聚乙二醇干扰素α-2a注射液

主要成份名称:聚乙二醇干扰素α-2a
活性成份来源:本品系通过DNA重组技术由含有高效表达人干扰素α-2a基因的大肠杆菌经发酵、分离和高度纯化，并与聚乙二醇PEG化而成。
辅料名称:氯化钠、苯甲醇、吐温80、冰醋酸、醋酸钠、注射用水

本品为透明无色至淡黄色液体。

1.慢性乙型肝炎
本品适用于治疗成人慢性乙型肝炎。
患者不能处于肝病失代偿期，慢性乙型肝炎必须经过血清标志物(转氨酶升高、HBsAg，HBV DNA)确诊。通常也需获取组织学证据。
2.慢性丙型肝炎
本品适用于治疗之前未接受过治疗的慢性丙型肝炎成年患者。
患者必须无肝脏失代偿表现，慢性丙型肝炎须经血清标记物确证(抗HCV抗体和HCV RNA)。通常诊断要经组织学确证。
治疗本病时本品最好与利巴韦林联合使用。
在对利巴韦林不耐受或禁忌时可以采用本品单药治疗。尚未对转氨酶正常的患者进行本品单药治疗的研究。

1.35×10⁵IU/ml(135μg/ml)每瓶1ml
1.80×10⁵IU/ml(180μg/ml)每瓶1ml
1.35×10⁵IU/支(135μg/0.5ml)每支0.5ml
1.80×10⁵IU/支(180μg/0.5ml)每支0.5ml

本品须由有经验的治疗慢性乙型和丙型肝炎的内科医师开始治疗。与利巴韦林联合使用时请同时参阅利巴韦林的说明书。
1.标准剂量
1.1慢性乙型肝炎
用于慢性乙型肝炎患者时本品的推荐剂量为每次180μg，每周1次，共48周，腹部或大腿皮下注射。其他剂量和疗程尚未进行充分的研究。
1.2慢性丙型肝炎
本品单药或与利巴韦林联合应用时的推荐剂量为每次180μg，每周1次，腹部或大腿皮下注射。联合治疗时同时口服利巴韦林。
与本品联合治疗的利巴韦林的剂量取决于病毒的基因型:基因型2或3型剂量为每日口服800mg；基因型1型剂量为根据体重每日口服1000-1200mg(见表10)。
利巴韦林应在进餐时服用。
慢性丙型肝炎的治疗疗程:
与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎的疗程决定于病毒基因型。HCV基因型1型不论病毒载量如何均应治疗48周，HCV基因型2/3型不论病毒载量如何应治疗24周(见表1)。
表1:丙型肝炎患者联合治疗的推荐剂量和疗程

通常HCV基因型4型感染的患者治疗困难，有限的研究数据(n＝66)中所用剂量与HCV基因型1型的治疗剂量一致。因为目前缺乏可用的数据，所以HCV基因型5或6型的治疗也考虑使用同样的剂量。
不论病毒基因型如何，本品单药治疗的推荐疗程为48周。
12周后丙型肝炎病毒应答的预测
本品单药或与利巴韦林联合治疗12周内未出现病毒应答【HCV RNA未下降到50IU/ml以下，相当于100copies/ml，或至少未下降到基线的百分之一以下(2log10)】的HCV基因型1型患者应考虑终止治疗。
HCV基因型2/3型96例患者中93例在12周内出现病毒应答。因此HCV基因型2/3型患者不论12周时病毒应答与否都应治疗24周。
本品治疗12周尚未出现早期病毒应答的患者继续治疗时很少能获得持续的病毒应答(<5%)(见表2)。
表2:推荐剂量联合方案治疗12周时病毒应答的预测值

2.发生不良反应时的剂量调整
剂量调整的原则
对于由于中度和重度不良反应(包括临床表现和/或实验室指标异常)必须调整剂量的患者，初始一般减至135μg，但有些病例需要将剂量减至90μg或45μg。随着不良反应的减轻，可以考虑逐渐增加或恢复到初始剂量(见【注意事项】及【不良反应】)。
1.血液学指标(见表3)
当中性粒细胞计数(ANC)小于750个/mm3时，应考虑减量；当中性粒细胞计数(ANC)小于500个/mm3时，应考虑暂时停药，直到ANC恢复到大于1000个/mm3时，可再恢复治疗。重新治疗开始应使用90μg，并应监测中性粒细胞计数。
当血小板计数小于50,000个/mm3时，应将本品剂量减低至90μg；当血小板计数低于25,000个/mm3时，应考虑停药。
在丙型肝炎患者治疗中出现治疗相关的贫血时特别推荐采取下列步骤处理:患者无明显心血管疾病，出现血红蛋白<10g/dl和≥8.5g/dl；或当患者心血管疾病稳定，在治疗期间的任意4周内血红蛋白下降≥2g/dl时利巴韦林应减量至600mg/day(早晨200mg，晚上400mg)。不推荐恢复至最初的用药剂量。出现下列情况时利巴韦林应暂停使用:患者无明显心血管疾病，血红蛋白确实下降至8.5g/dl以下；或者患者心血管疾病稳定，在减量治疗4周后血红蛋白仍持续低于12g/dl。当恢复正常值后可重新开始使用利巴韦林600mg/day，经主治医师决定可以进一步增加到800mg/day，但不推荐恢复至最初的剂量。
表3:根据不良反应进行的剂量调整(具体指导详见上述内容)

