注射用尖吻蝮蛇血凝酶

核准日期：2008年09月22日
修改日期：2014年03月03日
修改日期：2015年06月15日
修改日期：2018年02月28日

本品主要成份为从尖吻蝮蛇蛇毒中分离提纯的血凝酶。
分子量：29300-29500 Dalton
本品辅料为右旋糖酐20。

本品为白色冻干块状物。

用于外科手术浅表创面渗血的止血，是否使用需要根据外科医生对伤口出血情况的判断。

1单位∕瓶；4瓶∕盒。

本品为单次静脉注射给药。
每次2单位(2瓶)，每瓶用1ml注射用水溶解，缓慢静脉注射，注射时间不少于1分钟。用于手术预防性止血，术前15-20分钟给药。

本品Ⅰ-Ⅳ期临床研究共入组患者3054例，研究中未发现本品对患者生命体征、血常规、尿常规、全血黏度、血生化、凝血功能、肝功能、肾功能、电解质的影响，未发现对患者心电图的改变。在研究条件下，未发现本品不良反应的发生。
上市后不良反应监测收集到以下不良事件，其发生率小于十万分之一(非常罕见)，包括：
皮肤及皮肤附件疾病：瘙痒、皮疹；
血管，出血及凝血疾病：潮红；
呼吸系统疾病：呼吸困难；
全身整体疾病：胸闷、发热、寒战；
免疫疾病：过敏反应、过敏性休克；
胃肠疾病：恶心、呕吐；
心血管疾病：心悸；
神经系统疾病：头晕、头痛。
过敏反应症状轻微，及时停药，症状可逐渐缓解。如出现严重过敏反应或过敏性休克：立即停药并给与肾上腺素、吸氧、抗组胺药、糖皮质激素等抗过敏治疗。

1.对本品任何成份过敏者禁用。
2.有血栓病史者禁用。

1.本品推荐静脉滴注给药，静脉滴注时不宜与其他药物混合。
2.弥漫性血管内凝血(DIC)及血液病所致的出血，不宜使用本品。
3.缺乏血小板或某些凝血因子时，宜在补充血小板和缺乏的凝血因子或输注新鲜血液的基础上应用本品。
4.本品溶解后应当日用完。
5.动脉、大静脉受损的出血，必须及时外科手术处理。
6.使用期间应注意观察患者的出、凝血时间。
7.本品为蛋白类物质，不能排除重复给药诱导产生抗体的可能性。上市后的Ⅳ期临床试验中，部分患者有重复用药的经验，参见【临床试验】。

孕妇及哺乳期妇女用药的安全有效性尚未确立。

儿童用药的安全有效性尚未确立。

请遵医嘱用药。
一项由60个中心完成的外科临床研究，采用开放、多中心的研究方法，选择14个科室，包括40余种手术患者。入选凝血功能正常或PT、APTT、TT≤1.5倍正常值高限，肝功能大致正常(ALT、TBIL≤1.5倍正常值高限)。手术切口创面的止血时间和出血量、手术中出血量、手术中输血量、手术后出血量(24小时引流量)为疗效指标。每次2单位，或根据临床需要给药。共入组1891例受试者，其中60岁以上老年受试者409例，包括60岁-64岁受试者193例(10.2%)，65岁-74岁受试162例(8.6%)，75岁以上受试者54例(2.9%)。老年受试者中404例为手术患者，5例为非手术患者。409例老年患者平均每例用药总量6.08单位，其中手术患者每例平均用药总量6.05单位，非手术患者每例平均用药总量8.20单位。404例老年手术患者手术过程给药1次286例(70.79%)，给药2次109例(26.98%)，给药3次9例(2.23%)。409例老年人平均用药2.73天。给药1天的患者150例(36.67%)，给药2天的患者23例(5.62%)，给药3天的患者89例(21.76%)，给药4天的患者111例(27.14%)，给药5天的患者24例(5.87%)，给药6天的患者5例(1.22%)，给药7-12天的患者7例(1.71%)。研究中未发现不良反应。

