依奇珠单抗注射液

核准日期：2019年8月29日

活性成份：依奇珠单抗(由CHO细胞生产的重组人源化单克隆抗体)
辅料：枸橼酸钠、无水枸橼酸、氯化钠、聚山梨酯80、注射用水

本品为澄清至乳光，无色至微黄色至微棕色溶液，基本无可见颗粒。

本品用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者。

80mg/mL(自动注射器)

    本品应在具有诊断和治疗本品适应症经验的医师指导和监督下使用。
剂量
    推荐剂量为在第0周皮下注射160mg(80mg注射两次)，之后分别在第2、4、6、8、10和12周各注射80mg(注射一次)，然后维持剂量为80mg(注射一次)每4周一次。
老年患者(≥65岁)
    无需调整剂量(参见【药代动力学】)。
    年龄≥75岁受试者的信息有限。
肾脏或肝脏损害
    本品尚未在这些患者群体中开展研究。无法提出剂量建议。
儿童
    对于6至18岁的儿童和青少年，本品用于治疗中度至重度斑块型银屑病的安全性和有效性尚未建立。尚无数据。
    在6岁以下儿童中没有使用本品治疗中度至重度斑块型银屑病的经验。
给药方法
    皮下给药。
    本品用于皮下注射。应轮换使用注射部位。如果可能，应避免将银屑病受累皮肤作为注射部位。不得剧烈摇晃溶液/自动注射器。
    经过适当的皮下注射技术培训后，如果医护人员确定适当的话，患者可以自行注射依奇珠单抗。但是，医师应确保对患者进行适当的随访。包装说明书中包含全面的使用说明。

安全性摘要
    报告频率最高的药物不良反应(ADR)是注射部位反应和上呼吸道感染(鼻咽炎最为常见)。
不良反应列表
    按MedDRA系统器官分类列出来自临床研究和上市后报告(表1)的ADR。在每个系统器官类别中，按发生频率排序ADR，发生频率最高的排列在前。在同一频率组中，按严重程度降序排列药物不良反应。此外，每个ADR的相应频率类别基于以下惯例：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100至＜1/10)；偶见(≥1/1000至＜1/100)；罕见(≥1/10000至＜1/1000)；十分罕见(＜1/10000)。
    共计7339名斑块型银屑病、银屑病关节炎和其他自身免疫疾病患者在设盲和开放标签临床研究中接受了依奇珠单抗治疗。其中，4500名患者至少暴露于依奇珠单抗一年，累计暴露13645.6患者年。
    合并了三项安慰剂对照的Ⅲ期研究，以评估在斑块型银屑病患者中，依奇珠单抗与安慰剂相比在治疗开始后12周的安全性。共评估了3119名患者(1161名患者剂量为每4周80mg[Q4W]，1167名患者剂量为每2周80mg[Q2W]，791名患者使用安慰剂)。
    合并了两项安慰剂对照的Ⅲ期研究，以评估在银屑病关节炎患者中，依奇珠单抗与安慰剂相比在治疗开始后24周的安全性。共评估了678名患者(229名患者剂量为80mg Q4W，225名患者剂量为80mg Q2W，224名患者使用安慰剂)。在使用本品治疗的银屑病关节炎患者中观察到的安全性表现与在斑块型银屑病患者中观察到的情况一致，除了在银屑病关节炎患者中不良反应流感和结膜炎的发生频率为常见。
表1.临床研究^a和上市后报告中的不良反应列表

系统器官类别	频率	不良反应
感染及侵染类疾病	十分常见	上呼吸道感染b
	常见	癣、单纯疱疹(皮肤粘膜)c
	偶见	流感i、鼻炎、口腔念珠菌病d、结膜炎i、蜂窝织炎e
血液和淋巴系统疾病	偶见	中性粒细胞减少症g、血小板减少症g
免疫系统疾病	偶见	血管性水肿
	罕见	速发过敏反应h
呼吸系统、胸及纵隔疾病	常见	口咽痛
胃肠系统疾病	常见	恶心
皮肤及皮下组织类疾病	偶见	荨麻疹、皮疹、湿疹
全身性疾病及给药部位各种反应	十分常见	注射部位反应f