如果对利巴韦林不耐受，可以继续本品单药治疗(见【用法用量】)。
当本品和利巴韦林联合使用时，请参阅利巴韦林发生不良反应时剂量调整的说明书。
2.肝脏功能
慢性肝炎患者肝功能经常出现波动。与其它α干扰素相同，使用本品治疗后，也会发生ALT升高，包括病毒应答改善的患者。当丙型肝炎患者出现ALT持续升高时，应考虑将剂量减至135μg。减量后，如ALT仍持续升高，或发生胆红素升高或肝功能失代偿时，应考虑停药。
慢性乙型肝炎患者常见到ALT一过性升高，峰值超过正常上限的十倍。出现峰值提示发生了免疫清除(血清转换)。在峰值后继续治疗时应考虑增加肝功能监测次数。如果本品剂量减小或暂时停止了治疗，当ALT水平正常后可以继续恢复常规治疗(见【注意事项】)。
3.特殊人群
3.1 18岁以下患者:尚无该人群本品的安全性和有效性资料。
3.2肾功能不全患者:对肌酐清除率大于20ml/min的患者不需调整剂量。但当本品和利巴韦林联合使用时应仔细参阅利巴韦林的说明书。
对终末期肾功能进行血液透析的患者，清除率下降25%-45%，135μg剂量下的暴露量与肾功能正常患者180μg剂量的相似。
建议本品用于这些患者时需小心，应密切监测，出现不良反应时本品应减量。
3.3肝功能不全患者
尚无本品用于严重肝功能不全患者的研究，禁止将本品用于此类患者(见【禁忌】)。

本品的不良反应的频率和严重性与普通干扰素α-2a相似。只是与其相比，本品的血液学不良反应更常见。
1.慢性乙型肝炎
本品治疗慢性乙型肝炎48周和随访24周的临床试验中，安全性方面与慢性丙型肝炎相似，但是报告的不良事件频率，特别是抑郁，在慢性乙型肝炎中明显要少(见表5)。报告有不良事件的患者在本品治疗组为88%，而拉米夫定对照组为53%。严重不良事件的比例在本品治疗组为6%，而拉米夫定组为4%。因为不良事件或实验室指标异常5%的患者停止了本品治疗，而因为安全性因素停止拉米夫定治疗的不到1%。肝硬化患者退出治疗的比例在两组总体人群中类似。与拉米夫定合用对本品的安全性无影响。
2.慢性丙型肝炎
2.1 ALT水平正常的HCV感染患者
当本品与利巴韦林联合使用时，对ALT水平正常的HCV感染患者的安全性指标与ALT水平升高患者的相一致。同样，联合治疗24周比联合治疗48周的耐受性好。
表4:对慢性丙型肝炎患者派罗欣与利巴韦林联合治疗不同方案的安全性

下面表5给出了临床试验中对慢性乙型或丙型肝炎患者派罗欣单药或与利巴韦林联合治疗24或48周的最常见不良反应(≥10%)。
表5:不良反应(所有治疗组中发生率≥10%)

	乙型肝炎	丙型肝炎
	研究*，** WV16240 + WV16241	研究NV15801 + NV15489 + NV15495 + NV15496 + NV15497	研究NV15942	研究NV15801 + NV15942	研究 NR16071		研究NV15801
全身系统	聚乙二醇干扰素α- 2a 180 μg 48周 n=448	聚乙二醇干扰素α- 2a 180 μg 48周 n=827	聚乙二醇干扰素α- 2a 180 μg + 利巴韦林800mg 24周 n=207	聚乙二醇干扰素α- 2a 180 μg + 利巴韦林1000-1200mg48周 n=887	聚乙二醇干扰素α- 2a 180 μg + 利巴韦林800mg 24周 n=212	聚乙二醇干扰素α- 2a 180 μg + 利巴韦林800mg 48周 n=210	干扰素α- 2b 3 MIU + 利巴韦林1000 - 1200mg 48周n=443
	%	%	%	%	%	%	%
全身
乏力	21	49	45	49	51	51	53
发热	52	35	37	39	30	43	54
寒战	6	30	30	25	24	25	34
注射局部反应	7	22	28	21	16	16	15
虚弱	11	7	18	15	22	23	16
疼痛	1	11	9	10	4	3	9
胃肠反应
恶心和呕吐	2	5	9	7	12	13	6
恶心	6	24	29	28	32	40	28
腹泻	6	16	15	14	19	26	10
腹痛	4	15	9	10	9	12	9
消化不良	2	1	2	6	9	10	5
代谢和营养
厌食	13	16	20	27	16	13	26
体重下降	4	5	2	7	7	9	10
骨骼肌、结缔组织和骨骼
肌痛	25	37	42	38	38	44	49
关节痛	10	26	20	22	32	30	23
神经精神疾病
头痛	23	52	48	47	44	56	49
失眠	6	20	30	32	35	36	37
易激惹	3	17	28	24	27	26	27
抑郁	4***	18	17	21	26	27	28
头晕(无眩晕)	6	14	13	15	8	17	14
注意力不集中	2	9	8	10	9	5	13
焦虑	3	6	8	8	10	8	12
呼吸系统紊乱
呼吸困难	1	5	11	13	14	15	14
咳嗽	2	4	8	13	14	19	7
皮肤
脱发	17	22	25	24	20	28	33
搔痒症	6	12	25	21	16	20	18
皮炎	<1	9	15	16	<1	2	13
皮肤干燥	1	5	13	12	11	9	13
皮疹	4	6	7	9	14	16	5
感染和传染病
咽炎	<1	-	<1	1	9	10	<1

