克拉屈滨注射液

核准日期：2007年06月21日
修改日期：2010年03月04日
2013年06月18日
2014年06月05日
2015年06月12日
2017年06月05日
2017年10月24日
2018年05月25日
2018年08月31日

本品的主要成份为克拉屈滨，其化学名称为2-氯-6-氨基-9-(2-脱氧-β-D-赤型-呋喃戊糖基)嘌呤。
化学结构式：

分子式:C₁₀H₁₂ClN₅O₃
分子量:285.69
辅料：氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸

本品为无色澄明液体。

本品可试用于经干扰素治疗失败后活动性的伴有临床意义的贫血、中性粒细胞减少、血少板减少以及疾病相关症状的毛细胞白血病(HCL)治疗。

10ml：克拉屈滨10mg与氯化钠90mg

静脉滴注。治疗多毛细胞白血病时的建议剂量为克拉屈滨0.09mg/kg/d，作24小时的连续滴注，连用7天。不推荐其它的用药方案。根据已有经验，如患者对初始疗程无效，增加疗程不会获得更大利益。临用前按计算量从安瓿中抽取克拉屈滨注射液，加入到贮有500ml 0.9%氯化钠注射液的瓶中(或袋内)，混匀后作静脉滴注。全部程序须严格按无菌操作常规进行，每天配药一次，供当天静脉滴注之用。
因为缺乏足够的配伍试验，不推荐与其它稀释液配伍使用。

尚缺乏在中国人使用的安全性数据。
安全性数据来源于国外196位毛细胞白血病患者：起初的124位患者，加最初入选截止后在相同两中心入选的其他72位患者。毛细胞白血病患者的第1个月临床研究提示，严重中性白细胞减少率为70%，发热率为69%，感染率为28%。开始治疗的第一个14天内经常报道的其他不良反应包括：疲劳(45%)、恶心(28%)、皮疹(27%)、头痛(22%)和注射部位反应(19%)。大多数非血液学不良反应为轻至中度。
开始治疗的第一个月经常观察到骨髓抑制。70%的患者出现中性粒细胞减少(ANC＜500×10⁶/L)，而最初的发生率为26%。37%的患者出现严重贫血(血红蛋白＜8.5g/dl)，而最初的发生率为10%。12%的患者出现血小板减少(血小板＜20×10⁹/L)，而最初的发生率为4%。
治疗第一个月54/196(28%)的患者出现感染。6%的患者出现严重感染(例如败血症、肺炎)；余下的为轻或中度。几位患者的死亡应归因于感染和/或与疾病有关的并发症。治疗第二个月感染的全部发生率为6%；这些感染为轻至中度感染，未出现严重的系统感染。三个月后每月感染发生率均小于或等于治疗前的发生率。
治疗第一个月11%的病人出现严重发热(例≥104℉)。不到1/3的发热患者出现感染。参与试验的196位患者中有19位于治疗前一个月出现感染。治疗第一个月54位患者出现感染：23位(42%)为细菌性感染，11位(20%)为病毒性感染，11位(20%)为真菌性感染。7/8的带状疱疹患者发病于治疗第一个月。14/16的真菌感染患者发病于治疗开始的2个月。实际上所有感染病人都据经验进行抗生素治疗。
淋巴细胞分析显示，克拉屈滨的治疗与CD4计数的长时间减少有关。治疗前平均CD4计数为766/μl。平均CD4计数的最低值为272/μl，发生于治疗的第4-6个月。治疗后15个月，平均CD4计数＜500/μl。虽然9个月后才观察到CD8计数增加，但总的来说CD8与CD4的变化趋势相似。目前尚不清楚CD4淋巴细胞长时间减少的临床意义。
另一未知临床意义的不良反应为骨髓细胞长时间过少。两项关键的临床试验表明，4个月后42/124(34%)患者的骨髓细胞构成＜35%。细胞过少最近发生于第1010天。目前尚不清楚细胞过少是骨髓纤维化引起还是克拉屈滨毒性引起。对外周血细胞计数无明显临床影响。
大多数皮疹均较轻微，且发生于正接受或最近已接受可引起皮疹药物治疗(例如别嘌醇或抗生素)的患者。
大多数患者的恶心也较轻微，不伴随呕吐，不需用止吐剂治疗。应及早控制需用止吐剂治疗患者的恶心，最常用药物为氯丙嗪。
治疗开始2周内出现的发生率＞5%的不良反应(不论是否与药物有关)包括：
全身系统：发热(69%)、疲劳(45%)、寒战(9%)、虚弱(9%)、发汗(9%)、不适(7%)、躯干痛(6%)
胃肠道系统：恶心(28%)、食欲减退(17%)、呕吐(13%)、腹泻(10%)、便秘(9%)、腹痛(6%)
血/淋巴系统：紫癜(10%)、淤点(8%)、鼻衄(5%)
神经系统：头痛(22%)、头昏(9%)、失眠(7%)
心血管系统：水肿(6%)、心动过速(6%)
呼吸系统：异常呼吸音(11%)、咳嗽(10%)、异常胸音(9%)、呼吸短促(7%)
皮肤/皮下组织：皮疹(27%)、注射部位反应(19%)、瘙痒(6%)、疼痛(6%)、红斑(6%)
肌肉骨骼系统：肌痛(7%)、关节痛(5%)
与静脉注射有关的不良反应包括：注射部位反应(9%)(例变红、肿胀、疼痛)，血栓形成(2%)、静脉炎(2%)、导管破裂(1%)。这些不良反应由输入过程和/或内在导管(而不是药物或溶媒)引起。
从第15天到最后的随访，发生率大于5%的不良反应包括：疲劳(11%)、皮疹(10%)、头痛(7%)、咳嗽(7%)、不适(5%)。
下面对药物大批供应后出现的不良反应进行描述。这些不良反应主要的都已在接受多疗程克拉屈滨注射液治疗的不良反应中报道过：
血液学：伴有长时间各类血细胞减少的骨髓抑制，包括再生障碍性贫血；发生于治疗后几周的溶血性贫血(在淋巴样恶性肿瘤患者体内报道过)。
肝：胆红素和转氨酶出现可逆的轻微增加。
神经系统：神经病学毒性；然而，按克拉屈滨注射液的标准给药方案治疗很少有严重神经毒性的报道。
呼吸系统：肺间质浸润；为大多数病人感染的病因。
皮肤/皮下组织：荨麻疹，嗜曙红细胞过多。正接受或最近已接受可引起这些综合症的其他药物(例别嘌醇或抗生素)治疗的患者出现过Stevens-Johnson和毒性表皮坏死松解。
由于克拉屈滨注射液可传递免疫抑制，所以治疗急性期可出现机会感染。

