利福平异烟肼片

核准日期：2009年08月27日
修改日期：2015年07年20日

康青
衍富瑞康

本品为复方制剂，每片含利福平(C₄₃H₅₈N₄O₁₂)0.2g、异烟肼(C₆H₇N₃O)0.2g。

本品为薄膜包衣片，除去包衣后显橙红色或暗红色。

本品适用于成人各类结核病。供初治涂阳、初治涂阴患者或重症涂阴患者继续期用。
化疗方案：
初治涂阳患者：强化治疗期2H₃R₃Z₃E₃/继续期4H₃R₃
初治涂阴患者：强化治疗期2H₃R₃Z₃E₃/继续期4H₃R₃
重症涂阴患者：强化治疗期2H₃R₃Z₃E₃/继续期4H₃R₃

每片含利福平(C₄₃H₅₈N₄O₁₂)0.2g、异烟肼(C₆H₇N₃O)0.2g

口服。
本品应用于初治涂阳、初治涂阴患者或重症涂阴患者继续期，每二日用药一次，共4个月，用药60次。成人，体重50kg以上的患者每次空腹顿服本品3片，体重不足50kg的患者根据医嘱酌减，饭前1小时或饭后2小时顿服。
请按说明书或遵医嘱使用本品，治疗全过程不能中断用药或擅自改变治疗方案。如发生不良反应，须听从医嘱处理。

据文献报道如下：
出现频率：常见不良反应：＞1/100
不常见不良反应：≥1/1,000和≤1/100
罕见不良反应：≥1/10,000和≤1/1,000
极罕见不良反应：＜1/10,000
利福平连续和间歇治疗过程中的不良反应
血液和淋巴系统失调
罕见：暂时性白细胞减少，嗜酸性粒细胞增多。在少数情况下，间歇治疗比连续治疗更容易出现血小板减少，血小板减少性紫癜的症状。有报道表明，如果在出现紫癜以后继续服用利福平，会出现脑出血并发生死亡。溶血和溶血性贫血。
内分泌失调
罕见：月经紊乱(极少数情况出现闭经)；引发艾迪生症患者出现危象。
精神失常：精神错乱。
神经系统失调
常见：疲劳、困倦、头痛、轻度头痛、眩晕。
罕见：共济失调，肌无力。
眼部异常
常见：眼红，并可造成隐形眼镜永久变色。
罕见：视力障碍。严重症状，例如渗出性的结膜炎。
胃肠道异常
常见：厌食、恶心、腹痛和胃胀。
罕见：呕吐、腹泻、糜烂性胃炎及假膜性结肠炎。
皮肤及皮下组织异常
常见：脸红、瘙痒、皮疹、荨麻疹。
罕见：严重的全身过敏反应，如：剥脱性皮炎、Lyell's综合征、类天疱疮。
肝胆异常
常见：无症状的肝药酶增高。
罕见：肝炎、黄疸、诱导性卟啉病。
肾脏和泌尿系统异常
罕见：血尿素氮、尿酸含量增高，急性肾衰引起血红蛋白尿、血尿及慢性间质性肾炎、肾小球肾炎、肾小管坏死。
一般不良状况
常见：体液及分泌物如尿液、唾液、泪液、粪便、痰液及汗液可呈橘红色。
罕见：虚脱，休克，水肿。
利福平间歇疗法或停药后恢复治疗的不良反应
当患者使用利福平时，不是按每天的常规用药或暂时中断给药后的恢复治疗，常见“流感样综合征”发生，可能由于免疫病理反应引起的。表现为发热、震颤、头痛、头晕和肌肉疼痛等。偶可发生血小板减少、紫癜、呼吸困难、哮喘、溶血性贫血、休克和急性肾衰。当利福平暂时停药恢复治疗或利福平给予每周一次剂量(≥25mg/kg)时，这种严重的综合征可能突然发生，而不出现在进行性的“流感样综合征”中。
异烟肼的不良反应
血液和淋巴系统异常
罕见：嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、贫血(血溶性贫血，缺铁性贫血)。
非常罕见：粒细胞缺乏。
内分泌异常
罕见：干扰个别激素的肝脏代谢、导致月经紊乱、男性乳房发育、库兴氏综合征、难以控制的糖尿病、高血糖症、代谢性酸中毒。
精神异常
罕见：精神失常、过度兴奋、欣快、失眠。
神经系统异常
常见：周围神经炎(常见于剂量大、营养不良、酗酒、慢乙酰化和糖尿病患者)表现为手脚麻木、针刺感。
罕见：视觉神经损害、抽搐、头晕、头痛、病毒性脑炎、大剂量可提高癫痫病患者癫痫发作的频率。
胃肠道异常
常见：恶心、呕吐、上腹部疼痛。
肝胆异常
常见：肝功能障碍(通常血清转氨酶水平轻度或一过性增高)，常见的前驱症状是食欲不佳、恶心、呕吐、疲劳、抑郁和虚弱。
罕见：肝炎、重度肝炎。
一般不良状况
常见：过敏、药疹、发热。
罕见：过敏、口干、烧心、尿频、风湿、全身性红斑狼疮症、糙皮病、血管炎、淋巴结病变、痤疮。