*临床试验中总共450名患者接受了本品和拉米夫定联合治疗(数据未列出)。与拉米夫定合用对本品的安全性无影响，但也未提高本品的疗效。
**研究主要在亚洲人中进行
***10%发生在高加索人，2%发生在亚洲人。
本品与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎和HIV-HCV混合感染患者，或本品单药治疗慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎和HIV-HCV混合感染患者中报道的发生频率≥1%但<10%的不良反应有:
1)血液和淋巴系统异常:淋巴结肿大、贫血和血小板减少。
2)内分泌异常:甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进。
3)精神和神经系统异常:记忆力障碍、味觉改变、感觉异常、感觉迟钝、震颤、虚弱、情感障碍、情绪改变、神经过敏、攻击意识、性欲减退、偏头痛、嗜睡、感觉过敏、梦魇、晕厥。
4)眼部异常:视物模糊、眼干、眼部炎症、眼痛(参见【注意事项】)。
5)耳及内耳异常:眩晕、耳痛。
6)心脏异常；心悸、外周水肿、心动过速。
7)血管异常:面部潮红。
8)呼吸、胸部和纵膈异常:上呼吸道感染、咽痛、鼻炎、鼻咽炎、鼻窦充血、肺充血、胸部紧缩感、劳累性呼吸困难、鼻出血。
9)胃肠道异常:胃炎、腹胀、口干、口腔溃疡、牙龈出血、牙龈炎、唇炎、便秘、口腔炎、吞咽困难、舌炎。
10)皮肤和皮下组织异常:皮肤疾病、皮疹、湿疹、牛皮癣、荨麻疹、光过敏反应、多汗、盗汗。
11)骨骼肌、结缔组织和骨骼异常:骨痛、背痛、颈部疼痛、肌肉痉挛、肌肉无力、骨骼肌疼痛、关节炎。
12)生殖系统及乳腺疾病:阳痿。
13)全身异常和注射局部反应:流感样疾病、不适、嗜睡、寒颤、潮热、虚弱、单纯疱疹、胸痛、口渴。
在≥1%至≤2%接受派罗欣与利巴韦林联合治疗的HCV/HIV混合感染患者中观察到其他不良反应:高乳酸血症/乳酸性酸中毒、流感、肺炎、情感不稳定、冷漠、耳鸣、咽喉疼痛、唇炎、获得性脂质营养不良和色素尿。
与其他干扰素相同，临床试验中本品与利巴韦林联合或本品单药治疗观察到的罕见或孤立的不良事件包括:下呼吸道感染、注射部位坏死、皮肤感染、外耳炎、心内膜炎、抑郁、自杀企图、药物过量、肝功能障碍、脂肪肝、胆管炎、肝癌、消化道溃疡、胃肠道出血、可逆性胰腺反应(包括淀粉酶和脂肪酶升高，伴或不伴腹痛)、心律失常、房颤、心包炎、眩晕、自身免疫现象(包括特发性血小板减少性紫癜、甲状腺炎、牛皮癣、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮)、肌痛、骨痛、肌炎、外周神经病、结节病、致死性间质性肺炎、肺栓塞、角膜溃疡、视网膜病变、视神经病变、视力丧失、昏迷、脑出血、精神混乱及出现幻觉。
包括派罗欣在内的α-干扰素单药或与利巴韦林联合治疗时，非常罕见全血细胞减少症，包括再生障碍性贫血。
肾功能不全的患者单次皮下注射本品的耐受性和不良反应与健康人群相似，发生率仅稍有升高。试验中记录的不良事件和实验室异常与干扰素治疗的预期情况相符。
与其他干扰素一样，本品治疗中可检测到实验室指标异常，包括ALT升高、电解质紊乱(低钾血症、低钙血症、低磷血症)、高血糖、低血糖和甘油三脂水平升高(见【注意事项】)。
因ALT升高导致剂量调整或停止治疗在本品180μg和利巴韦林1000/1200mg联合治疗48周的患者为2%(11/887)，本品单药治疗患者为1.7%(14/827)。
与其他干扰素一样，本品治疗患者中观察到血液学指标下降。大多数情况下剂量调整后可获得改善，停药后4-8周内恢复到治疗前水平(见【注意事项】)。
在多数情况下，推荐剂量的本品与利巴韦林联合治疗或本品单药治疗引起的中性粒细胞减少和血小板减少是轻度的(绝对中性粒细胞计数1.99-0.75×109/L，血小板计数99-50×109/L)。在本品180μg和利巴韦林1000/1200mg联合治疗48周的患者中中度中性粒细胞减少(0.749-0.5×109/L)和重度中性粒细胞减少(<0.5×109/L)的发生率分别为24%(216/887)和5%(41/887)。
抗干扰素抗体
本品治疗的慢性丙型肝炎患者中抗干扰素的中和性抗体的发生率为1-5%。
在参加II期临床研究(NV16037)的慢性乙型肝炎患者中，13%(6/46)产生了中和性抗干扰素抗体，所有均为接受180μg本品治疗的患者。但是，中和性抗体的出现并不影响本品治疗的疗效或者安全性。
甲状腺功能
使用本品治疗有可能导致甲状腺功能检查指标的显著异常并需要临床干预治疗(见【注意事项】)。本品/利巴韦林联合治疗(研究NV15801)观察到的发生率为4.9%，与其他干扰素类似。
本品上市后使用期间，在接受本品与利巴韦林联合使用的患者中，非常罕见多形型红斑。

*对活性成分、α-干扰素或本品的任何赋型剂过敏
*自身免疫性慢性肝炎
*严重肝功能障碍或失代偿性肝硬化
*新生儿和3岁以下儿童，因为本产品含有苯甲醇
*有严重心脏疾病史，包括6个月内有不稳定或未控制的心脏病(见【注意事项】)
*有严重的精神疾病或严重的精神疾病史，主要是抑郁
*妊娠和哺乳
当本品和利巴韦林联合使用时，请同时参阅利巴韦林说明书中的【禁忌】部分。

