米格列奈钙胶囊

核准日期：2009.05.22

主要组成成分 本品的主要成份为米格列奈钙
化学名称：双[2-(S)-苄基-4-氧代-4-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸]单钙盐二水合物
化学结构式：

分子式：C₃₈H₄₈CaN₂O₆·2H₂O
分子量：704.91

本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色粉末或颗粒。

改善2型糖尿病患者餐后高血糖(仅限用于经饮食、运动疗法不能有效控制血糖的患者或在饮食、运动疗法的基础上加用α-葡萄糖苷酶抑制剂后仍不能有效控制血糖的患者)。

10mg

餐前5分钟内口服。通常成人每次10mg，每日3次。可根据患者的治疗效果酌情调整剂量。

据国外文献报道：在临床试验总病例1142例中，报告发生不良反应245例(21.5%)。主要为低血糖症状(5.8%)，其他包括腹胀(1.7%)，便秘(1.2%)，腹泻(1.1%)等消化道症状以及头痛(1.0%)等。此外，临床检查值异常在总病例1137例中出现245例(21.5%)。主要包括丙酮酸升高(6.4%)，γ－GTP升高(4.1%)，乳酸升高(2.9%)，ALT(GPT)升高(2.8%)，游离脂肪酸升高(2.1%)等。
(1)严重不良反应
1)心肌梗塞(0.1%)：有报告本品给药时发生心肌梗塞症状，给药时应密切观察，出现异常时应立即终止使用，并作适当处理。
2)低血糖：可能发生低血糖症状(眩晕，饥饿感，颤抖，乏力，出冷汗，意识丧失等)。当出现低血糖症状时，可采取给予蔗糖，葡萄糖，或饮用富含葡萄糖的清涼饮料等适当处理措施。但是，在联合使用α-葡萄糖苷酶抑制剂引起低血糖时，因α-葡萄糖苷酶抑制剂会延迟二糖类的消化吸收，故不得给予蔗糖，而应采取给予葡萄糖等适当措施。此外，可考虑减量至每次5mg，并慎重给药。
3)肝功能不全，可能发生伴随AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP显著升高的肝功能不全，应密切观察，如出现异常应停止给药并采取适当处理措施。
(2)其它不良反应

	频率不明	5%以上	0.1～5%
代谢		低血糖症状(眩晕，饥饿感，颤抖，乏力，出冷汗，发汗，意识模糊，倦怠，心悸，头重，视物模糊，恶心，精神不振，麻木(感)、困倦，行走困难，打哈欠等
消化道			口腔炎症，口渴，烧心，恶心，呕吐，胃部不适，胃炎，胃痛，胃溃疡，胃肠炎，腹胀，腹痛，腹泻，软便，便秘，饥饿感，食欲不振，食欲亢进
皮肤	皮疹		湿疹，搔痒
肌肉骨骼			肌痛，关节痛，下肢僵直。
精神神经系统			头痛，眩晕，困倦，麻木(感)，紧张亢进
耳			耳痛
肝脏			AST(GOT)升高，ALT(GPT)升高，γ－GTP升高，LDH升高，总胆红素升高
循环系统			心悸，室性早搏，血压升高
呼吸系统			咳嗽，感冒症状
肾脏及泌尿系统			肾囊肿，尿频，蛋白尿，血尿
其他	浮肿 脱发	丙酮酸升高	倦怠，出冷汗，发烧，胸部不适，右季肋部疼痛，四肢疼痛，体重増加，血乳酸升高，游离脂肪酸升高，总胆固醇升高，低密度脂蛋白升高，甘油三酯升高，尿酸升高，钾升高

下列患者应禁用本品：
1、严重酮症，糖尿病性昏迷或昏迷前期，1型糖尿病患者(因必须输液及使用胰岛素迅速降低高血糖，所以不适于使用本品)。
2、严重感染，围手术期，重度外伤患者(因必须使用胰岛素迅速控制血糖，所以不适于使用本品)。
3、对本品成份有过敏史的患者。
4、妊娠妇女或有妊娠可能的妇女。