^a 中度至重度斑块型银屑病患者接受依奇珠单抗80mg Q2W、依奇珠单抗80mg Q4W或安慰剂持续治疗12周或活动性银屑病关节炎患者接受依奇珠单抗80mg Q2W、依奇珠单抗80mg Q4W或安慰剂持续治疗24周的安慰剂对照临床研究(Ⅲ期)。
^b 上呼吸道感染包括鼻咽炎和上呼吸道感染
^c 单纯疱疹(皮肤黏膜)定义为首选术语是口腔疱疹、单纯疱疹、生殖器疱疹、疱疹性皮炎和生殖器单纯疱疹的事件
^d 口腔念珠菌病定义为首选术语是“口腔念珠菌病”和“口腔真菌感染”的事件
^e 蜂窝织炎包括葡萄球菌和外耳蜂窝组织炎以及丹毒
^f 在斑块型银屑病研究中，与体重≥60kg受试者相比，体重＜60kg的受试者中注射部位反应更常见(在合并Q2W和Q4W组中分别为25%和14%)。在银屑病关节炎研究中，与体重≥100kg的受试者相比，体重＜100kg的受试者中注射部位反应更常见(在合并Q2W和Q4W组中分别为24%和13%)。在合并Q2W和Q4W组中注射部位反应频率的增加并未增加斑块型银屑病或银屑病关节炎研究的退出率
^g 根据报告的不良事件
^h 根据上市后报告
ⁱ 在斑块型银屑病和银屑病关节炎临床试验中接受依奇珠单抗治疗的患者发生的药物不良反应相似，但银屑病关节炎临床试验中流感(常见)和结膜炎(常见)的发生频率除外
特定不良反应的描述
    (基于至少接受过1剂依奇珠单抗的4204名中度至重度斑块型银屑病患者[4729.7患者年]和1117名活动性银屑病关节炎患者[1050.6患者年]的不良反应数据。)
注射部位反应
    观察到的最常见注射部位反应是红疹和疼痛。这些反应的程度主要为轻度至中度，并且未导致停用依奇珠单抗。
感染
    在斑块型银屑病患者中进行的Ⅲ期临床研究的安慰剂对照阶段中，接受依奇珠单抗治疗12周的患者中27.2%的患者发生感染，而接受安慰剂治疗的患者中22.9%的患者发生感染。
    大多数感染不严重，其程度为轻度至中度，其中大多数不需要停止治疗。13名(0.6%)接受依奇珠单抗治疗的患者和3名(0.4%)接受安慰剂治疗的患者发生严重感染(参见【注意事项】)。在整个治疗期间，52.8%接受依奇珠单抗治疗的患者报告发生感染(每100患者年46.9例)。1.6%接受依奇珠单抗治疗的患者报告发生严重感染(每100患者年1.5例)。
    在银屑病关节炎临床研究中观察到的感染发生率与在斑块型银屑病研究中观察到的相似，但除了银屑病关节炎患者中流感和结膜炎不良反应的发生频率为常见。
实验室检测结果中性粒细胞减少和血小板减少
    在斑块型银屑病研究中，9%接受依奇珠单抗治疗的患者发生中性粒细胞减少。在大多数病例中，血液中性粒细胞计数≥1000/mm³。这一中性粒细胞减少水平可能是持续的、波动的或一过性的。0.1%接受依奇珠单抗治疗的患者中性粒细胞计数＜1000/mm³。通常，中性粒细胞减少不需要停用依奇珠单抗。3%暴露于依奇珠单抗的患者从基线血小板值正常变为＜150000/mm³至≥75000/mm³。血小板减少可能是持续的、波动的或一过性的。
    银屑病关节炎临床研究中的中性粒细胞减少和血小板减少的发生率与斑块型银屑病研究中观察到的情况相似。
免疫原性
    在推荐的给药方案下，接受依奇珠单抗治疗长达60周的斑块型银屑病患者中，大约9%-17%的患者产生了抗药物抗体，其中大多数为低滴度并且与临床应答降低无关。然而，大约1%的依奇珠单抗治疗患者被确认产生了与低药物浓度和临床应答降低相关的中和抗体。
    在推荐的给药方案下，接受依奇珠单抗治疗长达52周的银屑病关节炎患者中，大约11%的患者产生了抗药物抗体，其中大多数为低滴度，且大约8%被证实是中和抗体。未观察到中和抗体的存在与对药物浓度或疗效的影响之间存在明显关联。
   免疫原性与治疗中出现的不良事件的关联尚未明确。

对活性成分或任何辅料存在严重超敏反应者。
具有重要临床意义的活动性感染(例如活动性结核病，参见【注意事项】)。

感染
    依奇珠单抗治疗与感染发生率增高有关，如上呼吸道感染、口腔念珠菌病、结膜炎和癣(参见【不良反应】)。
    对于伴具有重要临床意义的慢性感染的患者，应谨慎使用依奇珠单抗。如果发生此类感染，应密切监测，若患者对抗感染标准治疗无应答或感染严重，停止使用依奇珠单抗。在感染消退前切勿恢复使用依奇珠单抗。
    在开始依奇珠单抗治疗前，应对患者的结核病(TB)感染进行评估。活动性结核病(TB)患者不得使用依奇珠单抗。潜伏性结核病患者开始使用依奇珠单抗前应先考虑进行抗结核治疗。对于有潜伏性或活动性结核病既往史患者，如果无法确定其是否经足疗程的治疗，在开始依奇珠单抗治疗前先进行抗结核病治疗。在依奇珠单抗治疗期间及治疗后，应密切监测患者活动性结核病的症状体征。
超敏反应
    目前已有严重超敏反应的报告，包括某些速发过敏反应、血管性水肿、荨麻疹，以及较少见的迟发(注射后10-14天)严重超敏反应，包括广泛性荨麻疹、呼吸困难和高抗体滴度。如果发生严重超敏反应，应立即停止使用依奇珠单抗并开始适当的治疗。
炎症性肠病
    目前已有克罗恩病和溃疡性结肠炎新发或恶化的病例报告。炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)患者应谨慎使用依奇珠单抗，并应密切接受监测。
免疫接种
    依奇珠单抗不应与活疫苗一起使用。无针对活疫苗应答影响的数据；对灭活疫苗应答相关数据不足(参见【临床试验】)。
处置和其他操作的特殊注意事项
    必须仔细遵循包装说明书中的自动注射器使用说明。
    自动注射器仅供一次性使用。
    如果本品出现颗粒或溶液混浊和/或明显棕色，则不应使用。
    不得使用经过冷冻的依奇珠单抗。
    任何未使用的药品或废料应按照当地要求进行处理。