1.精神症状和中枢神经系统(CNS)
使用干扰素治疗，包括使用本品，有可能出现严重的精神方面的不良反应。不论以往是否有精神疾病，使用者都有可能出现抑郁、自杀心态和自杀企图。有抑郁史的患者应慎用本品。医生应对所有出现抑郁征象的患者进行监控。在使用本品治疗前，医生应告知患者有可能出现抑郁，患者应随时向医生报告抑郁的任何症状，不要延误。严重时需停药，并给予精神治疗干预(见【不良反应】)。
2.心血管系统
心血管事件，如高血压、室上性心律失常、胸痛和心肌梗塞，与α-干扰素治疗有关。
因为心脏疾病可能被利巴韦林诱导的贫血而加重，本品和利巴韦林应慎用于有严重或不稳定心脏病的患者。患者在治疗前应进行相关检查，治疗中进行适当监测。如果出现心血管情况的恶化应暂停或终止利巴韦林的治疗(见【用法用量】)。
推荐有心脏疾病的患者在开始本品治疗前进行心电图检查。
3.肝功能
如果患者在治疗中出现了肝功能失代偿，应考虑停止本品的治疗并密切监测患者。与其它干扰素一样，在使用本品治疗过程中也能观察到ALT升高，包括出现病毒应答的患者。如果在减低了本品剂量后，ALT仍有进行性和与临床相关的升高或伴胆红素升高，则应停药(见【用法用量】)。
与慢性丙型肝炎不同，慢性乙型肝炎患者在治疗中出现病情加重并不少见；病情的加重表现为一过性和血清ALT水平大幅度升高。在本品治疗HBV感染的临床试验中，转氨酶水平的突然升高常伴随其他肝功能指标轻微改变，而无肝功能失代偿的表现。在转氨酶升高到正常上限10倍以上的患者中大约一半减量或暂停使用本品，直到转氨酶水平下降，余下的治疗维持不变。建议加大对此类患者肝功能的监测频率。
4.肾功能不全详见【用法用量】。
5.过敏
严重的急性过敏反应(包括荨麻疹、血管性水肿、支气管痉挛和过敏性休克)在α-干扰素治疗中很少见到。如果出现此类反应，应停药，并立即给予适当的治疗。一过性皮疹不需要中断治疗。
6.自身免疫性疾病
已有使用α干扰素治疗导致自身免疫性疾病加重的报道。对伴有自身免疫性疾病的患者应慎用本品。
α-干扰素的使用可能与牛皮癣恶化或诱发有关。派罗欣单药或与利巴韦林联合应慎用于牛皮癣患者，如果使用中出现牛皮癣或者牛皮癣恶化迹象，应考虑中断治疗。
7.内分泌系统
与其他干扰素一样，派罗欣或派罗欣/利巴韦林可能引起或加剧甲状腺机能减退及甲状腺机能亢进。对于甲状腺异常得不到充分治疗的患者应考虑中断本品的治疗。在使用α-干扰素治疗时可能出现高血糖，低血糖及糖尿病。有以上症状且又无法得到有效药物控制的患者不应该使用本品单药或与利巴韦林联合用药的治疗，如果在使用本品的治疗期间出现以上症状且又无法得到有效药物控制的患者应中断治疗。
8.血液系统
中性粒细胞计数小于1500个/mm3和血小板计数小于75,000个/mm3或血红蛋白小于10g/dl(贫血)的患者要慎用(见【用法用量】)。推荐治疗前和治疗中定期检测血液学指标。
9.发热
由于使用干扰素导致的流感样症状所伴有的发热是非常常见的，但在使用本品治疗过程中，应排除其它原因导致的发热，尤其是有中性粒细胞减少的患者。
10.眼部改变
已有个别报道α-干扰素治疗后出现眼科疾病，如视网膜出血、棉絮状渗出点、视乳头水肿、视神经病变、视网膜动脉或静脉阻塞，而且可能导致视力丧失。建议本品治疗前进行眼部检查，在本品治疗中患者如出现视力下降或视野缺失必须进行普通眼科检查。因为这些眼部表现也可见于其他情况，有糖尿病或高血压的患者在本品治疗中要定期进行眼部检查。
出现新的眼科疾病或原有眼科疾病加重的患者应停止本品治疗。
11.肺部改变
与其它α-干扰素一样，已有用药期间出现肺部异常的报道，包括呼吸困难、肺浸润、肺炎、局限性肺炎。如果出现持续的或原因不明的肺浸润或肺功能异常，应停用。
12.其他
α-干扰素治疗中观察到个别病例可出现新发牛皮癣或者牛皮癣加重。牛皮癣患者应慎用本品，如果使用中出现牛皮癣或者牛皮癣恶化征象，应考虑停药。
采用本品治疗的患者应避免饮酒或限制酒精摄入量，每日最高摄入量为20克。
13.移植
对肝脏移植的患者应用本品的安全性和有效性尚未研究。
14.HCV/HIV混合感染患者
患者合并感染HIV并接受高活性的抗逆转录病毒治疗(HAART)时可增加乳酸酸中毒的危险性。因此在HAART同时给予本品和利巴韦林时要谨慎(参阅利巴韦林的说明书)。
合并感染并有晚期肝硬化的患者接受HAART的同时给予利巴韦林和干扰素(包括本品)联合治疗时出现肝脏失代偿的危险性增加并可能导致死亡。
尚无这些患者使用干扰素单药治疗的安全性资料。
15.转氨酶正常的慢性丙型肝炎患者
本品对转氨酶正常患者的疗效判断基于对持续血清学应答替代标志物(治疗24周后，HCV RNA<50IU/ml)的评价。对这类患者治疗的益处必须根据个体进行评价，必须考虑到治疗引起生活水平的下降和风险(见【不良反应】)。
16.实验室检查
在使用本品治疗前，建议所有患者进行血常规检查和生化检查。
下列指标是开始治疗前要达到的基础值:
1)血小板计数≥90,000个/mm3
2)中性粒细胞计数(ANC)≥1,500个/mm3
3)TSH和T4在正常范围内或甲状腺功能可以完全控制
在开始治疗以后，患者应在2周后进行血常规检查，在4周后进行生化检查。治疗期间应定期(至少每隔4周)进行上述检查。
在本品的临床研究中，白细胞(WBC)计数和中性粒细胞计数(ANC)减少一般发生在开始本品治疗的二周内(见不良反应)，此后的WBC和ANC进一步下降较少见。
在临床研究中，减量或停药后，ANC的减少是可逆的。
本品有可能导致血小板减少，但在治疗结束后的随访期内可恢复到治疗前水平。在一些情况下有必要进行剂量调整(见【用法用量】)。
在临床试验中，本品180μg与利巴韦林1000/1200mg治疗48周13%的患者、本品180μg与利巴韦林800mg治疗24周3%的患者出现贫血(血红蛋白<10g/dl)(见【不良反应】)。血红蛋白下降幅度最大一般出现在开始利巴韦林治疗4周内。
如果心血管状况出现任何恶化，利巴韦林治疗应暂停或终止(见【用法用量】)。
与其他干扰素一样，本品与其他有可能引起骨髓抑制的药物合用时要慎重。
目前已有使用α-干扰素(包括本品)导致的甲状腺功能异常或以前存在的甲状腺功能异常加重的报道。在慢性丙型肝炎患者使用本品之前应测量TSH水平。如果通过药物手段可以使TSH维持在正常范围也可以开始本品治疗。在治疗过程中如果患者出现甲状腺功能可能异常的临床症状，建议监测患者的TSH水平。如果出现甲状腺功能异常，而通过药物方法TSH维持在正常范围，则可以继续本品治疗。
对驾驶和操作机械的影响
尚未对驾驶和操作机械的影响进行研究。但使用时应考虑本品的不良反应。对使用本品出现轻微头晕、意识模糊、嗜睡和疲劳的患者，应注意不要驾驶交通工具和操作机械。
特殊说明
不相容性
因为未进行不相容性的研究，不准将本品与其他药物混合使用。
处理和丢弃说明
本品注射用西林瓶和预充式注射器仅为一次性使用。
未用的溶液应予丢弃。
本品溶液使用前必须用肉眼观察注射剂中有无颗粒或颜色变化。