尚无与其他药物相互作用的报道。
为防止药效降低，不宜与其它药物混合静注。

上市前
    进行了两个随机、双盲、对照、多中心的临床试验，一个为安慰剂对照试验，一个阳性药对照试验。观察创面均为腹部外科手术腹壁切口渗血，主要疗效观察指标为出血量、止血时间和单位面积出血量。在以安慰剂对照的临床试验中，180例患者按1:1:1比例随机等量分至安慰剂、2单位和3单位三组，在术前15～20分钟单次静脉注射给药，结果提示本品两个剂量在出血量、止血时间和单位面积出血量指标均优于安慰剂组，但两剂量组间没有量效关系。在以阳性药为对照的试验中，试验组324例，对照组108例，试验组单次给药剂量为2单位，均为术前15～20分钟单次静脉注射给药。以上试验中均未观察到不良反应。
上市后
    进行了2412例的Ⅳ期临床试验，包括妇产科、神经外科和脊柱外科3个随机安慰剂对照试验、1个外科开放单臂试验其中。
    妇产科试验由4个中心完成。该试验采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究方法，选择宫颈锥切患者和阴道分娩患者。宫颈锥切创面的出血时间和出血量、产后2小时内出血量为疗效指标。共入组269例，其中试验组134例(宫颈锥切68例；阴道分娩66例)，安慰剂组135例(宫颈锥切69例；阴道分娩66例)。137例宫颈锥切患者评价了疗效，试验组和安慰剂组的锥切创面中位出血时间分别为41.5秒、120.0秒，两组差异有统计学意义(P＜0.0001)；中位出血量分别为14.00g和27.00g，两组差异有统计学意义(P＜0.0001)。132例阴道分娩患者评价了2小时内出血量，试验组和安慰剂组的产后2小时中位出血量分别为40.95g、86.00g，两组差异有统计学意义(P＜0.0001)。试验未观察到不良反应，试验组与安慰剂组的各项安全性指标治疗前后均未发生异常变化。
    神经外科试验由2个中心完成。该试验采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究方法，选择颅内占位性病变切除术患者，手术切口止血时间(切皮至切开颅骨)为主要疗效指标，手术切口单位面积出血量(切皮至切口颅骨)、术中单位肿物体积出血量、术后单位面积渗血量(缝皮结束至缝皮后6小时)、手术切口单位面积手术时间(切皮至切开颅骨)、术中单位肿物体积手术时间为次要疗效指标。共入组126例，其中试验组84例，安慰剂组42例。全部患者术前和术后各给药2单位，其中14例(试验组10例，安慰剂组4例)手术时间超过6小时的患者在手术开始后第3.5小时追加给药1单位。全部126例患者评价了切开颅骨前止血时间和切开颅骨前单位面积出血量，试验组和安慰剂组切开颅骨前中位止血时间分别为38.5秒、90.0秒，两组差异具有统计学意义(P＜0.0001)；试验组和安慰剂组切开颅骨前中位单位面积出血量分别为0.07g/cm²、0.12g/cm²，两组差异具有统计学意义(P＜0.005)。123例患者评价了术后6小时单位面积渗血量，试验组和安慰剂组术后6小时中位单位面积渗血量分别为0.29g/cm²、0.58g/cm²，两组差异具有统计学意义(P＜0.0001)。单位肿物体积出血量、切口单位面积手术时间、单位肿物体积手术时间，两组比较差异无统计学意义。试验未观察到不良反应，实验室指标结果显示本品对各项安全性指标无明显影响。
    脊柱外科试验由2个中心完成。采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究方法，选择后路椎管减压植骨融合内固定术和后路椎管狭窄开窗减压术患者，手术切口止血时间(切皮至切开椎板前)为主要疗效指标，手术切口单位面积出血量(切皮至切口椎板前)、术中单位椎板体积出血量、术后单位面积渗血量(缝皮结束至缝皮后6小时)、手术切口单位面积手术时间(切皮至切开椎板前)、术中单位椎板体积手术时间为次要疗效指标共入组126例，其中试验组84例，安慰剂组42例。全部患者术前和术后各给药2单位，其中10例(试验组5例，安慰剂组5例)手术时间超过6小时的患者在手术开始后第3.5小时追加给药1单位。124例患者评价了切开椎板前止血时间和切开椎板前单位面积出血量，试验组和安慰剂组切开椎板前中位止血时间分别为50.0秒、91.0秒，两组差异具有统计学意义(P＜0.0001)；试验组和安慰组切开椎板前中位单位面积出血量分别为0.22g/cm²、0.32g/cm²，两组差异具有统计学意义(P＜0.05)。122例患者评价了术后6小时单位面积渗血量，试验组和安慰剂组术后6小时中位单位面积渗血量分别为0.92g/cm²、1.70g/cm²，两组差异具有统计学意义(P＜0.005)。术中单位椎板面积出血量、手术切口单位面积手术时间、单位椎板面积手术时间，两组比较差异无统计学意义。该试验未观察到不良反应，实验室指标结果显示本品对各项安全性指标无明显影响。
    开放单臂外科试验由60个中心完成。试验采用开放、多中心的研究方法，选择14个科室，包括40余种手术患者。入选凝血功能正常或PT、APTT、TT≤1.5倍正常值高限，肝功能大致正常(ALT、TBIL≤1.5倍正常值高限)患者。手术切口创面的止血时间和出血量、手术中出血量、手术中输血量、手术后出血量(24小时引流量)为疗效指标。每次2单位，根据需要术前、术中、术后给药。试验共入组1891例，年龄从12岁至88岁。手术患者1863例，非手术患者28例。静脉给药1820例(96.25%)，局部给药33例(1.75%)，静脉同时局部给药38例(2.01%)。全部患者平均每例用药量5.70单位，其中手术患者平均每例用药量5.69单位，非手术患者平均每例用药量6.54单位。手术过程给药1次1364例(73.22%)，给药2次423例(22.71%)，给药3次76例(4.08%)。1891例患者平均用药2.52天，其中给药1天的患者739例(39.08%)，给药2天的患者172例(9.10%)，给药3天的患者420例(22.21%)，给药4天的患者459例(24.27%)，给药5天的患者62例(3.28%)，给药6天的患者24例(1.27%)，给药7到12天的患者15例(0.79%)。该试验未发生与研究药物相关的不良事件。实验室检查研究药物对患者的血常规、凝血功能、肝功能、肾功能、心电图没有明显影响。1521例手术切口创面的中位出血量8.50g。1429例手术切口创面的中位止血时间13.00秒。1787例术中中位出血量100.00ml。266例患者术中输血(全血或成分血)，中位输血量为600.00ml。1863例手术患者中，1855例(99.57%)未发生术后皮下血肿，1853例(99.46%)未因出血接受二次手术。891例的24小时中位引流量为140.00ml，引流液中的中位血红蛋白为5.00g/L。