育龄女性
    在治疗期间以及治疗后至少10周内，育龄女性应使用有效的避孕措施避孕。
妊娠
    在孕妇中使用依奇珠单抗的数据有限。动物研究并未表明依奇珠单抗对妊娠、胎仔/胎儿发育、分娩或产后发育具有直接或间接不良影响(参见【药理毒理】)。作为预防措施，最好避免在妊娠期间使用依奇珠单抗。
哺乳
    目前尚不清楚依奇珠单抗是否在人乳汁中分泌或在摄入后全身吸收。然而，在食蟹猴中观察到乳汁中存在低水平的依奇珠单抗。应综合考虑孩子母乳喂养的获益和女性接受治疗的获益，来决定是否停止母乳喂养或停止使用依奇珠单抗。
生育能力
    尚未评估依奇珠单抗对人类生育能力的影响。动物研究未表明依奇珠单抗对生育有直接或间接不良影响(参见【药理毒理】)。

对于6至18岁的儿童和青少年，本品用于治疗中度至重度斑块型银屑病的安全性和有效性尚未建立。尚无数据。
在6岁以下儿童中没有使用本品治疗中度至重度斑块型银屑病的经验。

斑块型银屑病无需调整剂量(参见【药代动力学】)。
年龄≥75岁受试者的信息有限。

在斑块型银屑病研究中，尚未评估依奇珠单抗联合其他免疫调节剂或光疗法的安全性。
尚未进行正式的体内药物-药物相互作用研究。尚未报道IL-17在调节CYP450酶中的作用。然而，慢性炎症期间某些CYP450酶的形成受到细胞因子水平增加的抑制。因此，抗炎治疗，例如使用IL-17A抑制剂依奇珠单抗，可能导致CYP450水平正常化，致使合并使用的CYP450代谢药物的暴露量降低。因此，不能排除对具有较窄治疗窗、需要个体化剂量调整的CYP450底物(例如华法林)存在有临床意义的作用。在使用此类药物的患者中开始依奇珠单抗治疗时，应考虑进行治疗药物的监测。
在银屑病关节炎患者中，依奇珠单抗与甲氨蝶呤(MTX)和/或糖皮质激素联合使用时未发现相互作用。

在临床试验中皮下注射剂量高达180mg时未观察到剂量限制性毒性。临床试验中，单次过量皮下注射高达240mg，未发生任何严重不良事件。如果发生药物过量，建议监测患者不良反应的任何体征或症状，并立即采取适当的对症治疗。

    在适合光疗或系统治疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者中进行的三项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究中评估了依奇珠单抗的疗效和安全性(UNCOVER-1、UNCOVER-2和UNCOVER-3)。还比较了依奇珠单抗与依那西普的疗效和安全性(UNCOVER-2和UNCOVER-3)。第12周时，随机分配接受依奇珠单抗且为静态医师总体评估(sPGA)(0,1)应答者的患者再次随机分配接受安慰剂或依奇珠单抗治疗48周(UNCOVER-1和UNCOVER-2)；随机分配接受安慰剂、依那西普或依奇珠单抗的sPGA(0,1)无应答的患者接受依奇珠单抗治疗至48周。
    在入组这些安慰剂对照研究的3866名患者中，64%的患者曾接受过银屑病系统治疗(生物制剂、传统系统治疗或补骨脂素和紫外线A[PUVA]光法)、43.5%曾接受过光疗、49.3%曾接受过传统系统治疗、26.4%曾接受过生物制剂治疗。在所有患者中，14.9%接受了至少一种抗TNFα制剂治疗，8.7%接受了抗IL-12/IL-23治疗。23.4%的患者在基线时有银屑病关节炎病史。
    在全部三项试验中，共同主要终点为第12周时与安慰剂对比，银屑病面积和严重程度指数相对基线改善≥75%(PASI 75)应答和sPGA“0”(清洁)或“1”(几乎完全清洁)应答的患者比例。所有治疗组的患者中位基线PASI评分范围为17.4至18.3；48.3%至51.2%的患者基线sPGA评分为严重或非常严重，且平均基线瘙痒数字评分量表(瘙痒NRS)评分范围为6.3至7.1。
第12周时的临床应答
    UNCOVER-1入组了1296名患者。患者随机分配(1:1:1)接受安慰剂或依奇珠单抗(160mg起始剂量后每两周或每四周80mg[Q2W或Q4W])，为期12周。
表2.第12周时UNCOVER-1的疗效结果

终点	患者数量(%)			与安慰剂相比的应答率差异(95%CI)
	安慰剂(N=431)	依奇珠单抗 80 mg Q4W (N = 432)	依奇珠单抗 80 mg Q2W (N = 433)	依奇珠单抗 80 mg Q4W	依奇珠单抗 80 mg Q2W
sPGA“0”(清洁)或“1”(几乎完全清洁)	14 (3.2)	330 (76.4)a	354 (81.8)a	73.1 (68.8, 77.5)	78.5 (74.5, 82.5)
sPGA“0”(清洁)	0	149 (34.5)a	160 (37.0)a	34.5 (30.0, 39.0)	37.0 (32.4, 41.5)
PASI 75	17 (3.9)	357 (82.6)a	386 (89.1)a	78.7 (74.7, 82.7)	85.2 (81.7, 88.7)
PASI 90	2 (0.5)	279 (64.6)a	307 (70.9)a	64.1 (59.6, 68.7)	70.4 (66.1, 74.8)
PASI 100	0	145 (33.6)a	153 (35.3)a	33.6 (29.1, 38.0)	35.3 (30.8, 39.8)
瘙痒NRS降低≥4分b	58 (15.5)	305 (80.5)a	336 (85.9)a	65.0 (59.5, 70.4)	70.4 (65.4, 75.5)