1.对利福平和异烟肼过敏者禁用。
2.肝功能障碍、胆道梗阻、3个月以内孕妇、痛风患者、精神病、癫痫病患者、糖尿病有眼底病变者、卟啉症禁用。
3.禁忌与伏立康唑和蛋白酶抑制剂联合使用(详见【药物相互作用】)。

1.老年及糖尿病患者慎用。酒精中毒、肝功能损害者、视神经炎、肾功能减退患者慎用。
2.对诊断的干扰：可使血液尿素氮、血清碱性磷酸酶、血清丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、血清胆红素及血清尿酸浓度测定结果增高。其中利福平可引起直接抗球蛋白试验(Coombs试验)阳性；干扰血清叶酸浓度测定和血清维生素B₁₂浓度测定结果；可使磺溴酞钠试验滞留出现假阳性；可干扰利用分光光度计或颜色改变而进行的各项尿液分析试验的结果。异烟肼用硫酸铜法进行尿糖测定可呈假阳性反应，但不影响酶法测定的结果。异烟肼可使血清胆红素测定结果增高。
3.交叉过敏：对乙硫异烟胺、烟酸或其他化学结构相似的药物过敏患者可能对本品也过敏。
4.由于本品可使血清尿酸浓度增高，引起痛风发作。因此在疗程中应定期测定。
5.治疗期间应检查：眼部，视野、视力、红绿鉴别力等，在用药前、疗程中每日检查一次，出现视神经炎症状，应立即进行眼部检查，并定期复查。
6.利福平
(1)婴儿、3个月以上孕妇和哺乳期妇女慎用。
(2)利福平可致肝功能不全，在原有肝病患者或本品与其他肝毒性药物同服时有伴发黄疸死亡病例的报道，因此原有肝病患者，仅在有明确指征情况下方可慎用，治疗开始前、治疗中严密观察肝功能变化，肝损害一旦出现，立即停药。
(3)高胆红素血症系肝细胞性和胆汁潴留的混合型，轻症患者用药中自行消退，重者需停药观察。血胆红素升高也可能是利福平与胆红素竞争排泄的结果。治疗初期2～3个月应严密监测肝功能变化。
(4)利福平可能引起白细胞和血小板减少，并导致齿龈出血和感染、伤口愈合延迟等。此时应避免拔牙等手术、并注意口腔卫生、刷牙及剔牙均需慎重，直至血象恢复正常。用药期间应定期检查周围血象。
(5)服药后尿、唾液、汗液等排泄物均可显桔红色。有发生间质性肾炎的可能。

