缬沙坦氢氯噻嗪胶囊

核准日期：2008年03月18日
修改日期：2008年07月22日
          2011年06月02日

缬沙坦氢氯噻嗪胶囊为复方制剂，其组份为：缬沙坦与氢氯噻嗪。
缬沙坦
化学名称：(s)-N-(1-氧代戊基)-N-［［2’-(1H-5-四氮唑基)［1，1’-联苯基］-4-］甲基］缬氨酸
化学结构式：

分子式：C₂₄H₂₉N₅O₃
分子量：435.5
氢氯噻嗪
化学名称：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物
化学结构式：

分子式：C₇H₈ClN₃O₄S₂
分子量：297.74

缬沙坦氢氯噻嗪胶囊为胶囊剂，内容物为白色或类白色的颗粒或粉末。

用于单一药物治疗不能充分控制血压的轻度～中度原发性高血压。本品不适于高血压的初始治疗。

每粒含缬沙坦80mg，氢氯噻嗪12.5mg。

本品每粒含缬沙坦80mg和氢氯噻嗪12.5mg。当用缬沙坦单一治疗不能满意控制血压时，用氢氯噻嗪25mg每日一次不能满意控制血压或发生低血钾时，可改用本品(含缬沙坦80mg/氢氯噻嗪12.5mg)每次一粒，每日一次，在服药2-4周内可达到最大的抗高血压疗效。
对于轻至中度的肾功能衰竭的病人(肌酐清除率≥30ml/min)或轻至中度肝功能衰竭的病人，不需要调整剂量。

已在超过2831名的患者中评估了缬沙坦氢氯噻嗪(复代文)的安全性，所出现的不良反应，通常都为轻度和一过性。
3项对照试验中总共包括了2831名患者，这些试验中所出现的不良事件列于下表。在这2831名患者中某2569名接受了缬沙坦和氢氯噻嗪的联合治疗。缬沙坦氢氯噻嗪的总体发生率与安慰剂相似，缬沙坦氢氯噻嗪治疗组中，所有发生率为1%的不良事件见下表，不论是否与试验药物有关。
表1

	缬沙坦/氢氯噻嗪(%) N＝2569*	安慰剂(%) N＝262
非特异性头痛	5.1	14.5
头晕(除外眩晕)	4.4	3.8
鼻咽炎#	2.4	1.9
倦怠	2.3	1.5
上呼吸道感染	2.0	3.4
咳嗽	1.7	0.8
非特异性腹泻	1.4	1.1
关节痛	1.3	1.1
背痛	1.3	2.7
恶心	1.2	1.5
咽喉痛	1.2	0.4
尿频	1.0	0.8
非特异性鼻炎	1.1	2.3

*包括缬沙坦80、160、320mg与氢氯噻嗪12.5、25mg的所有联合用药。
#鼻咽炎包括咽炎和鼻炎。
其它发生率低于1%的不良事件包括：腹痛、上腹痛、异常视觉、焦虑、关节痛、关节炎、支气管炎、急性支气管炎、胸痛、体位性头晕、消化不良、呼吸困难、口干、勃起障碍、胃肠炎、超敏反应、多汗、感觉减退、低血钾、低血压、阳萎、流感、失眠、下肢痛性痉挛、尿频、肌肉痉挛、肌肉紧张、肌痛、鼻充血、颈痛、周围性水肿、中耳炎、四肢痛、心悸、感觉异常、发热、皮疹、鼻窦充血、嗜睡、扭伤和拉伤、心动过速、耳鸣、尿路感染、病毒感染、水肿、乏力、视力模糊、眩晕。目前尚不知道这些不良事件是否与治疗相关。
上市后资料表明，非常罕见有下列情况出现：血管性水肿、皮疹、瘙痒和其他包括血清病和血管炎在内的超敏性/过敏性反应。非常罕见有肾功能受损和肌痛的报道。已有数例氢氯噻嗪诱导的伴有肺泡膜内粒细胞浸润和IgG沉积的肺水肿报道。非心源性肺水肿可能是机体对氢氯噻嗪产生的免疫介导性罕见特异性反应。
实验室结果
在接受缬沙坦氢氯噻嗪治疗的病人中，2.2%的病人观察到血清钾降低超过20%，与之相比，接受安慰剂的患者为3.3%。(见【注意事项】)。
在对照临床试验中，接受缬沙坦氢氯噻嗪的患者出现肌酐和尿素氮(BUN)升高的患者分别占2%和13%，接受安慰剂的对照组分别为0.4%和6%。
接受缬沙坦氢氯噻嗪治疗的患者中，有0.1%出现中性粒细胞减少症，而接受安慰剂的患者中为0.4%。
缬沙坦
在缬沙坦单用的临床试验报告中，发生率在于1%的不良事件(不论是否与药物相关)为：关节痛，发生率低于1%的为水肿、乏力、失眠、皮疹、性欲降低和眩晕。
氢氯噻嗪
氢氯噻嗪已广泛使用多年，且用量通常大于缬沙坦氢氯噻嗪胶囊中所含的剂量，单用噻嗪类利尿剂(包括氢氯噻嗪)治疗的患者中，所报告的不良反应如下：
电解质和代谢紊乱
(见【注意事项】)其他
常见
风疹和其他形式皮疹、食欲下降、轻度恶心和呕吐、体位性低血压，这些反应可由酒精、麻醉剂和镇痛药加重；另外还有阳萎。
罕见
光敏反应、腹部隐痛、便秘、腹泻、胃肠道不适、胆内胆汁淤积、黄疸、心律失常、头痛、头晕或轻度头痛、睡眠欠佳、抑郁、感觉异常、视力欠佳和有时伴有紫癜的血小板减少。
非常罕见
坏死性血管炎和中毒性表皮坏死溶解、皮肤型红斑狼疮样反应、皮肤型红斑狼疮复发、胰腺炎、白细胞减少、粒细胞缺乏、骨髓抑制、溶血性贫血、超敏反应、包括肺炎和肺水肿在内的呼吸性窘迫。