一般注意事项
1、本品可能导致低血糖症状，从事高空作业，汽车驾驶的患者使用时应注意。如出现低血糖症状，可使用蔗糖、葡萄糖或饮用富含葡萄糖的饮料等方法处理。但是，在联合使用α-葡萄糖苷酶抑制剂引起低血糖时，因α-葡萄糖苷酶抑制剂会延迟二糖类的消化吸收，故不得给予蔗糖，而应采取给予葡萄糖的处理措施。
2、本品给药过程中应定期检查血糖，密切观察，本品给药2～3个月效果仍不明显可考虑变更治疗方法。
3、本品给药过程中存在需要停药或减量的情况，此外，还可能由于患者不重视或合并感染等因素导致效果不足或失效。故应在密切观察食物摄取量、血糖值、以及是否存在感染因素等的基础上，及时决定是否适合继续给药，选择给药剂量、以及更适当的药物等。
4、本品可迅速促进胰岛素分泌。其作用位点与磺酰脲类制剂相同，但与磺酰脲类制剂对血糖控制的协同作用及安全性尚未确认，故不可与磺酰脲类制剂合用。
5、本品与胰岛素增敏剂(如盐酸吡格列酮)及双胍类制剂等合用的有效性及安全性尚未确立。
下列患者应慎用本品：
1、肝功能不全患者(肝脏是本品的主要代谢器官之一，因此有诱发低血糖的可能。此外，有使肝功能不全患者的肝功能进一步恶化的可能)。
2、肾功能不全患者(慢性肾功能不全患者，有血浆中药物原形消除半衰期延长的报道，有诱发低血糖的可能)。
3、以下患者或状态
1)缺血性心脏病患者(有报告发生心肌梗塞)。
2)脑垂体功能不全或肾上腺功能不全患者(有诱发低血糖的可能)。
3)腹泻，呕吐等胃肠功能不全患者(有诱发低血糖的可能)。
4)营养不良，饥饿，食物摄入量不足或身体虚弱(有诱发低血糖的可能)。
5)剧烈运动(有诱发低血糖的可能)。
6)过度饮酒者(有诱发低血糖的可能)。
7)老年患者(老年患者通常生理机能低下)。

