依托度酸胶囊

核准日期：2007年04月22日
修改日期：2010年09月17日
2014年03月26日
2015年12月01日
2015年12月29日

鲁南

本品主要成份为依托度酸。
化学名称：(±)1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸。
化学结构式：

分子式：C₁₇H₂₁NO₃
分子量：287.36

本品内容物为白色或类白色颗粒。

用以缓解下列疾病的症状和体征：
1、骨关节炎(退行性关节病变)
2、类风湿关节炎
3、疼痛症状
本品可用于以上疾病急性发作的治疗，也可用于以上疾病的长期治疗。

0.2g

遵医嘱，服用依托度酸的剂量应个体化，以保证最佳的疗效和耐受性。
(1)止痛：急性疼痛的推荐剂量为200～400mg，每8小时一次，每日最大剂量不超过1.2g。体重在60公斤以下者，每日最大剂量不应超过20mg/公斤体重。临床观察发现，每间隔12小时给药一次，在一些病人中依托度酸仍有止痛作用。
(2)慢性疾病：依托度酸治疗慢性疾病(如骨关节炎、类风湿关节炎)的推荐剂量为每日0.4～1.2g，分次口服，每日最大剂量不应超过1.2g。体重在60公斤以下者，每日最大剂量不应超过20mg/公斤体重。
依托度酸剂量每日0.4g以下，分次口服，或每晚单剂量给药0.4g或0.6g，在一些病人中有一定的疗效。
(3)老年人服用：依托度酸在老年人中的药代动力学与普通人群无显著性差异，因此在老年人中使用无需调整剂量，但应当小心。另外老年人对前列腺素抗体的作用较年轻人敏感，因此针对某一个体增加药物治疗剂量时更应慎重。

据国外资料报道，2629例关节炎病人在开放、双盲的临床验证中观察4～320周的结果以及世界范围内的大约6万病人在依托度酸上市后的监测结果，上市后的自发性报道也包含在其中。
临床研究显示，依托度酸总的耐受性较好，大多数不良反应轻微而且短暂，以下所列的不良反应发生率＞1%的，可能与药物有关。
发生率＞1%：
全身症状：腹痛、乏力、不适、寒战、发热。
消化系统：便秘、腹泻、消化不良、腹胀、胃炎、黑便、恶心、呕吐。
神经系统：焦虑、抑郁、头晕。
皮肤及附属器：搔痒、皮疹。
特殊感觉：视物模糊，耳鸣。
泌尿生殖系统：排尿困难、尿频。
发生率＜1%：
全身症状：过敏反应、类过敏反应、胸痛、胸闷。
心血管系统：充血性心力衰竭、面色潮红、高血压、心悸、晕厥、血管炎(包括坏死性和过敏性)。
消化系统：厌食、口干、十二指肠炎、肝酶升高、结肠炎、嗳气、肝功能衰竭、肝炎(包括瘀胆性肝炎)、肠溃疡、黄疸(包括瘀胆)、胰腺炎、伴或不伴出血穿孔的消化性溃疡、口炎(包括溃疡性口炎)、口渴。
血液及淋巴系统：粒细胞缺乏、贫血、出血时间延长、瘀斑、溶血性贫血、中性粒细胞缺乏、全血细胞减少、血小板减少。
代谢和营养：浮肿、尿素氮增高、既往已控制很好的糖尿病病人中血糖升高、血肌酐增高。
神经系统：失眠、嗜睡。
呼吸系统：哮喘。
皮肤及附属器：血管性水肿、皮肤血管炎所致紫癜、多形红斑、Steven-Johnson综合征、多汗、荨麻疹、水疱样皮疹。
特殊感觉：畏光、短暂性视觉障碍。
泌尿生殖系统：肾小球肾炎、肾盂肾炎、肾功能衰竭、肾乳头状坏死。
据报道以下症状与服用依托度酸同时出现，其发生率小于1%，但两者是否存在必然的联系尚不清楚，仅用于提醒医生注意。其中包括两者之间因果关系不明确者以及经因果关系分析后确定其与依托度酸无关、但由于情况严重且发生率较偶然事件发生率为高者。
全身性表现：感染、非自主性肌肉运动、肌肉痉挛、肌无力、肌肉疼痛、直肠-耻骨疼痛、皮下结节、第一掌指关节压痛。
心血管系统：心律失常(包括心动过速)、心血管意外、心肌梗死。
消化系统：食欲改变、结肠炎(包括缺血性结肠炎)、伴或不伴贲门痉挛或狭窄的食管炎、呕血、便血。
血液及淋巴系统：不典型淋巴细胞、红细胞压积下降，血色素下降、嗜酸细胞增多，白细胞减少。
代谢与营养：体重改变。
神经系统：意识混乱、手抖、头疼、注意力不能集中、多梦、感觉异常、烦躁。
呼吸系统：支气管炎、支气管痉挛、气短、过度通气、咽炎、鼻炎、鼻窦炎、打喷嚏。
皮肤及附属器：脱发、脆甲、毛细血管脆性增加、斑丘疹、过敏、皮肤脱屑。
特殊感觉：眼/鼻烧灼感、结膜炎、耳聋、耳痛、鼻衄、异食癖、眼后刺痛。
泌尿生殖系统：乳房压痛、膀胱炎、阳痿、血尿、间质性肾炎、白带增多、夜尿多、肾结石、子宫不规则出血、阴道出血。

