异福片

核准日期：2014年10月10日

本品为复方制剂，每片含活性成分利福平0.3g、异烟肼0.15g。
利福平：
化学名称：3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-利福霉素
化学结构式：

分子式：C₄₃H₅₈N₄O₁₂
分子量：822.95
异烟肼：
化学名称：4-吡啶甲酰肼
化学结构式：

分子式：C₆H₇N₃O
分子量：137.14

本品为薄膜衣片，除去包衣后，显橙红色至暗红色。

适用于结核病的初治和非多重性耐药的结核病患者的4个月维持期治疗。

0.45g(C₄₃H₅₈N₄O₁₂ 0.3g与C₆H₇N₃O 0.15g)

每日服药，间断用药有增加不良反应及疾病不能彻底治愈的风险。
本品仅适用于体重大于50kg(包括50kg)的成人使用。成人常用量：口服，体重大于50kg(包括50kg)者，一次2片(利福平0.6g、异烟肼0.3g)，一日1次。于饭前30分钟或饭后2小时服用，一般疗程为4个月。建议老人、营养不良或患有糖尿病的成人同时服用维生素B₆。
忘记服用一次剂量，请尽快服用。如果已接近下一次服用时间，请忽略前次剂量，勿服双倍剂量。
或遵医嘱。

1.消化道  最为多见，口服本品后可出现口腔溃疡、畏食、恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻、胃出血、胰腺炎、假膜性肠炎、便秘等消化道反应。
2.肝脏  肝损害为本品的主要不良反应，在疗程最初数周内，少数患者可出现血清氨基转移酶升高、肝肿大和黄疸，大多为无症状的血清氨基转移酶一过性升高，在疗程中可自行恢复，老年人、酗酒者、营养不良、原有肝病或其他因素造成肝功能异常者较易发生。不良反应表现为食欲不佳、疲乏、恶心或呕吐，及深色尿、眼或皮肤黄染、发热、周身不适。
3.过敏反应  包括发热、多形性皮疹、淋巴结病、脉管炎、紫癜、哮喘、过敏性休克、局部肿大等。大剂量间歇疗法后偶可出现“流感样症候群”，表现为畏寒、寒战、发热、不适、呼吸困难、头昏、嗜睡及肌肉疼痛等，发生频率与剂量大小及间歇时间有明显关系。偶可发生急性溶血或肾功能衰竭，目前认为其发生机制属过敏反应。
4.神经系统  周围神经炎多见于慢乙酰化者，并与剂量有明显关系。较多患者表现为步态不稳、麻木针刺感、烧灼感或手脚疼痛。此种反应在铅中毒、动脉硬化、甲亢、糖尿病、酒精中毒、营养不良及孕妇等较易发生。每日服用维生素B₆ 10～50mg可以预防或缓解症状。其他不良反应如兴奋、欣快感、失眠、丧失自主力、中毒性脑病或中毒性精神病则均属少见，视神经炎及萎缩等严重毒性反应偶有报道，还有头痛、眩晕、抽搐、脑出血、焦虑、反应迟钝、失眠、紧张、易怒、沮丧等的报道。
5.血液系统  可有粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、高铁血红蛋白血症、贫血、凝血酶原时间缩短等，症状包括鼻、耳、牙龈、咽喉出血，皮肤瘀伤、紫癜，胃部触痛或黑便等，严重贫血可出现发冷、疲劳、苍白、呼吸局促、心跳加速等。
6.肾脏  包括尿血、尿量增加或减少、下肢肿胀。
7.呼吸系统  可有呼吸局促或喘鸣。
8.心血管  高血压、低血压、休克等偶有报道。
9.皮肤  皮肤发红或发痒、起泡、脱皮或出血。
10.营养和代谢  维生素B₆缺乏症、高血糖症、代谢性酸中毒、内分泌功能障碍。
11.内分泌  月经不调、痤疮、男性乳房变大。
12.其他  如口干、发冷、发热、骨痛、肌肉无力或疼痛、肌反射减少，尿液、汗液、痰液、唾液或泪液普遍呈橘色或淡红色，且停药后泪液颜色会持续一段时间。