缩写：N=意向治疗人群中的患者数量
注：数据缺失的患者视为无应答者
^a 与安慰剂相比p＜0.001
^b 基线瘙痒NRS≥4分患者：安慰剂组N=374、依奇珠单抗80mg Q4W组N=379、依奇珠单抗80mg Q2W组N=391
    UNCOVER-2入组了1224名患者。患者随机分配(1:2:2:2)接受安慰剂或依奇珠单抗(160mg起始剂量后每两周或每四周80mg[Q2W或Q4W])或依那西普50mg每周两次，为期12周。
表3.第12周时UNCOVER-2的疗效结果

终点	患者数量(%)				与安慰剂相比的应答率差异(95%CI)
	安慰剂(N=168)	依奇珠单抗 80 mg Q4W (N = 347)	依奇珠单抗 80 mg Q2W (N = 351)	依那西普50mg每周2次(N=358)	依奇珠单抗 80 mg Q4W	依奇珠单抗 80 mg Q2W
sPGA“0”(清洁)或“1”(几乎完全清洁)	4 (2.4)	253 (72.9)a	292 (83.2)a	129 (36.0)	70.5 (65.3, 75.7)	80.8 (76.3,85.4)
sPGA“0”(清洁)	1 (0.6)	112 (32.3)a,b	147 (41.9)a,b	21 (5.9)c	31.7 (26.6, 36.7)	41.3 (36.0,46.6)
PASI 75	4 (2.4)	269 (77.5)a,b	315 (89.7)a,b	149 (41.6)a	75.1 (70.2, 80.1)	87.4 (83.4,91.3)
PASI 90	1 (0.6)	207 (59.7)a,b	248 (70.7)a,b	67 (18.7)a	59.1 (53.8, 64.4)	70.1 (65.2,75.0)
PASI 100	1 (0.6)	107 (30.8)a,b	142 (40.5)a,b	19 (5.3)c	30.2 (25.2, 35.2)	39.9 (34.6,45.1)
瘙痒NRS减少≥4分d	19 (14.1)	225 (76.8)a,b	258 (85.1)a,b	177 (57.8)a	62.7 (55.1, 70.3)	71.1 (64.0,78.2)

缩写：N=意向治疗人群中的患者数量
注：数据缺失的患者视为无应答者
^a 与安慰剂相比p＜0.001
^b 与依那西普相比p＜0.001
^c 与安慰剂相比p＜0.01
^d 基线瘙痒NRS≥4分患者：安慰剂组N=135、依奇珠单抗80mg Q4W组N=293、依奇珠单抗80mg Q2W组N=303、依那西普组N=306
    UNCOVER-3入组了1346名患者。患者随机分配(1:2:2:2)接受安慰剂或依奇珠单抗(160mg起始剂量后每两周或每四周80mg[Q2W或Q4W])或依那西普50mg每周两次，为期12周。
表4.第12周时UNCOVER-3的疗效结果

终点	患者数量(%)				与安慰剂相比的应答率差异(95%CI)
	安慰剂(N=193)	依奇珠单抗 80 mg Q4W (N = 386)	依奇珠单抗 80 mg Q2W (N = 385)	依那西普50mg每周2次(N=382)	依奇珠单抗 80 mg Q4W	依奇珠单抗 80 mg Q2W
sPGA“0”(清洁)或“1”(几乎完全清洁)	13 (6.7)	291 (75.4)a,b	310 (80.5)a,b	159 (41.6)a	68.7 (63.1, 74.2)	73.8 (68.5, 79.1)
sPGA“0”(清洁)	0	139 (36.0)a,b	155 (40.3)a,b	33 (8.6)a	36.0 (31.2, 40.8)	40.3 (35.4, 45.2)
PASI 75	14 (7.3)	325 (84.2)a,b	336 (87.3)a,b	204 (53.4)a	76.9 (71.8, 82.1)	80.0 (75.1, 85.0)
PASI 90	6 (3.1)	252 (65.3)a,b	262 (68.1)a,b	98 (25.7)a	62.2 (56.8, 67.5)	64.9 (59.7, 70.2)
PASI 100	0	135 (35.0)a,b	145 (37.7)a,b	28 (7.3)a	35 (30.2, 39.7)	37.7 (32.8, 42.5)
瘙痒NRS减少≥4分c	33 (20.9)	250 (79.9)a,b	264 (82.5)a,b	200 (64.1)a	59.0 (51.2, 66.7)	61.6 (54.0, 69.2)