●对缬沙坦或氢氯噻嗪或缬沙坦氢氯噻嗪胶囊中任一成分过敏。
●妊娠(见妊娠和哺乳)。
●严重的肝功能受损，胆汁性肝硬化或胆汁郁积。
●严重的肾脏衰竭(肌酐清除率＜30ml/min)或无尿。
●难治性低钾血症、低钠血症或高钙血症和症状性高尿酸血症。

血清电解质变化
与保钾利尿剂、补钾制剂、含钾的盐替代物或其它可以增加钾水平(如肝素)的药物合用需要小心。噻嗪类利尿剂治疗有低血钾的报道，因而应当定期监测血钾水平。
噻嗪类利尿剂与低钠血症和低氯性碱中毒有关。
噻嗪类药物可通过肾脏镁的排泄而引起低镁血症。
钠和/或血容量不足
极少数情况下，在严重缺钠和/或血容量不足患者(如：大剂量应用利尿剂)，开始给与缬沙坦氢氯噻嗪胶囊治疗时可能出现症状性低血压。在开始应用缬沙坦氢氯噻嗪胶囊治疗前，应纠正低钠和/或血容量不足。
如果发生低血压，应该让患者仰卧，必要时可以给予生理盐水。血压稳定后可以恢复治疗。
肾动脉狭窄
在单侧或双侧肾动脉狭窄或孤立肾狭窄的病人中，没有使用缬沙坦氢氯噻嗪胶囊的经验。
肾功能不全
对于肌酐清除率≥30ml/min的病人不需要调整剂量。
肝功能不全
对于非胆汁郁积的轻度至中度肝功能不全的病人应小心使用缬沙坦氢氯噻嗪胶囊。但是，由于缬沙坦每日80mg的剂量并未超过限度，以及氢氯噻嗪的药代动力学功能不全时受到的影响并不显著，因此对上述病人不需要调整剂量。
系统性红斑狼疮
噻嗪类利尿剂能引发或加重系统性红斑狼疮。
其它代谢紊乱
噻嗪类利尿剂可影响葡萄糖耐量和增加血清胆固醇，甘油三酯和尿酸水平。
对驾驶和操纵机器的影响
与其它抗高血压药一样，服药患者在驾驶和操纵机器时应小心。
运动员慎用

根据血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的作用机理，在妊娠的第二和第三个三月期，应用直接作用于RAAS的药物可导致胎儿伤害和死亡。在人类，胎儿从妊娠的第二个三月期开始出现肾灌注，其肾灌注依赖于RAAS系统的发育，因此在妊娠的第二和第三个三月期应用缬沙坦的风险增高。在宫内接触噻嗪类利尿剂，可引起致命的或新生儿的血小板减少症，并且与其它发生在成人中的不良反应相关。有报道孕妇在误服缬沙坦后出现流产、羊水减少、新生儿肾功能不全的出现。因此与其他直接作用于RAAS的药物相似，缬沙坦氢氯噻嗪胶囊不宜用于妊娠期/哺乳期。如果在用药期间发现妊娠，应尽快停药。
所有在宫内与药物接触过的新生儿应密切观察，保证足够的尿量、防止高血钾、监测血压。必要时采用适当治疗措施(如再水化)，清除循环中药物。
尚未确定缬沙坦是否可以进入人体乳汁。哺乳期大鼠可将缬沙坦分泌入乳汁。
氢氯噻嗪能通过胎盘屏障、分泌入乳汁。目前尚无对哺乳期女性的研究，因此缬沙坦氢氯噻嗪胶囊不宜用于哺乳期。