1.对异烟肼、利福平及利福霉素类抗菌药或处方内的其他辅料过敏者禁用。
2.肝功能严重不全、胆道阻塞者和3个月以内孕妇禁用。
3.黄疸症患者禁用。
4.服用沙奎那韦或利托那韦用于HIV感染者禁用。

1.酒精中毒、精神病、癫痫、周围神经炎、HIV、体重过轻或营养不良、注射兴奋剂、卟啉病、肝功能损害患者慎用。婴儿、3个月以上孕妇和哺乳期妇女、65岁以上老人慎用。黑人或拉丁美洲女性慎用。佩戴角膜接触镜者(本品可能永久性污染软性角膜接触镜)慎用。
2.交叉过敏反应：对乙硫异烟胺、吡嗪酰胺、烟酸或其他化学结构有关药物过敏者也可能对本品过敏。
3.对诊断的干扰：可引起直接抗球蛋白试验(Coombs试验)阳性；干扰血清叶酸浓度测定和血清维生素B₁₂浓度测定结果；可使磺溴酞钠试验滞留出现假阳性；可干扰利用分光光度计或颜色改变而进行的各项尿液分析试验的结果；可使血液尿素氮、血清碱性磷酸酶、血清丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、血清胆红素及血清尿酸浓度测定结果增高；用硫酸酮法进行尿糖测定可呈假阳性反应，但不影响酶法测定结果。
4.利福平可致肝功能不全，在原有肝病患者或本品与其他肝毒性药物同服时有伴发黄疸死亡病例的报道，因此原有肝病患者，仅在有明确指征情况下方可使用，治疗开始前、治疗中严密观察肝功能变化，肝损害一旦出现，立即停药。年龄大于等于35岁者，用药期间需每月进行检查。
5.异烟肼结构与维生素B₆相似，大剂量应用时，可使维生素B₆大量随尿排出，抑制脑内谷氨酸脱羧变成γ-氨酪酸而导致惊厥，同时也可引起周围神经系统的多发性病变。因此每日同时口服维生素B₆ 50～100mg有助于防止或减轻周围神经炎及(或)维生素B₆缺乏症状。如出现轻度手脚发麻、头晕，可服用维生素B₁或B₆，若重度者或有呕血现象，应立即停药。
6.利福平可能引起白细胞和血小板减少，并导致齿龈出血和感染、伤口愈合延迟等。此时应避免拔牙等手术，并注意口腔卫生，刷牙及剔牙均需慎重，直至血象恢复正常。用药期间应定期检查周围血象。
7.高胆红素血症：系肝细胞性和胆汁淤积的混合型，轻症患者用药中自行消退，重者需停药观察。血胆红素升高也可能是利福平与胆红素竞争排泄的结果。治疗初期2～3个月应严密监测肝功能变化。
8.肝功能减退的患者需减少剂量，严重肾功能减退者需减量。
9.本品为抗结核化疗继续期治疗应用药物，一般应用4个月，治疗应坚持到痰结核菌阴转、临床症状获最大程度改善为止。
10.如疗程中出现视神经炎症状，需立即进行眼部检查，并定期复查。
11.慢乙酰化患者较易产生不良反应，故宜用较低剂量。
12.服药后大小便、唾液、痰液、泪液、汗液等排泄物均可显橘红色。
13.用药期间饮食：请勿进食奶酪、鲣鱼或其它热带鱼和红酒。

1.利福平和异烟肼都可透过胎盘，动物实验证实可引起畸胎和死胎。人类中虽未证实有问题，但孕妇应避免应用，如确有指征应用时，必须充分权衡利弊。
2.利福平和异烟肼均可通过乳汁分泌，虽然在人类中尚未证实有问题，哺乳期间应用仍应充分权衡利弊，如果用药则宜暂停哺乳。