缩写：N=意向治疗人群中的患者数量
注：数据缺失的患者视为无应答者
^a 与安慰剂相比p＜0.001
^b 与依那西普相比p＜0.001
^c 基线瘙痒NRS≥4分患者：安慰剂组N=158、依奇珠单抗80mg Q4W组N=313、依奇珠单抗80mg Q2W组N=320、依那西普组N=312
    依奇珠单抗快速起效，第2周时平均PASI即降低＞50%(图1)。早在第1周时，依奇珠单抗患者达到PASI 75的百分比显著高于安慰剂组和依那西普组。第2周时大约25%的依奇珠单抗治疗患者达到PASI评分＜5分，第4周时超过55%的患者达到PASI评分＜5分，第12周时比例增加至85%(三个时间点依那西普组的结果则分别为3%、14%和50%)。第1周时即在使用依奇珠单抗治疗的患者中观察到瘙痒严重程度的显著改善。
图1.诱导给药期间意向治疗人群每次基线后访视时(mBOCF)的PASI评分和改善百分比-UNCOVER-2和UNCOVER-3研究

    无论年龄、性别、种族、体重、PASI基线严重程度、斑块位置、合并银屑病关节炎以及既往生物治疗情况，依奇珠单抗的有效性和安全性均得到了证实。依奇珠单抗对于未经系统治疗、未经生物制剂治疗、生物制剂/抗TNF经治和生物制剂/抗TNF治疗失败的患者均是有效的。
    依那西普无应答者的疗效：对于UNCOVER-2(N=200)中第12周被判定为对依那西普sPGA(0,1)无应答且在4周洗脱期后转为依奇珠单抗80mg Q4W的患者，在接受依奇珠单抗治疗12周后，73%和83.5%的患者分别能够达到sPGA(0,1)和PASI 75的应答。
    在2项设置活性对照药(UNCOVER-2和UNCOVER-3)的临床研究中，依那西普和依奇珠单抗组的严重不良事件发生率均为1.9%，依那西普组因不良事件的停药率为1.2%，依奇珠单抗组为2.0%。依那西普组的感染率为21.5%，依奇珠单抗组的感染率为26.0%，其中大多数事件的程度为轻度至中度。依那西普组的严重感染率为0.4%，依奇珠单抗组为0.5%。
第60周时应答的维持
    UNCOVER-1和UNCOVER-2中最初随机分配到依奇珠单抗组并在第12周时为应答者(即sPGA评分为0、1)的患者被重新随机分配到以下一种治疗方案组接受额外的48周治疗：安慰剂或依奇珠单抗(每4周或每12周80 mg[Q4W或Q12W])。
表5.第60周时应答和疗效的维持(研究UNCOVER-1和UNCOVER-2)

终点	患者数量(%)				与安慰剂相比的应答率差异(95%CI)
	80 mg Q4W (诱导期)/ 安慰剂 (维持期) (N=191)	80 mg Q2W (诱导期)/ 安慰剂 (维持期) (N=211)	80 mg Q4W (诱导期)/ 80 mg Q4W (维持期) (N=195)	80 mg Q2W (诱导期)/ 80 mg Q4W (维持期) (N=221)	80 mg Q4W (诱导期)/ 80 mg Q4W (维持期)	80 mg Q2W (诱导期)/ 80 mg Q4W (维持期)
维持sPGA“0”(清洁)或“1”(几乎完全清洁)	12 (6.3)	16 (7.6)	134 (68.7)a	173 (78.3)a	62.4 (55.1, 69.8)	70.7 (64.2, 77.2)
维持或达到sPGA“0”(清洁)	3 (1.6)	6 (2.8)	96 (49.2)a	130 (58.8)a	47.7 (40.4, 54.9)	56.0 (49.1, 62.8)
维持或达到 PASI 75	15 (7.9)	19 (9.0)	145 (74.4)a	184 (83.3)a	66.5 (59.3, 73.7)	74.3 (68.0, 80.5)
维持或达到 PASI 90	9 (4.7)	10 (4.7)	130 (66.7)a	169 (76.5)a	62.0 (54.7, 69.2)	71.7 (65.4, 78.0)
维持或达到 PASI 100	3 (1.6)	6 (2.8)	97 (49.7)a	127 (57.5)a	48.2 (40.9, 55.4)	54.6 (47.7, 61.5)

缩写：N=分析人群中的患者数量
注：数据缺失的患者视为无应答者
^a 与安慰剂相比p＜0.001
    依奇珠单抗可有效维持在未经系统治疗、未经生物制剂治疗、经生物制剂/抗TNF治疗和生物制剂/抗TNF治疗失败患者中的应答。
    将UNCOVER-1和UNCOVER-2研究汇总合并中，对于第12周时具有sPGA(0,1)应答后经再次随机分配至停止治疗组(即安慰剂)的患者，其复发(sPGA≥3)中位时间为164天。在这些患者中，重新开始依奇珠单抗80mg Q4W治疗后12周内71.5%的患者至少恢复了sPGA(0,1)应答。
    与安慰剂和依那西普相比，指甲银屑病(通过指甲银屑病严重指数[NAPSI]测量)、头皮银屑病(通过头皮银屑病严重指数[PSSI]测量)和掌跖银屑病(通过掌跖银屑病严重指数[PPASI]测量)在第12周时较基线发生显著改善。对于在第12周时为sPGA(0,1)应答者的依奇珠单抗治疗患者，指甲、头皮和掌跖银屑病的这些改善在第60周时继续得以维持。
生活质量/患者报告结局
    各研究中在第12周时，依奇珠单抗与健康相关生活质量的统计学显著改善相关。生活质量通过皮肤病生活质量指数(DLQI)较基线的平均降幅来评估(依奇珠单抗80mg Q2W从-10.2到-11.1、依奇珠单抗80mg Q4W从-9.4至-10.7、依那西普-7.7至-8.0、安慰剂-1.0至-2.0)。使用依奇珠单抗治疗的患者达到DLQI 0或1的比例显著更高。在整个研究中，依奇珠单抗与通过瘙痒NRS评分评估的瘙痒严重程度的统计学显著改善相关。接受依奇珠单抗治疗的患者中，在第12周时瘙痒NRS降低≥4分的患者比例显著高于安慰剂组，具有统计学意义(依奇珠单抗Q2W为84.6%、依奇珠单抗Q4W为79.2%、安慰剂为16.5%)。同时，随着时间推移至第60周，第12周为sPGA(0或1)应答者并接受依奇珠单抗治疗的患者能够持续获益。通过抑郁症状快速自评量表评估，依奇珠单抗治疗60周内，无任何证据表明抑郁症状出现恶化。
上市后3b期，直接比较研究
    在双盲研究中也与乌司奴单抗对比考察了依奇珠单抗的疗效和安全性，结果显示依奇珠单抗的主要研究目标结果更优(第12周的PASI 90应答，表6)。PASI 75早在第2周(p＜0.001)以及PASI 90和PASI 100在第4周(p＜0.001)开始显示出应答优效性。按体重分层的亚组中也证实了依奇珠单抗与乌司奴单抗相比的优越性。
表6.来自依奇珠单抗与乌司奴单抗对照研究的PASI-应答率