利福平：可穿过胎盘，三个月以内的孕妇应禁用本品，三个月以上的孕妇应慎用。虽然在人类未证实对胎儿的有害作用，孕妇用药仍应充分权衡利弊；可由乳汁排泄，虽然在人类未证实有问题，但哺乳期妇女用药仍应充分权衡利弊。
异烟肼：可穿过胎盘，导致胎儿血药浓度高于母亲血药浓度，在人类中未证实有问题，但孕妇应用时必须充分权衡利弊；乳汁中浓度与血药浓度相近，虽然在人类未证实有问题，哺乳期间应用应充分权衡利弊。

本品不宜用于儿童。

尚不明确。

利福平：
    1.服用利福平时每日饮酒可导致利福平性肝毒性发生率增加，并增加利福平的代谢，需调整利福平的剂量，并密切监测患者有无肝毒性征出现。
    2.肾上腺皮质激素(糖皮质激素、盐皮质激素)、抗凝药、香豆素或茚满二酮衍生物、口服降血糖药、促皮质激素、氨苯砜、洋地黄苷类、丙吡胺、奎尼丁等与利福平合用时，由于后者对肝微粒体酶活性的刺激作用，可使上述药物的药效减低，因此除地高辛和氨苯砜外，在用利福平前和疗程中上述药物需调整剂量。与香豆素或茚满二酮类合用时应每日或定期测定凝血酶元时间，据以调整剂量。
    3.对氨基水杨酸盐可影响利福平的吸收，导致利福平血药浓度减低；患者服用对氨基水杨酸盐和利福平时，两药之间至少相隔6小时。
    4.利福平可刺激雌激素的代谢或减少其肠肝循环，降低口服避孕药的作用，导致月经不规则，月经期间出血和计划外妊娠，患者服用利福平时，应改用其它避孕方法。
    5.利福平可诱导肝微粒体酶，增加抗肿瘤药达卡巴嗪(dacarbazine)、环磷酰胺的代谢，烷化代谢物的形成，促使白细胞减低，因此需调整剂量。
    6.异烟肼与利福平或咪康唑(静脉)、酮康唑合用可增加肝毒性发生的危险，尤其是原有肝功能损害者和异烟肼快乙酰化患者。此外，异烟肼或利福平与咪康唑或酮康唑合用，可使后两者血药浓度减低，故本品不宜与咪唑类合用。
    7.利福平与地西泮(安定)合用可增加后者的消除，使其血药浓度降低，故需调整剂量。
    8.利福平与乙硫异烟胺合用可加重其不良反应。
    9.利福平可增加左旋甲状腺素在肝脏中的降解，因此两者合用时左旋甲状腺素剂量应增加。利福平亦可增加美沙酮、美西律在肝脏中的代谢，引起美沙酮撤药症状和美西律血药浓度减低，故合用时后两者需调整剂量。利福平可增加苯妥英钠在肝脏中的代谢，故二者合用时应测定苯妥英钠血药浓度并调整用量。
    10.丙磺舒可与利福平竞争被肝细胞的摄入，使利福平血药浓度增高并产生毒性反应。但该作用不稳定，故通常不宜加用丙磺舒以增高利福平的血药浓度。
    11.利福平可增加甲氧苄啶的消除，增加黄嘌呤类的代谢，使茶碱的消除增加。
异烟肼：
    1.服用异烟肼时同时每日饮酒，易引起异烟肼诱发的肝脏毒性反应，并加速异烟肼的代谢，因此需调整异烟肼的剂量，并密切观察肝毒性征象，应劝告患者服药期间避免酒精饮料。
    2.含铝制酸药可延缓并减少异烟肼口服后的吸收，使血药浓度减低，故应避免两者同时服用，或在口服制酸剂前至少1小时服用异烟肼。
    3.抗凝血药(如香豆素或茚满二酮衍生物)与异烟肼同时应用时，由于抑制了抗凝药的酶代谢，使抗凝作用增强。
    4.与环丝氨酸同服用可增加中枢神经系统副作用(如头昏或嗜睡)，需调整剂量，并密切观察中枢神经系统毒性征象，尤其对于从事需要灵敏度较高的工作的患者。
    5.利福平与异烟肼合用时可增加肝毒性的危险性，尤其是已有肝功能损害者或为异烟肼快乙酰化者，因此在疗程的头3个月应密切随访有无肝毒性征象出现。
    6.异烟肼为维生素B₆的拮抗剂，可增加维生素B₆经肾排出量，因而可能导致周围神经炎，因此与异烟肼合用时维生素B₆的需要量增加。
    7.与肾上腺皮质激素(尤其泼尼松龙)合用时，可增加异烟肼在肝内的代谢及排泄，导致后者血药浓度减低而影响疗效，在快乙酰化患者更为显著，应适当调整剂量。
    8.与阿芬太尼(alfentanil)合用时，由于异烟肼为肝酶抑制剂，可延长阿芬太尼的作用；与双硫仑(disulfiram)合用可增加中枢神经系统作用，产生眩晕、动作不协调、易激惹、失眠等；与安氟烷合用可增加具有肾毒性的无机氟代谢物的形成。
    9.与乙硫异烟肼或其他抗结核药合用，可加重后二者的不良反应。与其他肝毒性药合用可增加本品的肝毒性，因此宜尽量避免。
    10.异烟肼不宜与酮康唑或咪康唑合用，因可使后两者的血药浓度降低。
    11.与苯妥英钠合用时可抑制后者在肝脏中的代谢，而导致苯妥英钠血药浓度增高，故两者先后应用或合用时，苯妥英钠的剂量应适当调整。