尚无本品用于妊娠妇女的资料。动物实验显示本品有生殖毒性(见【药理毒理】)，对人类的潜在危险性未知。妊娠期禁止使用本品(见【药理毒理】和【禁忌】)。
使用本品治疗期间患者应采取有效避孕措施。
利巴韦林对所有动物种属均引起明显的致畸作用和胚胎毒性，利巴韦林禁用于妊娠妇女或其性伴侣处于妊娠期的男性。利巴韦林治疗的女性患者和男性患者的性伴侣要特别注意避免妊娠。
任何避孕措施都可能失败，因此在治疗期间和治疗结束后6月内育龄妇女和她们的性伴侣均应同时采取2种有效的避孕措施至关重要。
与利巴韦林联合治疗时，请同时参阅利巴韦林的说明书(特别是【禁忌】、【注意事项】、以及【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
目前尚不清楚本品及其赋型剂是否经人乳排泌，因此要根据药物治疗对母亲的重要性来决定停止哺乳还是停止治疗。

尚未对18岁以下患者用药进行充分研究。另外因为本品注射溶液中含苯甲醇，所以不能用于新生儿和婴幼儿(见【注意事项】)。

根据药代动力学、药效学和临床耐受性及安全性资料，老年患者无需调整剂量。

在健康男性中皮下注射本品180μg每周1次共4周后，未见对美芬妥英、氨苯砜、异喹胍和甲磺丁脲等药物的药代动力学有影响，因此本品与细胞色素P450 3A4、2C9、2C19和2D6等同工酶的体内代谢活性无关。
在同一研究中，发现茶碱的AUC(表示细胞色素P450 1A2活性的指标)出现了25%的升高，表明本品可中度抑制细胞色素P450 1A2的活性。如果同时使用本品和茶碱，应监测茶碱血清浓度并适当调整茶碱用量。茶碱和本品的最大相互作用估计出现在本品治疗4周以后。
已发现干扰素可以增加之前使用或合并使用药物的神经毒性、血液毒性和心脏毒性。本品也不能排除会产生类似的相互作用。
III期临床试验中药代动力学结果表明用于慢性乙型肝炎时本品和拉米夫定无相互作用，用于慢性丙型肝炎时本品和利巴韦林无相互作用。

已有连续每天给药的报告，最少为连续2天每日注射本品一次(而不是间隔一周注射)，最大为连续一周每天注射、总剂量达1260μg/周。这些患者未出现特殊的或严重的不良事件而必须中断治疗。已分别进行了使用540μg/周和630μg/周治疗肾细胞癌和慢性粒细胞白血病的临床试验。与剂量相关的毒性反应包括疲劳、肝酶升高、中性粒细胞减少和血小板减少是干扰素治疗的典型反应。

1.慢性乙型肝炎
1.1国际多中心III期临床试验结果
在HBeAg阳性(WV16240)和HBeAg阴性(WV16241)共1351例乙型肝炎患者的两项临床试验显示本品180μg，每周1次治疗与拉米夫定相比能获得更好和持久的病毒应答率。
所有临床试验中患者的入组标准为:经HBV DNA测定有活跃的病毒复制、ALT水平升高和肝脏活检确定有慢性肝炎。WV16240方案入组了814例HBeAg阳性的患者，而WV16241方案入组了537例HBeAg阴性但抗HBe抗体阳性的患者。在两个试验中治疗持续48周，治疗结束后随访24周。两个试验中本品加安慰剂与本品加拉米夫定或拉米夫定单药进行比较，这些试验中未包括HBV/HIV混合感染患者。
本品对HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙肝患者均有效，包括3级或者4级肝纤维化患者*【*以Metavir或者Knodell分级】
两个试验随访期结束时应答率见表6。HBV DNA滴度用COBAS AMPLICOR HBV监测检验系统来测定(检测限:200copies/ml)。
表6:慢性乙型肝炎患者的血清学、病毒学和生物化学应答率