对本品过敏的患者禁用。

1、本品为有效抗肿瘤药，同时也具有严重的潜在毒副作用。因此，本品应在三级甲等医院使用，应在有抗肿瘤治疗经验的临床医生指导下使用。
2、在用本品治疗的患者(特别是高剂量时)通常可观察到严重骨髓抑制，包括中性白细胞减少、贫血和血小板减少。参与临床研究的大多数患者在治疗开始时都具有血液学损害(为毛细胞白血病活动期的临床表现)，用本品治疗后，外周血计数恢复前血液学呈现进一步损伤。治疗开始的第一个2周内，平均血小板计数、ANC和血红蛋白浓度下降，然后分别于第12天、第5周和第8周增至正常值。治疗的第一个月应着重注意本品的骨髓抑制作用。治疗的第1个月有44%的患者需补充RBCs，14%的患者需补充血小板。因此，本品从给药开始最初4至8周内，除了连续注意患者的体征变化外，须定期作血液学检查，以便及时发现患者是否出现贫血、中性白细胞减少、血小板减少以及潜在继发的感染或出血。与使用其他有效化疗药一样，应监测患者(特别是肝、肾功能失调患者)的肝、肾功能。
3、治疗中和治疗后，应定期监测患者的血液学以检测骨髓造血功能抑制程度。临床研究中所有细胞计数出现可逆性减少后，于第12天平均血小板计数达100×10⁹/L，第5周平均绝对中性白细胞计数达1500×10⁶/L，第8周平均血红蛋白达12g/dL。外周血计数恢复正常后，应进行骨髓吸引术和活检以确定本品的疗效。应进行适当的实验室和放射学研究以调查发热不良反应。应定期对肾和肝功能进行检测。
4、本品对于骨髓造血功能的抑制基本上是剂量依赖性和可逆性的，可在1～2个月内逐渐恢复。如遇严重情况，应按有关治疗原则(如输注血液成分、给予抗生素等)妥善处理。
5、治疗的第一个月，大约2/3的患者(131/196)因使用本品而出现发热(T≥100℉)。总的来说，47%(93/196)的患者同时出现中性白细胞减少(ANC≤1000)和发热，其中62位(32%)为严重中性白细胞减少患者(例ANC≤500)。由于发热大多发生于中性白细胞减少患者，治疗的第一个月应密切监测这类患者并根据经验进行抗生素治疗。虽然69%的患者出现发热，但不到1/3的发热副作用由感染引起。已知本品具有骨髓抑制作用，医生应权衡感染期患者使用本品的风险和利益。
6、目前尚无足够数据显示肝或肾功能不全患者的用药剂量。大剂量使用本品的患者有急性肾功能损伤的报道。本品应慎用于骨髓、免疫及肝、肾功能不良的患者。怀疑有肾或肝功能不全的患者也应慎用本品。
7、其他血液恶性肿瘤患者经本品治疗后很少有肿瘤溶解综合症的报道。
8、在剂量爬坡研究中最高剂量组(大约为推荐用量的4倍)观察到外周轴索多发性神经病，患者并未接受环孢菌素或全身放疗治疗。但一般按推荐的标准剂量方案给药，很少出现严重的神经毒性。
9、本品不得以含有葡萄糖的注射液作为稀释剂，因葡萄糖可以促进克拉屈滨的分解。本品的输液中不得随意加入其他药物。
10、由于本品为潜在的细胞毒药物，因此处理、配置和使用本品时都应加以注意