1.已知对本品过敏的患者。
2.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。
3.禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG)围手术期疼痛的治疗。
4.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。
5.有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。
6.重度心力衰竭患者。

1.避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂合并用药。
2.根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。
3.在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史(溃疡性大肠炎，克隆氏病)的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。
4.针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。
患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。
5.和所有非甾体抗炎药(NSAIDs)一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药(NSAIDs)时，可能会影响这些药物的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗炎药(NSAIDs)，包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。
6.有高血压和/或心力衰竭(如液体潴留和水肿)病史的患者应慎用。
7.NSAIDs，包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、Stevens Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(TEN)。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的其他征象时，应停用本品。

妊娠期妇女：依托度酸对孕妇的作用情况由于缺乏恰当的对照组，因此没有肯定的结论，但应当慎用，必须权衡药物对病人的益处和对胎儿的潜在危险。NSAIDs对动脉导管闭合等心血管系统有影响。依托度酸对人类分娩影响尚不清楚，因此妊娠晚期应避免使用。
哺乳期妇女：目前还未知依托度酸是否分泌到人乳中，由于很多药物均可以分泌到乳汁中，故哺乳期妇女用依托度酸应当谨慎。

依托度酸用于儿童的安全性和有效性均未被证实，因此不推荐使用。

依托度酸在老年人中的药代动力学与普通人群无显著差异，无药物蓄积现象，因此在老年人中使用无需调整剂量，但应谨慎用药。另外老年人对前列腺素抗体的作用较年轻人敏感，因此针对某一个体增加药物治疗剂量时更应谨慎。

1、抗酸剂：同时服用抗酸剂对依托度酸的吸收没有明显的影响，但可使依托度酸的峰值浓度下降15%～20%，但不影响达峰时间。
2、阿司匹林：依托度酸与阿司匹林合用时，尽管对游离依托度酸的清除不发生改变，但其蛋白结合率下降。此种药物相互作用的临床意义尚不清楚，然而由于两者同用时潜在的不良反应增加，因此临床不推荐此用法。
3、华法令：依托度酸与华法令同时应用可以使华法令的蛋白结合率下降，但不影响游离华法令的清除及凝血酶原时间，因此两药合用无需调整任何一种药物的剂量。然而上市后的一些报道显示两药合用使凝血酶原时间延长，因此应当慎用。
4、苯妥英钠：依托度酸与苯妥英钠之间无明显的药代动力学相互作用。
5、优降糖：依托度酸与优降糖合用时，药代动力学与药效学均无明显改变。
6、利尿剂：在健康志愿者中，依托度酸与速尿、双氢克尿噻之间无明显的药代动力学相互作用，依托度酸也不会减弱利尿剂的利尿效果。然而在已服用利尿剂或患有心、肾、肝功能衰竭的患者，两药同用应当小心。
7、甲氨喋呤：依托度酸与甲氨喋呤之间无明显的药代动力学相互作用。
8、环孢素、地高辛和锂：依托度酸因抑制前列腺素的合成，使肾脏对这些药物的清除发生改变，药物浓度增高，毒性增加。与环孢素相关的肾毒性也会增加。因此已服用这些药物的病人再接受依托度酸或其他NSAIDs治疗时，应当密切监测药物可能出现的毒性，尤其是已有肾功能损害者。
9、蛋白结合：体外研究资料表明，布洛芬、醋氨芬、苯妥英、丙磺舒、吲哚美辛、氯磺丙脲、优降糖、萘普生、格列吡嗪、炎痛喜康均对游离依托度酸的比例无明显影响。相反，保泰松使游离态浓度增加(约80%)，尽管未经体内试验证实是否保泰松改变依托度酸的清除，但临床不推荐合用。
10、实验室检测的相互作用：服用依托度酸的患者尿中会出现其酚类代谢产物，因此测定尿胆红素可以出现假阳性反应。
用快速诊断学方法在一部分服用依托度酸的病人中发现其尿酮体出现假阳性反应。这一现象与其他临床情况无相关性，也与给药剂量无关。

