哚-3-羧酸枸橼酸盐
化学结构式：

分子式：C₂₃H₂₈N₂O₉
分子量：476.5
本品辅料为氯化钠。

【性状】

本品为无色澄明液体。

【适应症】

预防和治疗癌症化疗引起的恶心和呕吐。

【规格】

5ml：5mg(按C₁₇H₂₀N₂O₂计)

【用法用量】

在任何化疗周期中，枸橼酸托烷司琼注射液最多应用6天。
成人：推荐剂量为托烷司琼5mg/天，在化疗前将本品5mg(1安瓿)药物溶于100毫升常用输注液中(如生理盐水、林格氏液、5%葡萄糖液)静脉滴注15分钟以上或缓慢静脉推注(速度为2mg/min，5mg/5ml的安瓿约3分钟注射完)。推荐第一天采用静脉途径给药，第2-6天可改为口服途径给药，5mg/天，于早展起床时(至少于早餐前一小时)用水送服。
儿童：尚缺乏本品用于儿童的安全有效性数据。一般不推荐用于儿童，如病情需要权衡利弊后必须使用时，可参照下列剂量：
2岁以上儿童推荐剂量为0.2mg/Kg，最高可达5mg/天，在每天化疗前静脉滴注或缓慢推注给药。

【不良反应】

安全性数据来自于国内临床试验[见临床试验项]中110例肿瘤患者，试验中枸橼酸托烷司琼通常耐受性良好，推荐剂量下的不良反应为一过性。在推荐剂量(5mg)下主要不良反应是疲倦(16%)，较少见的不良反应是头晕、便秘和头痛，偶见的不良反应是恶心、腹痛、乏力、腹泻、咳嗽、呕吐、气喘、胃肠道反应、心律不齐。均在1-2度。尚不明确上述不良反应与药物或疾病的关系。
表1列出了在临床试验中观察到的主要与药物相关不良反应。
表1 枸橼酸托烷司琼注射液与盐酸托烷司琼注射液临床试验药物相关不良反应对比表

症状 品名	疲倦	头晕	便秘	头痛	恶心	腹痛	乏力	腹泻	咳嗽	呕吐	气喘	胃肠道反应	皮疹	心律不齐	大汗 心慌	发热	肌肉酸痛
枸橼酸托烷司琼注射液(%)	16	8	7	7	2	2	1	1	1	1	1	1	O	1	0	0	0
盐酸托烷司琼注射液(%)	14	5	4	6	2	2	1	4	0	1	2	0	1	2	1	1	1

盐酸托烷司琼国外临床试验中也有虚脱、晕厥和心跳停止的个案报道，但尚不能确定与盐酸托烷司琼的因果关系。也有以下一种或多种Ⅰ型变态反应的个案报道：面部潮红和/或全身风疹、胸部压迫感、呼吸困难、急性支气管痉挛和低血压。

【禁忌】

对托烷司琼过敏者和孕妇禁用。

【注意事项】

1.高血压未控制的患者，用药后可能引起血压进一步升高，故高血压患者应慎用，其用量不宜超过10mg/天。
2.本品常见不良反应是头晕和疲劳，患者服药后在驾车或操纵机械者应慎用。
3.尚无本品在肝肾功能障碍中使用的临床数据。肝肾功能障碍者使用盐酸托烷司琼时半衰期延长，但这种变化在每天5mg，连续用药6天的治疗中不会发生药物蓄积，因此不必调整用药剂量。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

动物生殖毒性研究表明托烷司琼具有胚胎毒性。尚未在孕妇中进行临床研究。本品禁用于孕妇。
动物应用放射标记的托烷司琼的研究显示，在乳汁中可检测到放射活性。由于对托烷司琼是否会进入到人类乳汁中还不清楚，因此本品不应用于哺乳女性。