利福平：
中毒：婴幼儿(1～4岁)口服100mg/kg利福平出现典型性的皮肤症状；成年人服用15g重度中毒，服用12g中度中毒，服用60g可产生极其严重的中毒。
症状：胃肠道不适、呕吐、盗汗、呼吸困难、癫痫、肾衰、肝功不全、意识错乱、全身瘙痒、皮肤和尿液呈橘红色、面部水肿、肺肿胀。
处理：
1.洗胃，因患者往往出现恶心、呕吐，不宜再引吐；洗胃后给予活性炭糊，以吸收胃肠道内残余的利福平；有严重恶心呕吐者给予止吐剂。
2.给利尿剂促进药物排泄。
3.出现严重肝功能损害达24～48小时以上者可考虑进行胆汁引流。必要时可进行血液透析。
异烟肼：
中毒：酒精可诱发毒性反应。婴幼儿的致死剂量是80～150mg/kg；15岁少年服用5g致命性中毒；8岁儿童服用900mg中度中毒；3岁儿童服用2～3g严重中毒；15岁少年服用3g，成年人服用5～7.5g可产生极其严重的中毒。
症状：典型症状是癫痫和代谢性酸中毒、尿酮、高血糖；眼眶肌阵挛、头晕、耳鸣、震颤、反射亢进、意识错乱、幻觉；呼吸抑制、窒息；心动过速、心率失常、高血压；恶心呕吐、发热、横纹肌溶解、弥散性血管内凝血、高血钾、肝脏受损。异烟肼的剂量超过10mg/kg可影响外周神经系统，损害病人的驾驶或操作机械的能力。
处理：
1.保持呼吸道通畅；
2.采用短效巴比妥制剂和维生素B₆静脉内给药，维生素B₆剂量为每1mg异烟肼用1mg，继以洗胃，洗胃应在服用异烟肼后的2～3小时内进行；
3.立即抽血测定血气分析、电介质、尿素氮、血糖等；
4.立即静脉给予碳酸氢钠，纠正代谢性酸中毒，需要时重复给予；
5.采用渗透性利尿剂，并在临床症状已改善后继续应用，促进异烟肼排泄，预防复发；
6.严重中毒患者应及早配血，做好血液透析的准备，不能进行血液透析时，可进行腹膜透析，同时合用利尿剂；
7.采取有效措施，防止出现缺氧、低血压及吸入性肺炎。