	第12周		第24周		第52周
	依奇珠单抗*	乌司奴单抗**	依奇珠单抗*	乌司奴单抗**	依奇珠单抗*	乌司奴单抗**
患者数量(n)	136	166	136	166	136	166
PASI 75,n (%)	120 (88.2 %)	114 (68.7 %)	124 (91.2 %)	136 (81.9%)	120 (88.2%)	126 (75.9 %)
PASI 90,n (%)	99 (72.8%)§	70 (42.2 %)	113 (83.1 %)	98 (59.0 %)	104 (76.5%)	98 (59.0 %)
PASI 100,n (%)	49 (36.0 %)	24 (14.5 %)	67 (49.3%)	39 (23.5 %)	71 (52.2%)	59 (35.5 %)

* 依奇珠单抗160mg作为负荷剂量，之后分别在第2、4、6、8、10和12周给予80mg，然后给予80mg Q4W
** 根据体重的剂量：乌司奴单抗治疗患者在第0周和第4周接受45mg或90mg，然后每12周给药一次直至第52周(根据批准的剂量按体重给药)
§与乌司奴单抗相比，p＜0.001(仅为主要终点提供p值)
对生殖器银屑病的疗效
    在149名最小受累体表面积(BSA)为1%(60.4%的BSA≥10%)、既往对至少一种生殖器银屑病局部治疗无应答或不耐受的中度至重度生殖器银屑病(生殖器sPGA评分≥3分)成年受试者(24%的女性)中进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究(IXORA-Q)。患者至少有6个月的中度斑块型银屑病(定义为sPGA评分≥3分，且适合光疗和/或系统治疗)病史。
    随机分配到依奇珠单抗组的受试者接受160mg的初始剂量，然后每2周接受80mg，持续12周。主要终点是生殖器sPGA(生殖器0/1的sPGA)至少达到“0”(清洁)或“1”(几乎完全清洁)应答的患者比例。第12周时，无论基线受累BSA如何，依奇珠单抗组达到生殖器sPGA0/1和sPGA0/1的受试者比例显著高于安慰剂组(基线BSA1%至＜10%或≥10%：生殖器sPGA“0”或“1”：依奇珠单抗组分别为71%和75%；安慰剂组分别为0%和13%)。依奇珠单抗治疗的患者中生殖器疼痛严重程度、生殖器瘙痒、生殖器银屑病对性生活的影响以及皮肤病生活质量指数(DLQI)PRO得分减少的患者比例显著更高。
表7.试验IXORA-Q中第12周时生殖器银屑病成人患者中的疗效结果；NRI ^a

终点	依奇珠单抗	安慰剂	较安慰剂的差异 (95% CI)
随机分组的患者数量(N)	N=75	N=74
生殖器sPGA“0”或“1”	73%	8%	65% (53%, 77%)
sPGA“0”或“1”	73%	3%	71% (60%, 81%)
DLQI 0,1b	45%	3%	43% (31%, 55%)
基线GPSS瘙痒NRS评分≥3分的患者数量	N=62	N=60
GPSS生殖器瘙痒评分(改善≥3分)	60%	8%	51% (37%, 65%)
基线SFQ第2项评分≥2分的患者数量	N=37	N=42
SFQ第2项评分为“0”(从不)或“1”(很少)	78%	21%	57% (39%, 75%)

^a 缩写：NRI=无应答者填补法；sPGA=静态医师总体评估；GPSS=生殖器银屑病症状量表；SFQ=性频率问卷；DLQI=皮肤病生活质量指数；^b 总DLQI评分为0、1表明皮肤状况对患者的生活无任何影响。sPGA为“0”或“1”相当于“清洁”或“几乎完全清洁”；NRS=数字评定量表
免疫接种
    在健康受试者的研究中，依奇珠单抗给药2次后(160mg，两周后第二剂80mg)后接种两种灭活疫苗(破伤风和肺炎球菌)未发现两种灭活疫苗的安全问题。然而，免疫接种数据不足以得出使用依奇珠单抗后的受试者可对这些疫苗产生充分免疫应答的结论。