1、过量服用非甾体抗炎药的急性症状通常局限于嗜睡、恶心、呕吐以及上腹部疼痛，这些症状使用支持疗法后可逆转。
2、可发生胃肠道出血、昏迷。此外也可能发生高血压、急性肾功能衰竭以及呼吸抑制，但极为罕见。也可能发生过敏反应。
3、一旦发生过量用药，采用对症疗法和支持疗法。没有特效解毒药。服用大剂量的药物(常用剂量的5～10倍)或服用后4小时内有症状的病人应洗胃治疗。同时可考虑使用催吐或活性炭(成人60～100g，儿童1～2g/kg)以及渗透性导泻治疗。因为依托度酸的蛋白结合力很高，其他特殊疗法如利尿、碱化尿液、血液透析对排除本品可能无效。

药理作用
    依托度酸是一种非甾体抗炎药，在动物模型上具抗炎、止痛和解热作用。其作用机制可能与抑制前列腺素合成酶有关，但尚不十分清楚。
毒理研究
    重复给药毒性  每天经口给予犬5、25和125mg/kg依托度酸，连续3个月。依托度酸主要毒性靶器官为胃肠道(主要表现为呕吐、黑褐色便、腹泻且便中带血，胃肠道有充血和急性炎性病灶、胃和小肠溃疡)和血液系统(主要表现为贫血，网状细胞增多和血小板增多)，高剂量组动物血液生化学检查可见总蛋白和血钙降低及乳酸脱氢酶、血钾和甘油三酯升高。严重者出现死亡。停药1个月后上述的异常变化消失。最小无毒剂量为每天5mg/kg。
    遗传毒性  在体外小鼠淋巴细胞试验及体内小鼠微核试验中，依托度酸未出现致突变作用。但体外外周淋巴细胞试验表明，依托度酸组(50～200g/ml)和对照组相比，裂隙数目增加。在对照组和药物处置组之间没有发现其他的不同。
    生殖毒性  依托度酸在口服剂量高达16mg/kg(约96mg/m²)时，对雌、雄大鼠的生殖能力均无影响，而8mg/kg组着床数目减少。致畸研究中，大鼠每天灌胃给予2～14mg/kg依托度酸，在胎鼠肢体发育过程中出现多种畸形，包括多趾、少趾、并趾及未骨化的趾骨；在家兔中出现少趾和跖骨联接现象。这些情况发生在2～14mg/kg/天剂量水平，与人临床用量接近。但上述畸形发生的频率和剂量分布没能建立一个清晰的药物或剂量-反应关系。
    致癌性  大、小鼠每天灌胃给予15mg/kg(分别约相当于90、45mg/m²)依托度酸，给药时间分别小于2年或18个月，未见致癌作用。

据国外文献报道，口服给药吸收良好，没有明显的首过效应，全身生物利用度达80%或以上。每12小时给药在600mg以内时，血药浓度-时间曲线下面积与给药剂量成正比关系。99%以上的依托度酸与血浆蛋白结合，游离部分少于1%。单剂量给药200～600mg，在80±30分钟内其平均血浆峰值浓度(C_max)介于14±4µg/ml～37±9µg/ml范围内。其平均血浆清除率为47(±16)ml/h/kg，清除半衰期(t_1/2)为7.3(±4.0)小时。依托度酸经肝脏代谢，16%的给药剂量经粪便排泄。通常不根据体重决定给药剂量，但在推荐剂量下个体间血药浓度的差异显著，尤其在有胃肠道病变或服用影响GI吸收、蛋白结合率、损害肝肾功能的药物者。

密闭，阴凉处(不超过20℃)保存。

铝塑泡罩包装，12粒/盒、24粒/盒、36粒/盒。

24个月。

国家食品药品监督管理总局国家药品标准YBH25022005-2014Z

国药准字H20051816

企业名称：山东新时代药业有限公司
生产地址：山东费县北外环路1号
邮政编码：273400
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