【儿童用药】

尚缺乏本品用于儿童的安全有效性数据。一般不推荐用于儿童，如病情需要权衡利弊后必须使用时，其剂量参见【用法用量】。

【老年用药】

老年人应用无需调整剂量。

【药物相互作用】

尚未进行枸橼酸托烷司琼与其它药物的相互作用研究。以下主要来自盐酸托烷司琼研究信息：
1.盐酸托烷司琼若与利福平或其他肝酶诱导药物(如苯巴比妥)同时使用，则可导致盐酸托烷司琼的血浆浓度降低，因此代谢正常者需增加剂量(代谢不良者不需增加)。
2.细胞色素P450酶抑制剂如西米替丁对盐酸托烷司琼的血浆浓度的影响，在正常使用的情况下无需调整剂量。
3.接受静脉高剂量(80mg)盐酸托烷司琼注射液的患者中观察到临床无意义的QTc延长，因此当与其他可能会导致QTc延长的药物合用时应非常注意。
4.有心率或传导异常疾病的患者以及同时服用抗心率失常药物或β受体阻滞剂的患者应用盐酸托烷司琼注射液应谨慎。

【药物过量】

症状：多次大剂量使用时可有幻视。高血压患者的血压可升高。
处理：对症治疗，应对患者的重要生命体征做严密观察。

【临床试验】

一项多中心、随机双盲、两阶段自身交叉、阳性对照临床试验中，比较了本品和盐酸托烷司琼注射液(欧必停)的疗效和安全性，入选110例接受含顺铂或表阿霉素、阿霉素的单药或联合化疗方案治疗(顺铂用量≥60mg；阿霉素用量≥40mg/m²、表阿霉素用量≥50mg/m²，化疗时间1-3天)的恶性肿瘤患者。中位年龄为44岁，男性53例，女性57例。试验药或对照药5mg以生理盐水20ml稀释，在化疗前15分钟静脉推注给药，观察两组药物在化疗期间和化疗后6天内对食欲、恶心和呕吐等症状的有效率。
表2 有效性评定标准

标准	完全缓解(CR)	部分缓解(PR)	轻微缓解(MR)	无效(PD)
食欲	进食如常	进少量固体食物	进流质饮食	不能进食
恶心	无恶心	轻度恶心，不影响进食	中度恶心，影响进食	严重恶心，卧床休息(包括千呕)
呕吐	无呕吐	呕吐1-2次/天	呕吐3-5次/天	呕吐超过5次/天

有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%
表3 两组之间食欲的比较

天数	组别	疗效				有效率	P值
		CR	PR	MR	PD	(CR+PR)
第一天	试验组	52	36	13	4	83.81	1.0000
	对照组	54	34	13	4	83.81
第二天	试验组	32	36	28	9	64.76	0.2344
	对照组	32	44	22	7	72.38
第三天	试验组	28	34	28	15	59.05	0.4241
	对照组	32	35	24	13	64.42
第四天	试验组	34	38	18	8	73.47	0.7431
	对照组	36	41	18	7	75.49
第五天	试验组	30	32	10	4	81.58	0.8809
	对照组	36	30	10	4	82.50
第六天	试验组	29	13	10	0	80.77	0.6362
	对照组	35	13	8	1	84.21

表4 两组之间恶心的比较

天数	组别	疗效				有效率	P值
		CR	PR	MR	PD	(CR+PR)
第一天	试验组	42	40	19	4	78.10	0.6245
	对照组	41	38	21	5	75.24
第二天	试验组	21	37	36	11	55.24	0.2616
	对照组	29	37	29	10	62.86
第三天	试验组	27	25	42	11	49.52	0.5318
	对照组	29	27	35	13	53.85
第四天	试验组	33	33	27	5	67.35	0.8461
	对照组	40	30	24	8	68.63
第五天	试验组	33	29	11	3	81.58	0.9579
	对照组	35	30	10	5	81.25
第六天	试验组	29	11	11	1	76.92	0.1378
	对照组	36	14	5	2	87.72

表5 两组之间呕吐的比较

天数	组别	疗效				有效率	P值
		OR	PR	MR	PD	(CR+PR)
第一天	试验组	80	13	8	4	88.57	1.0000
	对照组	79	14	7	5	88.57
第二天	试验组	59	24	14	8	79.05	0.3310
	对照组	59	18	17	11	73.33
第三天	试验组	51	31	15	8	78.10	0.5974
	对照组	59	19	11	15	75.00
第四天	试验组	68	19	7	4	88.78	0.5929
	对照组	67	21	8	6	86.27
第五天	试验组	60	10	5	1	92.11	0.5265
	对照组	62	14	2	2	95.00
第六天	试验组	45	4	3	0	94.23	1.0000
	对照组	48	6	2	2	93.10