药理作用
    依奇珠单抗是一种人源化的IgG4单克隆抗体，能够与细胞因子白介素17A(IL-17A)发生特异性结合并抑制后者与IL-17受体的相互作用。IL-17A是一种参与正常炎症及免疫应答的天然细胞因子。依奇珠单抗对促炎细胞因子与趋化因子的释放都具有抑制作用。
毒理研究
    生殖毒性
    食蟹猴连续13周每周一次皮下注射Ixekizumab 50mg/kg(以mg/kg计，相当于人最大推荐剂量MRHD的19倍)未观察到对生殖器官、月经周期或精子生成等生育力指标的影响。未进行食蟹猴交配试验考察生育力。
    在胚胎胎仔毒性试验中，妊娠食蟹猴每周一次皮下注射依奇珠单抗50mg/kg(以mg/kg计，相当于人最大推荐剂量MRHD的19倍)未见致畸和胚胎毒性。依奇珠单抗能通过胎盘屏障。
    在围产期毒性试验中，妊娠食蟹猴从器官形成期到分娩期间每周一次皮下注射Ixekizumab 5mg/kg(以mg/kg计，相当于人最大推荐剂量MRHD的1.9倍)和50mg/kg(以mg/kg计，相当于人最大推荐剂量MRHD的19倍)各有2只动物出现新生胎仔死亡。死亡原因为早产、创伤或者先天缺陷。这些非临床发现的临床意义尚不清楚。子代从出生到6月龄未观察到与给药相关的功能或免疫发育的影响。
    在哺乳期食蟹猴的乳汁中可检测到依奇珠单抗。
    致癌性
    目前尚未通过动物研究评估依奇珠单抗的致癌性或遗传毒性。已发表文献中对依奇珠单抗的作用机制——抑制IL-17A活性对癌变风险的潜在效应的结论并不一致。某些已发表文献提出，IL-17A直接促进癌症细胞侵袭，该结果提示依奇珠单抗可带来潜在的获益，而其他报告则提出IL-17A促进T细胞介导的肿瘤排斥作用，提示依奇珠单抗可能有负面影响。然而，目前尚未在此类模型中研究过依奇珠单抗中和IL-17A的作用。通过中和抗体作用耗竭IL-17A对小鼠的肿瘤生长具有抑制作用，提示依奇珠单抗可能会带来获益。目前小鼠模型试验研究结果与人类恶性肿瘤发病风险之间的相关性尚不明确。

吸收
    银屑病患者在5mg至160mg范围内单次皮下注射依奇珠单抗后，在4至7天内达到平均峰浓度。160mg起始剂量后，依奇珠单抗的平均(SD)最大血浆浓度(C_max)为19.9(8.15)μg/mL。
    160mg起始剂量后，80mgQ2W给药方案在第8周达到稳态。平均值(SD)C_max,ss和C_trough,ss估算值为21.5(9.16)μg/mL和5.23(3.19)μg/mL。
    第12周从80mgQ2W给药方案转换为80mgQ4W给药方案后，约10周后达到稳态。平均值(SD)C_max,ss和C_trough,ss估算值为14.6(6.04)μg/mL和1.87(1.30)μg/mL。
    各次分析结果综合来看，皮下注射依奇珠单抗后的平均生物利用度为54%至90%。
分布
    根据群体药代动力学分析，稳态的平均总体分布容积为7.11L。
生物转化
    依奇珠单抗是一种单克隆抗体，预计通过与内源性免疫球蛋白相同的分解代谢途径降解为小肽和氨基酸。
消除
    在群体PK分析中，平均血清清除率为0.0161L/hr。清除率与剂量无关。通过群体药代动力学分析估算的斑块型银屑病患者的平均消除半衰期为13天。
线性/非线性
    在5mg至160mg剂量范围内皮下注射后，依奇珠单抗的暴露水平(AUC)与剂量成比例增加。
老年人群
    在临床研究中暴露于依奇珠单抗的4204名斑块型银屑病患者中，共有301名患者年龄≥65岁，36名患者≥75岁。在临床研究中暴露于依奇珠单抗的1118名银屑病关节炎患者中，共有122名患者年龄≥65岁，6名患者≥75岁。
    根据数量有限的老年患者(年龄≥65岁，n=94，年龄≥75岁，n=12)群体药代动力学分析，老年患者与65岁以下患者的清除率相似。
肾脏或肝脏功能不全
    尚未进行专门的临床药理学研究以评估肾损伤和肝损伤对依奇珠单抗PK的影响。预计肾脏对原型依奇珠单抗消除很低且并非主要途径，依奇珠单抗为一种IgG单抗；而IgG单抗主要通过细胞内分解代谢消除，预计肝功能损伤不会影响依奇珠单抗的清除。

冷藏条件下(2℃-8℃)储存，存放在原包装中以避免光照，不可冷冻或摇晃本品。

1mL溶液装于Ⅰ型透明玻璃注射器中。注射器封装于一次性使用的单剂量自动注射器中。1支/盒。

24个月

JS20190018

S20190034

生产厂：Eli Lilly and Company
地址：Lilly Corporate Center, Indianapolis, IN 46285 United States of America
中国联系电话：021-23021100

使用说明
依奇珠单抗注射液(拓咨)
80mg/mL(自动注射器)