关于缬沙坦氢氯噻嗪胶囊在儿童中治疗应用的研究资料尚不足。

与青年志愿者相比，一些老年人(＞65岁)的缬沙坦浓度稍增高，但无临床意义。
与年轻人相比，老年人氢氯噻嗪的稳态浓度高且系统清除率显著降低。因而接受氢氯噻嗪治疗的老年病人需要密切监测。

与其他抗高血压药物合用可以增加缬沙坦氢氯噻嗪胶囊抗高血压疗效。
与保钾利尿剂、补钾制剂或含钾的盐替代物、或其他可以增加血清钾的药物(如肝素)合用需要谨慎并监测血钾水平。
有报道，同时使用锂、ACE抑制剂和/或噻嗪类利尿剂，可引起血清锂浓度可逆性升高和锂中毒。没有同时应用缬沙坦与锂的经验。
因此，在联合应用锂和缬沙坦氢氯噻嗪胶囊的情况下，建议定期检测血清锂水平。
缬沙坦单独与下列任何药物之间没有观察到有临床意义的相互作用，这些药物包括：西咪替丁、华法令、呋噻米、地高辛、阿替洛尔、吲哚美辛、氢氯噻嗪、氨氯地平和格列苯脲。
因为缬沙坦氢氯噻嗪胶囊中含有噻嗪类利尿剂的成分，所以可能发生下列相互作用：
与非甾体类抗炎药物合用(如水杨酸衍生物、吲哚美辛)可能减弱缬沙坦氢氯噻嗪胶囊中噻嗪类成分的利尿和抗高血压的活性。如同时存在血容量不足则可能导致急性肾功能衰竭。
与排钾利尿剂(如呋噻米)、皮质激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、两性霉素B、甘珀酸、青霉素G或水杨酸衍生物同时服用可以加剧钾和/或镁的丢失。
噻嗪类导致的低钾或低镁可以增加服用心脏糖苷类药物患者发生心律失常的危险。
噻嗪类利尿剂增加箭毒类肌肉松驰剂的作用。
调整胰岛素或口服抗糖尿病药物的剂量可能是必要的。
与噻嗪类利尿剂联合使用可能增加对别嘌呤醇的超敏反应发生率。
可能增加金刚烷胺引发副作用的危险性。
噻嗪类也可能增强二氮嗪升高血糖的作用。
噻嗪类可能减少细胞毒药物(如环磷酰胺、甲氨蝶呤)的肾脏排泄，因此增加它们的骨髓抑制作用。
当同时给予胆碱能药物(如阿托品、比哌立登)时，噻嗪类利尿剂的生物利用度可能增加，这可能是胃肠道运动减弱和胃排空速度减慢的结果。
有联合使用氢氯噻嗪和甲基多巴引起溶血性贫血的个例报道。
消胆胺和考来替泊减少噻嗪类利尿剂的吸收。
联合使用噻嗪类利尿剂和维生素D或钙盐可以增强升高血钙的效果。
联合使用环孢素可能增加高尿酸血症的危险性而引起痛风样的并发症。

缬沙坦过量可能会导致显著的血压过低，进而引起意识水平下降、循环衰竭和/或休克。如果是进食不久，将会引起呕吐。另外，常规治疗是静脉输注生理盐水。
因为在血浆中具有强大的结合能力，缬沙坦不能通过血液透析方法来进行清除，但氢氯噻嗪可通过透析方法予以清除。

缬沙坦
血管紧张素Ⅰ在血管紧张素转换酶(ACE，激肽酶Ⅱ)作用下形成血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)。AngⅡ是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的重要活性成分，与各种组织细胞膜上的特异受体结合发挥广泛的生理作用，包括直接或间接参与血压调节。血管紧张素Ⅱ是一种强的缩血管物质，可发挥直接的升压效应，还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌。
缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素(Ang)Ⅱ受体拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，与AT1受体的亲和力比与AT2受体的亲和力强20000倍。缬沙坦阻断了AT1受体的作用后，升高了血管紧张素Ⅱ可能会刺激未被阻断的AT2受体。AT1受体亚型介导血管紧张素Ⅱ的生理反应，AT2受体亚型是抗衡AT1受体作用的，缬沙坦对AT1受体没有部分激动的活性。
缬沙坦不抑制ACE(又名激肽酶Ⅱ)，此酶使血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ且降解缓激肽。缬沙坦对ACE没有抑制作用，不引起缓激肽和P物质的潴留，故不易引起咳嗽。
比较缬沙坦与ACE抑制剂的临床试验证实，缬沙坦组干咳的发生率(2.6%)显著低于ACE抑制剂组(7.9%)(P＜0.05)。在一项对曾接受ACE抑制剂治疗后发生干咳症状的患者进行的临床试验发现，缬沙坦组、利尿剂组分别有19.5%、19.0%的患者出现咳嗽，但ACE1有68.5%患者出现咳嗽(P＜0.05)。
缬沙坦对其他已知的在心血管调节中起重要作用的激素受体或离子通道无影响。
缬沙坦降低升高的血压，不影响心率。
对大多数患者，单剂口服2小时内产生降压效果，4-6小时达作用高峰，降压效果维持至服药后24小时以上。在长期治疗中，治疗2-4周后达最大降压疗效，并得以维持。与氢氯噻嗪联合应用显著地增强缬沙坦的降压作用。
氢氯噻嗪
噻嗪类利尿剂的主要作用部位是在远曲小管的近端。研究表明，在肾皮质存在着高亲和力的受体，其为噻嗪类利尿剂的主要结合部位和作用部位，抑制远曲小管近端的氯化钠转运。噻嗪类的作用方式为抑制钠和氯离子的共转运。竞争氯离子作用部位能影响电解质的重吸收，这将直接增加钠和氯的排泄，并间接减少血浆容积，继而增加血浆肾素活性，醛固酮分泌和钾排泄，使血清钾降低。
因为肾素-醛固酮系统是血管紧张素Ⅱ依赖的，联合使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可减少与噻嗪类相关的钾丢失。