1、妊娠妇女或有妊娠可能的妇女禁用本品。
2、本品可通过乳汁分泌，哺乳期妇女使用本品时应停止哺乳。

本品在儿童患者中使用的安全性尚未确立。

老年患者通常生理机能低下，应根据症状从低剂量开始(每次5mg)用药并注意监测血糖值，慎重给药。

米格列奈钙与以下药物合用时须慎重，注意监测血糖值，必要时要减量或加量使用。

药物名称	临床症状及处理方法	作用机制及危险因子
胰岛素制剂	注意低血糖症状(饥饿感，打呵欠，恶心，乏力，倦怠等初期症状至血压升高，出汗，颤抖，面色苍白等症状最终意识丧失，惊厥，昏迷) 因能增强降血糖作用，在监测血糖的同时，密切观察患者状态，必要时减量。 与α-葡萄糖苷酶抑制剂合用发生低血糖症状时不得使用蔗糖，必须服用葡萄糖。	不同作用机制的药理作用相加，导致降血糖作用的増强。
双胍类制剂(如盐酸二甲双胍等)
α-葡萄糖苷酶抑制剂(如伏格列波糖)
胰岛素增敏剂(如盐酸匹格列酮)
水杨酸制剂(如阿司匹林等)		抑制与血液中蛋白的结合以及抑制结合代谢。阿司匹林单次给予1500mg合用时有影响的可能性，低剂量(阿司匹林单次给予300mg)时则无影响。
安妥明等		抑制药物与血中蛋白的结合及抑制药物代谢。
磺胺类(如磺胺甲恶唑等)
β-阻断剂(如心得安等)		抑制肝脏糖异生作用及增强外周胰岛素敏感性而导致血糖下降。
单胺氧化酶抑制剂
蛋白同化激素(如美雄诺龙等)		蛋白同化激素制剂仅对糖尿病患者产生降血糖协同作用，抑制药物代谢，延缓排泄。
四环素类抗生素(如盐酸四环素， 盐酸美满霉素等)		增加胰岛素敏感性。
肾上腺素	减弱口服降糖药的效果，不能有效控制血糖而导致高血糖。 应密切注意因导致餐后血糖升高产生的影响。 合用时注意血糖的控制，增加测定血糖值的频次，必要时调节相应的给药剂量。	抑制外周对葡萄糖的摄取及促进肝脏糖异生，导致血糖升高。
肾上腺皮质激素(如甲基强的松龙等)		促进肝脏糖异生，降低外周胰岛素敏感性。
卵胞激素(如雌二醇等)		作用机制不明确，推测可能引起可的松分泌改变，组织对糖的利用改变，生长激素产生过多，肝功能改变等。
烟酸		抑制肝脏对葡萄糖的同化作用。
异烟肼		糖代谢障碍使得血糖升高及糖耐量异常。
吡嗪酰胺		作用机制不明确。有文献报道血糖值难以控制。
吩噻嗪类(如氯丙嗪等)		肾上腺素从肾上腺中释放的增加，抑制胰岛素释放。
利尿剂(如苯噻嗪类利尿药，氯噻酮，利尿酸等)		使血清钾下降，胰岛素分泌功能不全，胰岛素敏感性下降。
苯妥英		直接抑制胰岛素分泌。
甲状腺激素(如干燥甲状腺等)	密切观察血糖值以及患者的状态。	改变血糖控制条件。
硫酸胍乙啶		给药初期，交感神经末梢去甲肾上腺素释放增加，刺激β受体作用，促进糖异生、糖原分解导致高血糖，长期则儿茶酚耗竭转为低血糖。

尚无相关的研究资料。药物过量可能增强降血糖作用，出现低血糖症状。

药理作用
米格列奈钙与胰岛β细胞膜上磺酰脲受体结合，抑制胰岛β细胞膜上ATP敏感的K+通道，造成细胞去极化，细胞内Ca2+浓度升高，从而促进胰岛素分泌，降低血糖。
毒性研究
遗传毒性：在细菌回复突变试验中，米格列奈钙没有诱发基因的变异。在小鼠淋巴瘤试验中，在代谢活化条件下米格列奈钙仅在1047μg/ml以上浓度时诱发基因的变异。在哺乳动物细胞染色体畸变试验中，在非代谢活化条件下，米格列奈钙浓度达到1000μg/ml时没有诱发染色体异常，在1300μg/mL浓度下可诱发染色体异常。在使用大鼠肝细胞进行的程序外DNA合成试验中，米格列奈钙没有诱发程序外DNA合成的作用。在小鼠微核试验中，米格列奈钙没有诱发染色体异常或抑制纺锤体形成的作用。
生殖毒性：在大鼠经口给药的生育力与早期胚胎发育毒性试验中，米格列奈钙对雄性亲代动物的无毒性剂量为500mg/kg/日，对雌性亲代动物为150mg/kg/日，对生殖功能的无毒性剂量为500mg/kg/日，对胚胎的无毒剂量为1500mg/kg/日。
在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，1000mg/kg/日剂量的米格列奈钙因引起母体动物的低血糖导致胎仔体重下降及骨化延迟，出生后4日内生存率降低；米格列奈钙对母体动物及胎仔的无毒性剂量为300mg/kg/日。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，80mg/kg/日剂量的米格列奈钙使胚胎着床后死亡率升高，少数母体动物出现流产；米格列奈钙对母体动物及胎仔的无毒剂量为20mg/kg/日。在大鼠及兔试验中，所有剂量下均未发现致畸作用。
致癌性：在小鼠及大鼠连续给药104周的致癌试验中，米格列奈钙没有显示出致癌作用。