使用预充式自动注射器前：
需了解的重要信息
    ·使用拓咨自动注射器前，请阅读并仔细遵循所有指导步骤。保存使用说明，需要时阅读参考。
    ·自动注射器含有1剂拓咨。自动注射器仅供一次性使用。
    ·不得剧烈摇晃自动注射器。
    ·自动注射器含玻璃部件。小心使用。如果将其掉落在坚硬的表面上，请勿使用。使用新的自动注射器进行注射。
    ·您的医生、药师或护士可帮助您决定在您身体何处注射药物。
    ·阅读此盒内的包装说明书，了解药物的更多信息。
使用说明
    使用拓咨自动注射器前，请阅读并仔细遵循所有指导步骤。
部件说明

1 准备

1a 从冰箱中拿出自动注射器。将底盖留在自动注射器上，直到准备好注射。等待30分钟，让自动注射器达到室温后再使用。
请勿使用任何热源来加热药物，例如：微波炉、热水或阳光直射。
1b 准备注射用品：
    ·1个酒精棉
    ·1个棉球或一块纱布
    ·1个锐器盒，用于盛放用过的自动注射器

1c

检查自动注射器。检查标签。确保标签上出现“拓咨”的字样。 内部药物应澄清。其颜色为无色至微黄色。 如果您发现以下任何一种情况，请勿使用自动注射器，并按照指示处理： ·已过期。 ·外观破损。 ·药物混浊、明显为棕色或内含细小颗粒。

1d 注射药物前清洗双手。

1e

选择您的注射部位。 您可以在腹部、大腿或上臂外侧进行注射。如在手臂进行注射，您需要有人来协助。 请勿在皮肤脆弱、有瘀伤、红肿、硬结区域、有疤痕或妊娠纹区域进行注射。请勿在脐周(肚脐)2.5厘米范围内进行注射。 轮换您的注射部位。请勿每次均在完全相同的位置进行注射。例如，如果您上一次在左大腿进行注射，您下一次的注射部位应该在右大腿、腹部或任意一只上臂的外侧。

1f 消毒皮肤。用酒精棉清洁皮肤。在注射药物前，让注射部位自然干燥。
2 注射

2a

确保锁定环处于锁定位置。 将底盖留在自动注射器上，直到准备好注射。请勿触摸针头。 拧下底盖。 将底盖扔进垃圾箱。您不需要重新装回底盖，装回底盖可能会意外损坏针头或导致伤害自己。

 

2b

将透明底座稳定地紧贴在皮肤上。

 

2c

保持底座紧贴皮肤，然后将锁定环转到解锁位置。您现在可以准备注射。

 

2d

按压绿色的注射按钮。将会有一声响亮的咔哒声。 保持透明底座紧贴皮肤。在第1次响声后大约5到10秒钟，您将听到第2次响亮的咔哒声。第2次咔哒声提示您注射完成。 您还将会在透明底座顶部看到灰色柱塞。 从皮肤上取下自动注射器。 用棉球或纱布按压注射部位。请勿揉搓注射部位，以免导致瘀伤。您可能有轻微的出血。这属于正常情况。

3 完成

3d

处理用过的自动注射器。 请勿重新盖上底盖。将自动注射器置于锐器盒中或按照医生、药师或护士的指示处理。

当处理自动注射器和锐器盒时：
    ·将自动注射器置于锐器盒中或按照医生、药师或护士的指示处理。
    ·不要重复利用装满的锐器盒。
    ·向您的医生、药师或护士咨询如何处置您不再使用的药物。
安全提示
    ·如果您对自动注射器有疑问或需要帮助，请询问您的医生、药师或护士。
    ·如果您有视力问题，请勿在未经过培训的人员帮助下使用自动注射器。
    ·将自动注射器放置在儿童无法触及的地方。
    ·如果您没有锐器盒，请向您的医生、药师或护士询问可从何处获取。
常见问题
Q.如果我在自动注射器中看到气泡怎么办？
A.在自动注射器中有气泡是正常的。本品注射在您的皮肤下(皮下注射)。在这种类型的注射中，气泡不是问题。气泡不会对您造成损伤或影响剂量。
Q.当我取下底盖时针尖上有一滴液体怎么办？
A.在针尖上有一滴液体是没有问题的。不会对您造成损伤或影响剂量。
Q.如果在拧下底盖之前，我解锁了自动注射器并按下绿色注射按钮怎么办？
A.不要取下底盖。联系您的医生、药师或护士。
Q.我需要按住注射按钮直到注射完成吗？
A.不需要，但这样可以帮助您保持自动注射器稳定地紧贴您的皮肤。
Q.注射后针头没有缩回怎么办？
A.请勿触摸针头或重新装回底盖。将自动注射器放在可封闭的防刺穿锐器盒中。联系您的医生、药师或护士。
Q.如果我在注射过程中听到超过2次咔嗒声(2次响亮的咔哒声和1次轻微咔哒声)怎么办?我完成注射了吗？
A.某些患者可能在第2次响亮的咔哒声之前听到轻微的咔哒声。这是正常的。在听到第2声响亮的咔哒声前，请勿从皮肤上取下自动注射器。
Q.如何判断我完成了注射？
A.按压绿色注射按钮后，您将听到2声响亮的咔哒声。第2次咔哒声即提示您注射完成。您还会在透明底座顶部看到灰色柱塞。
阅读此盒中完整的说明书，以了解药物的更多信息。