缬沙坦
吸收
缬沙坦口服后吸收迅速，其吸收量差异很大，平均绝对生物利用度为23%(23±7)，在研究的剂量范围内，药代动力学曲线呈线性。每天服用一次时，缬沙坦很少引起蓄积，在男性和女性中，血浆浓度相似。
进餐时服用缬沙坦，AUC减少48%。但无论是否与食物同服，8小时后的血药浓度相似。AUC的减少对临床疗效无明显影响。
分布
绝大部分缬沙坦(94-97%)与血清蛋白结合(主要是白蛋白)。稳态分布容积约为17升。
与肝血流量(30升/小时)相比，血浆清除速度相对较慢(大约2升/小时)。
清除
缬沙坦以多指数衰变动力学代谢(α相半衰期＜1小时，终末半衰期约9小时)。缬沙坦主要以原型排泄，70%从粪便排出，30%从尿排出。
氢氯噻嗪
吸收
氢氯噻嗪口服后快速吸收，达峰时间(t_max)大约为2小时。
分布和清除
氢氯噻嗪的分布和消除动力学是双指数的，终末半衰期为6-15小时。
在治疗剂量范围内，AUC与剂量成比例线性增加。重复给药不改变氢氯噻嗪的动力学。每天一次给药的蓄积非常小。
口服给药后氢氯噻嗪的绝对生物利用度是60-80%。95%以上的吸收剂量以原型从尿液中排泄。
有报道显示，进餐可以改变氢氯噻嗪的生物利用度，因改变幅度很小，没有显著临床意义。
缬沙坦/氢氯噻嗪
与缬沙坦同服，可使氢氯噻嗪的生物利用度大约降低30%；与氢氯噻嗪使用不会显著影响缬沙坦的药代动力学。相互作用对缬沙坦/氢氯噻嗪的联合使用没有影响，在对照临床试验中显示，联合使用缬沙坦/氢氯噻嗪有明确的抗高血压作用，且比单独使用其中任何一种药物的作用更强。
特殊临床情况下的药代动力学
肾功能不全的病人
缬沙坦/氢氯噻嗪
在肌酐清除率为30-70毫升/分钟的病人中，不需要调整缬沙坦氢氯噻嗪胶囊的剂量。
对于严重肾功能不全(肌酐清除率小于30毫升/分钟)及透析的患者没有应用缬沙坦氢氯噻嗪胶囊的资料。缬沙坦与血浆蛋白高度结合，难以经透析清除。
氢氯噻嗪的肾脏清除包括被动滤过和主动分泌入肾小管。因其清除几乎全部通过肾脏进行，因此肾功能对其药代动力学参数有很大影响(见【禁忌】)。对于肾功能不全的病人，氢氯噻嗪的平均血浆峰浓度和AUC增加。由于肾脏清除的降低，在肾功能衰竭的病人中(肌酐清除率为30-70毫升/分钟)平均清除半衰期约增加两倍。氢氯噻嗪可以通过透析而清除。
肝功能不全的病人
在轻度(n＝6)和中度(n＝5)肝功能不全的患者中进行的药代动力学研究显示，缬沙坦的浓度大约是健康志愿者的两倍。对于重度肝脏功能不全的病人没有应用缬沙坦的资料(见【禁忌】)。
肝脏疾病并不显著改变氢氯噻嗪的药代动力学，因而不需要降低剂量。

遮光，密封，在干燥处保存。

铝塑泡罩包装，10粒/板/盒。

24个月。

YBH02082008

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