*HBeAg阳性患者:HBV DNA<105copies/ml
HBeAg阴性/HBe抗体阳性患者:HBV DNA<2×104copies/ml
1与拉米夫定相比的可能性比(95%可信区间)=2.00(1.34-2.97)，p值<0.001(分层Cochran-Mantel-Haenszel检验)
2与拉米夫定相比的可能性比(95%可信区间)=1.64(1.12-2.42)，p值=0.012(分层Cochran-Mantel-Haenszel检验)
3与拉米夫定相比的可能性比(95%可信区间)=1.77(1.23-2.54)，p值=0.002(分层Cochran-Mantel-Haenszel检验)
4可能性比未确定，p值=0.004(分层Cochran-Mantel-Haenszel检验)
5与拉米夫定相比的可能性比(95%可信区间)=1.84(1.17-2.89)，p值=0.007(分层Cochran-Mantel-Haenszel检验)
6与拉米夫定相比的可能性比(95%可信区间)=1.86(1.22-2.85)，p值=0.004(分层Cochran-Mantel-Haenszel检验)
1.2.国内临床试验
属全球临床试验中的一部分(国内患者占全球近40%)，HBeAg阳性(WV16240)和HBeAg阴性(WV16241)共587例乙型肝炎患者参加了临床试验，在两个试验中所有患者治疗持续48周，治疗结束后随访24周。所有临床试验中患者的入组标准、疗效标准和疗程等同全球标准。两个试验中本品加安慰剂与本品加拉米夫定或拉米夫定单药进行比较，在优效性检验的前提下，本品治疗HBeAg阳性的慢性乙肝患者(354例)与拉米夫定相比有统计学意义；HBeAg阴性的慢性乙肝患者(233例)的治疗与拉米夫定相比无统计学差异。本品治疗后的HBVDNA阴转率、HBeAg血清转换率及ALT复常率不低于拉米夫定；与拉米夫定相比，本品治疗的少数患者还出现了HBsAg消失和HBsAg血清转换。
本品还有待于对HBeAg阳性/HBeAg阴性慢性乙肝的治疗疗程进一步研究和加强对于HBeAg阴性的慢性乙肝患者的治疗效果的研究。
2.慢性丙型肝炎
2.1本品联合治疗用于转氨酶升高患者
两个试验中(NV15801和NV15942)共有2405名患者接受了治疗。
◆在试验NV15801中1149名患者进行了随机分组，1121名接受了治疗。未接受治疗的患者数目在两个联合治疗组类似(本品加利巴韦林组为12/465，干扰素α-2b加利巴韦林组为13/457)，最终总共1121名患者接受了下列联合方案之一的为期1年的治疗。
*本品(180μg每周1次)+安慰剂，n=224
*本品(180μg每周1次)+利巴韦林(1000/1200mg/day)，n=453
*干扰素α-2b(3MIU每周3次)+利巴韦林(1000/1200mg/day)，n=444
本试验中本品加利巴韦林组的疗效优于干扰素α-2b加利巴韦林组或本品单药治疗组(见表7:试验NV15801中的持续病毒应答)。对基因型1型或基因型2/3型和肝硬化患者本品加利巴韦林治疗比干扰素α-2b加利巴韦林治疗的疗效增加。本品加利巴韦林治疗肝硬化患者的持续病毒应答率为43%。持续病毒应答率是在治疗结束后24周时测定的。
表7:试验NV15801中慢性丙型肝炎的持续病毒应答(n=治疗患者数目)

通过COBAS AMPLICORTM HCV检验系统(第2版，检测限为100copies/ml，相当于50IU/ml)来检测，HCV RNA低于检测限确定为有病毒应答。
◆在试验NV15942中总共1284名患者接受了下列联合方案之一的24周或48周治疗。
*本品(180μg每周1次)+利巴韦林(800mg/day)，治疗24周，n=207
*本品(180μg每周1次)+利巴韦林(根据体重1000/1200mg/day)，治疗24周，n=280
*本品(180μg每周1次)+利巴韦林(800mg/day)，治疗48周，n=361
*本品(180μg每周1次)+利巴韦林(根据体重1000/1200mg/day)，治疗48周，n=436
试验NV15942中病毒应答率见表8。
表8:试验NV15942中慢性丙型肝炎患者的持续病毒应答

*75%患者无肝硬化，18%表现为边缘肝硬化，7%有肝硬化
**在治疗结束后12周至24周之间不能检测到HCV RNA确定为有病毒应答。HCV RNA的检测采用COBAS AMPLICORTM HCV检验系统(第2版，检测限为100copies/ml，相当于50IU/ml)。
***治疗结束后连续2次(间隔21天)不能检出HCV RNA确定为有病毒应答。HCV RNA的检测采用COBAS AMPLICORTM HCV实验(第2版，检测限为100copies/ml，相当于50IU/ml)。
不同基因型和病毒载量时本品加利巴韦林治疗的患者病毒应答率见表9。NV15942的结果为推荐根据基因型确定剂量方案提供了依据。
病毒应答情况不受病毒载量和是否存在肝硬化影响，因此推荐的治疗方案与这些基线因素无关。
表9:不同基因型和病毒载量时派罗欣加利巴韦林治疗的病毒应答

*在治疗结束后12周到24周时不能检测到HCV RNA确定为有病毒应答。HCV RNA的检测采用COBAS AMPLICORTM HCV检验系统(第2版，检测限为100copies/ml，相当于50IU/ml)。
所有临床试验中(包括本品单药治疗，详见下述)，本品治疗的大多数患者在治疗中血清ALT恢复正常或下降。然而在本品治疗结束后有些即使HCV RNA已经检测不到的患者ALT尚未恢复至正常。不论ALT正常与否，病毒学测定结果是确定本品疗效的更可靠方法。
2.2本品联合治疗用于转氨酶水平正常的患者
ALT水平正常的HCV感染患者的结果见表10。
在研究NR16071中，ALT水平正常的HCV感染患者被随机分配至本品(180μg/week)和利巴韦林(800mg/day)联合治疗24周或者48周治疗组，其后进入直至72周的无治疗随访期。本研究治疗组中报道的持续病毒应答数值与研究NV15942中治疗组中相应数值类似。
在研究NR16071中，治疗48周患者持续病毒应答率(52%)显著高于治疗24周的患者(30%，p<0.001)。两个阳性治疗组中持续病毒应答率均显著高于对照组(p<0.001)。对照组中没有患者获得持续病毒应答。
感染HCV病毒基因1型的患者经48周治疗后的持续病毒应答率(40%)显著高于24周治疗患者(13%，可能性比4.47，95%可信区间为2.47～8.08，p<0.001)。感染基因2/3型病毒的患者持续病毒应答率在24周治疗组(72%)和48周治疗组(78%)之间没有显著差异(可能性比1.40，95%可信区间0.59～3.30，p＝0.452)。
表10:各基因型的持续病毒应答