利福平：具有广谱抗菌作用，对革兰阳性、阴性菌有良好的抗菌作用；对结核分枝杆菌、部分非结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌有明显的杀菌作用。
异烟肼：对各种生长状态的结核杆菌均具有强大的杀菌作用，是全效杀菌药，在各种非结核分枝杆菌中对堪萨斯分枝杆菌亦有抑菌作用。

利福平：口服吸收良好，服药后1.5～4小时血药浓度达峰值。成人一次口服600mg后血药峰浓度(C_max)为7～9mg/L，6个月至5岁小儿一次口服10mg/kg，血药峰浓度(C_max)为11mg/L。利福平吸收后可弥漫全身大部分组织和体液中，包括脑脊液，当脑膜有炎症时脑脊液内药物浓度增加；在唾液中亦可达有效治疗浓度；可穿过胎盘。表观分布容积(V_d)为1.6L/kg。蛋白结合率为80%～91%。进食后服药可使药物的吸收减少30%，该药的血消除半衰期(t_1/2)为3～5小时，多次给药后有所缩短，为2～3小时。利福平在肝脏中可被自身诱导微粒体氧化酶的作用而迅速去乙酰化，成为具有抗菌活性的代谢物25-去乙酰利福平，水解后形成无活性的代谢物由尿排出。利福平主要经胆和肠道排泄，可进入肠肝循环，但其去乙酰活性代谢物则无肠肝循环。60%～65%的给药量经粪便排出，6%～15%的药物以原形、15%以活性代谢物经尿排出，7%则以无活性的3-甲酰衍生物排出。亦可经乳汁排出。肾功能减退的患者中无积聚；由于自身诱导肝微粒体氧化酶的作用，在服用利福平的6～10天后其排泄率增加；用高剂量后由于胆道排泄达到饱和，排泄可能延缓。利福平不能经血液透析或腹膜透析清除。
异烟肼：口服后迅速自胃肠道吸收，并分布于全身组织和体液中，包括脑脊液、胸水、腹水、皮肤、肌肉、乳汁和干酪样组织。并可穿过胎盘屏障。蛋白结合率仅0～10%。口服1～2小时血药浓度可达峰值，但4～6小时后血药浓度根据患者的乙酰化快慢而不一，快乙酰化者，t_1/2为0.5～1.6小时，慢乙酰化者为2～5小时，肝、肾功能损害者可能延长。代谢主要在肝脏中乙酰化而成无活性代谢产物，其中有的具有肝毒性。乙酰化的速率由遗传所决定。慢乙酰化者常有肝脏N-乙酰转移酶缺乏，未乙酰化的异烟肼可被部分结合。异烟肼主要经肾排泄(约70%)，在24小时内排出，大部分为无活性代谢物。快乙酰化者中93%以乙酰化型在尿液中排出，慢乙酰化者为63%。快乙酰化者尿液中7%的异烟肼呈游离或结合型，而慢乙化者则为37%。异烟肼易通过血脑屏障，亦可从乳汁排出，少量可自唾液、痰液和粪便中排出。相当量的异烟肼可经血液透析与腹膜透析清除。

密封，在凉暗干燥处(避光并不超过20℃)保存。

(1)铝塑泡罩包装，9片/板；复合膜包装，5板/盒；纸盒包装，1袋/盒。
(2)铝塑泡罩包装，9片/板；复合膜包装，5板/盒；纸盒包装，2袋/盒。
(3)铝塑泡罩包装，9片/板；复合膜包装，5板/盒；纸盒包装，4袋/盒。

18个月

国家食品药品监督管理局标准YBH05602009

国药准字H20090223

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