【药理毒理】

药理作用  托烷司琼是一种外周神经原及中枢神经系统5-羟色胺3(5-HT3)受体的强效、高选择性的竞争拮抗剂。某些物质包括一些化疗药可激发内脏粘膜的类嗜铬细胞释放出5-羟色胺，从而诱发伴恶心的呕吐反射。托烷司琼主要通过选择地阻断外周神经原的突触前5-HT3受体而抑制呕吐反射，另外，其止吐作用也可能与其通过对中枢5-HT3受体的直接阻断而抑制最后区的迷走神经的刺激作用有关。
毒理研究
遗传毒性：文献报道托烷司琼对小鼠骨髓微核无明显影响，体外高浓度也未见染色体畸变和致突变作用。
生殖毒性：动物生殖毒性试验提示托烷司琼有潜在胚胎毒性。尚不清楚本品是否可进入乳汁，因此哺乳期妇女不应使用本品。

【药代动力学】

在20例男性健康志愿者中比较了枸橼酸托烷司琼和盐酸托烷司琼的药代动力学。单次静脉滴注枸橼酸托烷司琼(5ml：5mg稀释在100ml 5%葡萄糖注射液中)30分钟后，其生物半衰期(t_1/2)约为8.756土3.267小时，表观分布容积(V)约为353.565±122.241升。表6列出了该研究获得的主要药代动力学参数。
表6 枸橼酸托烷司琼与盐酸托烷司琼主要药代动力学参数比较

	枸橼酸托烷司琼	盐酸托烷司琼
T1/2(h)	8.756±3.267	8.101±3.819
Tmax(h)	0.467±0.136	0.487±0.087
Vd(L)	353.565±122.241	348.845±140.214
CL(L/h)	31.166±12.944	34.02±16.015
Cmax(ng/ml)	41.244±11.457	39.580±11.902
AUC0-48(ng/h/ml)	178.887±85.675	172.815±86.248
AUC0-∞(ng/h/ml)	191.055±90.297	183.626±94.120
MRT0-48(h)	8.815±3.585	8.96±3.662
MRT0-∞(h)	11.199±4.39	11.081±4.882

托烷司琼的代谢与司巴丁/多聚异喹胍相关(细胞色素P450 2D6)，高加索人种中约8%人缺这种酶。托烷司琼代谢主要是吲哚环上5、6和7位的羟化，再进一步形成葡萄糖醛酸和硫酸的结合产物，最后经尿或胆汁排泄(代谢物经尿和粪排出的比例为5:1)。代谢物对5-HT3受体的作用极弱，故不呈现药理作用。代谢正常者的消除半衰期(β相)约7～10小时，在代谢不良者中，该值可能延长至45小时。总体清除率约为1升/分钟，其中经肾清除的约为10%。在代谢不良的患者中，尽管经肾清除的比例不变，但总体清除率却降为0.1～0.2升/分钟。这种降低可导致消除半衰期延长约4～5倍、AUC值提高5～7倍，而Cmax和分布、容积与正常代谢者无显著差别。在代谢不良者中，经尿液排出的药物原型比例较代谢正常者大。
在剂量超过10mg，每天二次的多天用药期间，参与本品代谢的肝酶系统的代谢能力可达饱和，并可造成本品血浓度的剂量依赖性增高。然而，即使在代谢不良者中，这种剂量所产生的血药暴露仍属可较好耐受的水平。因此，如果采用5mg/天、共6天的给药方案，不必担心药物的蓄积作用。

【贮藏】

遮光，密闭保存。

【包装】

低硼硅安瓿，每盒1支。

【有效期】

24个月。

【执行标准】

国家食品药品监督管理局标准YBH01912010

【批准文号】

国药准字H20100061

【生产企业】

企业名称：江西东抚制药有限公司
生产地址：江西省抚州市金巢开发区钟铃工业园
邮政编码：344000
电话号码：0794-8246919
传真号码：0794-8246919
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