据国外文献报道，米格列奈钙的药代动力学试验结果如下：
1、血药浓度：
健康成年男性餐前即刻口服单剂量米格列奈钙5、10及20mg，给药后0.23～0.28小时达到最高血药浓度(Cmax)，半衰期(t1/2)约1.2小时，结果见下表。
健康成年男性餐前即刻口服单剂量米格列奈钙药代动力学参数

剂量(mg)	Cmax(ng/mL)	Tmax(hr)	t1/2(hr)
8(n=8)	650.3	0.28	1.24
10(n=8)	1390.7	0.23	1.19
20(n=7)	2903.2	0.25	1.22

健康成年男性餐后口服米格列奈钙5mg，与餐前即刻给药比较，血药浓度峰值(Cmax)下降及达峰时间(Tmax)延迟。
健康成年男性餐前、餐后口服米格列奈钙药代动力学参数

给药时间	Cmax(ng/mL)	Tmax(hr)	ｔ1/2(hr)	AUC0-24hr(ng·hr/mL)
餐前(n=6)	384.9	0.29	1.42	472
餐后(n=6)	143.5	2.08	1.26	444

成人肾功能正常者、肾功能低下患者及慢性肾功能不全患者(本品给药前日的平均肌酐清除率分别为113.75，37.01及3.431mL/min)餐前即刻口服单剂量米格列奈钙10mg，伴随肌酐清除率下降，半衰期(t_1/2)延长，其他主要参数(Cmax，AUC_0－inf及CLtot/F)和肌酐清除率之间未见显著相关性。
肾功能正常、肾功能低下及慢性肾功能不全患者药代动力学参数

	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	ｔ1/2 (hr)	AUC0－inf (ng·hr/mL)	CLtot/F (mL/min/kg)	Vdss/F (L/kg)
肾功能正常者(n=8) Ccr91mL/min以上	1275.3	0.69	1.48	1517	1.64	0.16
肾功能低下患者(n=8) Ccr31～50mL/min	1643.9	0.29	3.22	2132	1.37	0.20
慢性肾功能不全患者(n=8)Ccr30mL/min以下并进行透析	764.7	0.41	11.7	1741	1.70	0.86

另外，以使用伏格列波糖(α-葡萄糖苷酶抑制剂)不能充分控制血糖的2型糖尿病患者为对象，餐前给予米格列奈钙10mg及伏格列波糖，单次联合用药，给药后0.28小时达到Cmax(1395.8ng/mL)，t_1/2值为1.29小时，联合用药没有引起药代动力学的变化。
2、代谢、排泄
健康成年男性餐前口服单剂量米格列奈钙5、10及20mg，24小时后给药量的约54～74%从尿中排泄，代谢产物几乎均为与葡萄糖醛酸的结合物，米格列奈钙原形不到1%。
健康成年男性餐前口服单剂量［14C］标记的含米格列奈钙11mg的溶液，给药0.5及4小时后的血浆中放射性主要来自于米格列奈钙，米格列奈葡萄糖醛酸结合物约占米格列奈钙的1/3至1/6，羟基代谢产物比例更少。此外，给药后放射性物质约93%从尿中排泄，约6%经粪便中排泄。
米格列奈钙在人体中通过肝脏及肾脏代谢，体外试验证明，葡萄糖醛酸结合物主要由肝药酶UGT1A9及1A3代谢，羟基结合物主要通过CYP2C9代谢。

遮光，密封，在不超过25℃的干燥处保存。

铝塑包装，(1)12粒/板，1板/盒，(2)12粒/板，2板/盒。

24个月

YBH01272009

国药准字H20090057

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生产地址：福建省福清市镜洋工业区
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