动物试验的结果表明，本品可致胚胎死亡或发生畸变。除在绝对需要的情况之外，不得将本品用于孕妇。建议育龄妇女避免怀孕。尚未确知本品是否可随乳汁分泌。因为许多药物都会经乳汁排泄，并且克拉屈滨存在潜在对胎儿的危害。哺乳期妇女如需使用本品，应停止哺乳。

儿童使用本品的安全性与有效性尚未充分确定。

因为临床研究中未包括足够的65岁以上人群，尚不能确定他们的反应是否与年青人不同。老年患者对本品的骨髓抑制和肾脏毒性等比较敏感，应谨慎用药。

尚不明确克拉屈滨与其它药物的相互作用。
给予本品期间如同时使用对骨髓造血功能、免疫功能和肾功能有损害作用的药物，可能加重本品在这些方面的毒性。

给药过量可以引起不可逆性神经损害(下半身或四肢轻瘫)、急性肾损害(肾功能衰竭)及严重骨髓抑制(中性粒细胞减少、贫血、血小板减少)等毒性反应。发生本品中毒时应立即停药，采取适当的支持治疗措施。尚不明确是否可用血液透析法以除去体内药物。无特异性解毒药。

尚缺乏在中国人应用的临床研究资料。
国外已在需治疗的、处于毛细胞白血病活动期的患者体内进行了克拉屈滨注射液的2项开放单中心临床研究。89位病人参与Scripps临床教学和研究基地的研究(研究A)，给药方案为静脉注射克拉屈滨注射液0.09mg/kg/d×7d。35位病人参与M.D.安德森癌症中心的研究(研究B)，给药方案为静脉注射3.6mg/m²/d×7da的克拉屈滨注射液。完全反应(CR)的标准为：外周血和骨髓毛细胞被清除，血红蛋白恢复至12g/dl，血小板计数为100×10⁹/L，绝对中性粒细胞计数为1500×10⁶/L。好的部分反应(GPR)标准为：血液学参数与完全反应的一致，骨髓毛细胞剩余量小于5%。部分反应(PR)标准为：骨髓毛细胞至少降低50%，且血液学参数与完全反应一致。病理复发标准为：骨髓毛细胞增至治疗前的25%。临床复发标准为：血细胞减少复发，特别是，血红蛋白降低值≥2g/dl，绝对中性粒细胞计数(ANC)降低值≥25%或血小板计数降低值≥50000。如果发现符合完全反应标准的病人随后出现骨髓毛细胞(＜治疗前的25%)，我们将其归类为部分反应而不是完全反应的复发。
可评价有效性的患者(N＝106)，用上述血液学和骨髓反应标准评价其反应率，克拉屈滨注射液治疗后研究A和研究B的完全反应率分别为65%和68%，产生的联合完全反应率为66%。研究A和研究B的全部反应率(即完全反应＋好的部分反应＋部分反应)分别为89%和86%，联合全部反应率为88%。
使用ITT(intention-to-treat)分析，且CR标准需有无脾肿大的依据(即体检时无可触及脾和CT扫描≤13cm)，研究A和研究B完全反应率分别为54%和53%，联合完全反应率为54%。研究A和研究B的全部反应率(CR＋GPR＋PR)分别为90%和85%，联合全部反应率为89%。

毛细胞白血病病人经克拉屈滨注射液治疗后的反应率
	CR	全部
可估价的病人(N＝106)	66%	88%
ITT人群(N＝123)	54%	89%

这些研究中，60%的病人之前未对毛细胞白血病进行过化疗，也未进行过脾切除术治疗，且接受克拉屈滨注射液作为一线治疗。余下的40%病人之前用其他药物(包括α-干扰素和/或喷司他丁)进行过治疗，本品的治疗为二线治疗。之前未化疗病人的全部反应率为92%，之前已治疗病人的全部反应率为84%。克拉屈滨注射液对之前已治疗病人仍有效；然而回顾性分析提示，脾切除术病人或已经喷司他丁、α-干扰素治疗病人的全部反应率有所降低。