*研究NR16071中，推荐用于基因1型患者的利巴韦林剂量在1000～1200mg/day之间(见【用法用量】)。
2.3早期病毒应答的预测
治疗12周时出现早期病毒应答的患者在整个治疗期内获得持续病毒应答的可能性更大。早期病毒应答定义为治疗12周时HCV RNA低于检测限或至少病毒滴度较基线值下降99%。
对试验NV15801和NV15942中共性部分的汇总数据分析显示本品联合治疗12周时未出现早期病毒应答对持续病毒应答的阴性预测值是95%，12周时出现早期病毒应答的阳性预测值是66%。治疗12周时有776例出现早期病毒应答的患者中，最终有514例获得持续的病毒应答。
2.4本品单药治疗
本品的疗效通过三个随机双盲临床试验验证。总共1130名未接受过治疗的慢性丙型肝炎患者接受了48周治疗。治疗结束24周后检测病毒滴度并进行肝脏活检。本品180μg治疗的患者34%(28-39%)出现病毒复制的持续抑制，而用普通干扰素α-2a(罗荛愫)3MIU/6MIU治疗仅有15%(11-19%)。对晚期肝纤维化或肝硬化的患者本品治疗后29%出现持续的病毒抑制，而普通干扰素α-2a治疗仅为6%。
比较无肝硬化患者的肝组织学改变，本品治疗的患者58～63%有改善(取决于试验)，表现为Knodell组织学活动指数下降2分以上。而普通干扰素α-2a治疗的患者仅为45%。肝硬化患者本品治疗后54%肝组织学有改善，而普通干扰素α-2a治疗后仅31%有改善。
在组织学反应方面，本品的疗效优于普通干扰素α-2a，包括无持续病毒应答患者和肝硬化患者。
无肝硬化患者中本品的不良反应和安全性方面与罗荛愫(普通干扰素α-2a)类似。肝硬化患者中本品治疗组出现血小板减少、减量和停止治疗的发生率高，慢性丙型肝炎试验中4名肝硬化患者在治疗中或治疗后死亡(4/183):1例在90μg组(1/96)，在第456天死于肝功能衰竭，3例在180微克组(3/87=3.4%)；后3名患者中，1例出现了呕血、黑便和肝功能衰竭于第397天死亡，1例出现转移性腺癌于第549天死亡，1例于第81天因脑出血死亡，可能与血小板减少有关。认为与本品有关的只有脑出血，另2例患者中本品与肝功能衰竭的相关性不能排除。

作用机制
聚乙二醇干扰素α-2a(以下称本品)是聚乙二醇(PEG)与重组干扰素α-2a(以下称普通干扰素)结合形成的长效干扰素。干扰素可与细胞表面的特异性α受体结合，触发细胞内复杂的信号传递途径并激活基因转录，调节多种生物效应，包括抑制感染细胞内的病毒复制，抑制细胞增殖，并具有免疫调节作用。
本品具有非聚乙二醇结合的α-干扰素(普通干扰素)的体外抗病毒和抗增殖活性。
药效学
本品的药效学特点与天然的或普通的人α-干扰素相似，而药代动力学差别很大。40KD的PEG部分的结构直接影响临床药理学特点，因为PEG部分的大小和支链结构决定了药物的吸收、分布和消除特点。
健康人单次皮下注射本品180μg后3~6小时，抗病毒活性指标即血清2，5-寡腺苷酸合成酶(2，5-OAS)活性迅速升高。本品所诱导的2，5-OAS血清活性可维持1周以上，且比单次皮下注射3或18MIU普通干扰素的活性高。与年轻人相比，62岁以上的老年人单次皮下注射本品180μg，所产生的血清2，5-OAS活性强度和持续时间降低大约25%。
对明显肾功能不全的患者(肌酐清除率为20-40ml/min)，单次皮下注射本品90μg后对2，5-OAS活性的反应弱于肌酐清除率在40-100ml/min以上的患者，尽管两组的药物暴露量(AUC和Cmax)类似(见【注意事项】和【药代动力学】)。
慢性丙型肝炎患者接受本品180μg治疗会出现双相的HCV RNA滴度下降。在表现为持续病毒应答的患者及一些无持续病毒应答的患者中，第一相出现在开始用药后24-36小时。第二相出现在接下来的4-16周内。与普通α-干扰素相比，本品180μg治疗增加了病毒清除和提高了治疗的病毒应答率。
毒理研究
由于人干扰素具有种属特异性，仅对本品进行了有限的毒性实验。本品的毒性研究是在干扰素α-2a的基础上进行的。
1.生殖毒性:动物试验提示，与其他干扰素相同，雌猴给予PEG干扰素α-2a后出现月经周期延长，并伴随17α-雌二醇和黄体激素峰的减低和延迟。停药后，月经恢复正常；雄猴给予干扰素α-2a 25×106国际单位/公斤/天，连续5个月，未见其对生育力的影响。恒河猴给予干扰素α-2a后，流产率显著升高，未见畸胎，有统计学意义。
虽然后代中未发现有致畸性，但对人类致畸的可能性不能排除。
2.本品加利巴韦林
与利巴韦林联合用于猴子，本品未引起两药单独使用以外的不良反应。主要治疗相关的变化是可逆的轻度至中度贫血，其严重程度高于每个药物单独使用。与利巴韦林联合治疗时要参阅利巴韦林说明书中的【药理毒理】资料。