药理作用
尖吻蝮蛇血凝酶为止血药，通过水解纤维蛋白原使其变为纤维蛋白而增强机体凝血功能。动物实验结果显示，尖吻蝮蛇血凝酶能显著缩短小鼠剪尾出血时间和兔全血凝固时间。
毒理研究
遗传毒性：Ames试验、小鼠骨髓微核试验、CHL细胞染色体畸变结果均为阴性。

在30名中国健康成年志愿者的药代动力学研究表明，分别静脉给予本品4单位、5单位、6单位后，在体内代谢符合二室模型。表观分布容积(Vd)约为8.1～10.4L，分布较为局限。本品在血液中有较高浓度，3个剂量组给药后血清零时浓度(C₀)分别为1.09±0.14μg·L^-1、1.46±0.02μg·L^-1、1.76±0.01μg·L^-1，AUC_0-8h分别为2.21±0.15μg·L^-1·h、2.59±0.16μg·L^-1·h、3.15±0.26μg·L^-1·h，C₀、AUC_0-t随剂量加大而增加。本品体内清除较快，血清清除率为4.53～5.06L·h^-1。消除半衰期约为2.5小时左右，不随给药剂量变化而变化。提示本品体内过程呈一级线性动力学特征而无饱和性。

凉暗处保存(不超过20℃)。

冻干玻璃瓶装，丁基橡胶胶塞及铝塑盖封闭。

24个月

YBH11052008

国药准字H20080633

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