毛细胞白血病病人经克拉屈滨注射液治疗后的全部反应率(CR＋GPR＋PR)
	全部反应(N＝123)	NR＋复发
之前未化疗	68/74(92%)	6＋4(14%)
之前已化疗	41/49(84%)	8＋3(22%)
之前已脾切除	32/41(78%)*	9＋1(24%)
之前经干扰素治疗	40/48(83%)	8＋3(23%)
干扰素不应期	6/11(55%)*	5＋2(64%)
之前经喷司他丁治疗	3/6(50%)*	3＋1(66%)

NR(无反应)*P＜0.05
可逆性衰退期后，92%可评价病人的外周血细胞计数达正常值(血红蛋白＞12.0g/dl，血小板＞100×10⁹/L，绝对中性粒细胞计数(ANC)＞1500×10⁶/L)。外周血细胞计数正常化的中位时间为9周(范围：2-72)。血小板计数正常化的中位时间为2周，ANC正常化的中位时间为5周，血红蛋白正常化的中位时间为8周。完全反应病人的血小板计数和血红蛋白正常化1个月和2个月后应取消血小板和RBC的输液。少数严重基础血小板减少患者的血小板恢复时间可能延长。与ANC正常化一致的是，与用克拉屈滨注射液治疗前几个月相比，三个月后感染发生率呈降低趋势。

毛细胞白血病病人经克拉屈滨注射液治疗后外周血计数正常化的时间
参数	计数正常化的中位时间*
血小板计数	2周
绝对中性粒细胞计数	5周
血红蛋白	8周
ANC，血红蛋白和血小板计数	9周

^*Day 1为注射的第一天
完全反应病人反应(即骨髓、外周血无毛细胞和外周血参数正常化)的中位时间(治疗开始时测量)大约为4个月。由于骨髓吸引术和活组织检查未经常在外周血正常化时进行，所以实际上完全反应的中数时间可能比记录的时间稍短。试验截止时完全反应的中数持续时间为8-25个月。93位反应病人在试验截止时有7位的疾病有所进展，4位无外周血异常(病理过程)，仅局限于骨髓，3位病人出现外周血异常(临床过程)。7位对克拉屈滨注射液第一疗程无反应的病人接受了第二疗程的治疗。有足够随访、附加疗程的5位病人未改善其全部反应。

药理作用：
克拉屈滨的抑瘤活性与脱氧胞苷激酶和脱氧核苷酸激酶活性有关。它主要以被动转运进入细胞，在细胞内被脱氧胞苷激酶磷酸化，转化为克拉屈滨三磷酸，掺合到DNA分子中，妨碍DNA断裂后的修复作用，造成NAD和ATP的耗竭，破坏细胞代谢，影响细胞的DNA合成。因此本品对分化或静止期的淋巴细胞和单核细胞均有抑制DNA合成和修复的作用。
毒理研究：
遗传毒性：本品可造成DNA损失，引起哺乳动物细胞DNA链的断裂。本品可进入到人淋巴白细胞。在体外的Ames试验和中国仓鼠细胞染色体畸变试验中和体内的小鼠骨髓微核试验中，本品显示为DNA的断裂剂。
生殖毒性：猕猴静脉给药，本品可引起精子细胞的生成抑制，但对人体生育力的影响不清楚。本品属妊娠D级的药品。
致癌性：未进行本品的动物致癌试验研究，但根据遗传毒性研究结果不排除本品的致癌性可能。

尚缺乏克拉屈滨按目前临床推荐剂量用药时的中国人药代动力学资料。
国外一项临床研究中入选肾功能正常的毛细胞白血病患者17名，按克拉屈滨0.09mg/kg/d的剂量连续静滴7日以上，测得平均稳态浓度为5.7ng/ml，总清除率为663.5ml/kg/h。对毛细胞白血病患者而言，本品的血清浓度和最终临床结果间未建立相关关系。
另一项研究中包括各种血液恶性病患者8名，克拉屈滨按0.12mg/kg的剂量作2小时的静滴。滴注完毕时的平均血浆浓度为48±19ng/ml。可用双相或三相消除模型解释克拉屈滨在其中5位患者体内的消除过程。肾功能正常患者的终末半衰期为5.4h，清除率为978±422ml/kg/h，稳态分布容积为4.5±2.8L/kg。本品可以透过血脑屏障，脑脊液中的浓度约为血浆浓度的25%。血浆蛋白结合率约为20%。
除已知的细胞毒作用机制外，目前尚不清楚本品在人体的代谢情况。实体瘤患者，按克拉屈滨3.5－8.1mg/m²/d的剂量连续静脉滴注5日，其尿排泄率平均为18%。目前尚未在肾功和肝功损伤患者体内进行克拉屈滨的消除研究。

遮光、密闭，2～8℃保存。

中硼硅玻璃管制注射剂瓶，1瓶/盒。

24个月

YBH01852017

国药准字H20052240

企业名称：瀚晖制药有限公司
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