1.健康人群的药代动力学
吸收
在健康受试者人群中，180μg单次皮下注射后，血清浓度可在3~6小时内检测到。在24小时内，可达到血清浓度峰值的80%。注射后72~96小时可测到血清峰浓度(AUC 1743±459ng·小时/ml，Cmax 14±2.5ng/ml)。本品的绝对生物利用度是61-84%，与普通干扰素α-2a相似。
分布
本品静脉注射后的稳态分布容积(Vd)为8~14升，表明本品主要分布在血液和细胞外液中。在大鼠的物料平衡、组织学分布和全身放射自显影试验中，显示本品除了血液浓度较高外，还分布在肝脏、肾脏和骨髓中。
代谢
本品的代谢机制尚未完全阐明。大鼠试验显示本品主要在肝脏中代谢，代谢物主要通过肾脏排出体外。
清除
男性对本品的系统清除率较内源性干扰素α低约100倍。静脉给药后，终末半衰期大约是60-80小时，而干扰素α一般仅3~4小时。皮下注射给药后，其终末半衰期更长(50~130小时)。皮下注射后的半衰期可能不仅反映该化合物的清除相，而且还反映了吸收相延长。
在健康人群和慢性乙型或丙型肝炎患者中每周给药一次血清中本品浓度与剂量成比例增长。
在慢性乙型或丙型肝炎患者中，每周给药一次，连续6~8周后，本品血清浓度可达单次给药的2~3倍。但8周后无进一步增长。使用48周后的峰谷比约为1.5~2.0。本品的血清浓度能够维持一周(168小时)。
2.特殊人群的药代动力学
肾功能不全患者
对23例肌酐清除率在高于100ml/min(肾功能正常)到20ml/min(严重肾功能不全)的患者的研究显示，本品的药代动力学与肌酐清除率无显著相关。肾功能受损对本品药代动力学影响很小，因此肾功能不全患者无需调整剂量(肌酐清除率>20ml/min；见【用法用量】和【注意事项】)。
对进行血液透析的终末期肾病患者，本品的清除降低了25-40%，首剂135μg剂量产生的暴露量与肾功能正常患者180μg剂量产生的暴露量类似。
性别差异
本品单次皮下注射的药代动力学特点在健康男性和女性中相似。
老年患者
62岁以上的老年受试者在给予单次皮下注射180μg后对本品的吸收较年轻受试者延迟，但仍呈持续吸收。两者达峰时间分别为115小时和82小时；AUC轻度增加(分别为1663和1295ng·小时/ml)；但峰浓度相似(分别为9.1和10.3ng/ml)。根据药物利用度、药效学应答和药物耐受性特点，老年患者不需要降低剂量(见【用法用量】)。
无肝硬化和肝硬化患者
本品在健康受试者中和在慢性乙型或丙型肝炎患者中的药代动力学特点均类似。丙型肝炎代偿期肝硬化患者(代偿期，Child－Pugh A级)和无肝硬化患者的血浆浓度和药代动力学参数具有可比性。
目前尚无用于肝功能失代偿患者的资料。
注射部位
本品皮下注射部位应限于腹部和大腿。研究表明与注射腹部和大腿相比，注射在上肢时本品的生物利用度下降(见【用法用量】)

密封、避光、2-8oC在原包装中保存和运输。
请勿冷冻。
药品应放于小孩接触不到处。

西林瓶，1瓶/盒,4瓶/盒
预充式注射器,1支/盒,4支/盒

36个月

135μg/ml:JS20020004
180μg/ml:JS20020002
135μg/0.5ml:JS20030033
180μg/0.5ml:JS20030023

进口药品注册证号:
135μg/ml:H20030012
180μg/ml:H20030011
135μg/0.5ml:S20040006
180μg/0.5ml:S20040007

企业名称:Roche Pharma(Schweiz) Ltd.
生产地址:Schoenmattstrasse 2,4153 Reinach,Switzerland
生产厂:F.Hoffmann-La Roche Ltd.
地址:Grenzacherstrasse 124，4070 Basel，Switzerland
国内代理:上海罗氏制药有限公司
地址:上海市龙东大道1100号
邮政编码:201203
电话号码:(021)28922888
传真号码:(021)50801800
免费咨询电话:800-820-8780

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
根据国家药品不良反应监测中心对苯甲醇注射剂不良反应的监测，为保证临床用药安全，现对该药品的使用通知如下：
一、凡处方中含有苯甲醇的注射液，其说明书应当明确标注“本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射”。
二、凡使用苯甲醇作为溶媒的注射剂，其说明书必须明确标注“本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射”。
三、苯甲醇注射液说明书应当按照下列要求进行修订：
不良反应项增加“反复肌肉注射本品可引起臀肌挛缩症”；
禁忌项增加“肌肉注射禁用于学龄前儿童”；
注意事项增加“本品不作青霉素的溶剂应用”。
四、涉及上述事项的药品生产企业应当于本通知下发之日起20日内按照药品补充申请的要求修订说明书。自补充申请批准之日起出厂的药品不得再使用原药品说明书。
五、药品生产企业应当将修订的内容及时通知到相关医疗机构、药品经营企业等单位和部门，并尽快对已出厂的药品说明书予以更换。由于未及时更换说明书而引起的不良后果，由药品生产企业负责。
六、药品包装标签涉及上述事项的应当一并进行修改。

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
近期，国家局通过药品不良反应监测，发现个别儿童使用含苯甲醇的注射液肌肉注射后出现“臀肌挛缩症”的病例报告。为保证儿童用药安全，国家局决定组织开展含苯甲醇的注射液说明书的检查。现将有关事宜通知如下：
国家局在《关于加强苯甲醇注射液管理的通知》（国食药监注〔2005〕263号）中对含苯甲醇的注射液说明书已做出了明确规定，要求处方中含有苯甲醇的注射液，必须在说明书上明确标注“本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射”；并要求凡使用苯甲醇作为溶媒的注射剂，其说明书必须明确标注“本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射”。
请各省（区、市）药品监督管理部门立即组织对辖区内企业生产的相关药品说明书进行检查，发现未按规定在说明书中标注上述内容的，要监督企业立即落实说明书修订的相关要求，未按要求修订的，一律不得上市。未按规定标注上述内容的已上市药品，一律责令企业立即予以召回，并按《药品管理法》有关规定予以查处。如有重大情况，及时报告国家局。