本品在5岁以下小儿应用的安全性尚未确定。

老年患者肝功能有所减退，用药量应酌减并注意监控各项生理指标。

1.不可与治疗HIV感染的沙奎那韦或利托那韦同时服用。
2.饮酒可致本品肝毒性发生率增加，增加本品代谢，需调整剂量，并密切观察患者有无肝毒性出现。
3.对氨基水杨酸盐可影响本品的吸收，导致利福平血药浓度减低；如必须联合应用时，两者服用间隔至少8小时。
4.本品与乙硫异烟胺、吡嗪酰胺或其他抗结核药合用可加重其不良反应。与其他肝毒性药合用可增加本品的肝毒性，宜尽量避免。
5.氯苯酚嗪可减少利福平的吸收，达峰时间延迟且半衰期延长。
6.与咪康唑或酮康唑合用可使后两者血药浓度减低，故本品不宜与咪唑类合用。
7.肾上腺皮质激素(糖皮质激素、盐皮质激素)、抗凝药、氨茶碱、茶碱、氯霉素、氯贝丁酯、环孢素、维拉帕米(异搏定)、妥卡尼、普罗帕酮、甲氧苄啶、香豆素或茚满二酮衍生物、口服降血糖药、促皮质素、氨苯砜、洋地黄苷类、丙吡胺、奎尼丁等与本品合用时，由于利福平能诱导肝微粒体酶活性，可使上述药物的药效减弱，因此除地高辛和氨苯砜外，在用本品前和疗程中上述药物需调整剂量。本品与香豆素或茚满二酮类合用时应每日或定期测定凝血酶原时间，据以调整剂量。
8.本品可促进雌激素的代谢或减少其肠肝循环，降低口服避孕药的作用，导致月经不规则，月经间期出血和计划外妊娠。所以，患者服用本品时，应改用其他避孕方法。
9.本品可诱导肝微粒体酶，增加抗肿瘤药达卡巴嗪(dacarbazine)、环磷酰胺的代谢，形成烷化代谢物，促使白细胞减低，因此需调整剂量。
10.与地西泮(安定)合用可增加后者的消除，使其血药浓度减低，故需调整剂量。
11.本品可增加苯妥英在肝脏中的代谢，故两者合用时应测定苯妥英血药浓度并调整用量。
12.本品可增加左旋甲状腺素在肝脏中的降解、因此两者合用时左旋甲状腺素剂量应增加。
13.本品亦可增加美沙酮、美西律在肝脏中的代谢，引起美沙酮撤药症状和美西律血药浓度减低，故合用时后两者需调整剂量。
14.丙磺舒可与利福平竞争被肝细胞的摄入，使利福平血药浓度增高并产生毒性反应。但该作用不稳定，故通常不宜加用丙磺舒以增高本品的血药浓度。
15.异烟肼为维生素B₆的拮抗剂，可增加维生素B₆经肾排出量，易致周围神经炎的发生。同时服用维生素B₆者，需酌情增加用量。
16.本品不宜与其他神经毒药物合用，以免增加神经毒性。
17.与环丝氨酸合用时可增加中枢神经系统的不良反应(如头昏或嗜睡)，需调整剂量，并密切观察中枢神经系统毒性征象，尤其对于从事需要灵敏度较高工作的患者。
18.本品可抑制卡马西平的代谢，使其血药浓度增高，引起毒性反应；卡马西平则可诱导异烟肼的微粒体代谢，使具有肝毒性的中间代谢物增加。
19.与对乙酰氨基酚合用时，由于异烟肼可诱导肝细胞色素P-450活性，使前者形成毒性代谢物的量增加，可增加肝毒性及肾毒性。
20.与阿芬太尼合用时，由于异烟肼为肝药酶抑制剂，可延长阿芬太尼的作用；与双硫仑合用可增强其中枢神经系统作用，产生眩晕、动作不协调、易激惹、失眠等；与安氟醚合用可增加具有肾毒性的无机氟代谢物的形成。
21.不可与麻黄碱、颠茄同时服用，以免发生或增加不良反应。
22.含铝制酸药可延缓并减少异烟肼口服后的吸收，使血药浓度减低，应避免同时使用，或在口服制酸药前至少1小时服用本品。
23.请遵医嘱服用降胆固醇药、利尿药(如依托普利)、抗精神病药(如氟哌啶醇)、镇定或抗焦虑药、安眠药(如巴比妥类)、抗抑郁药(如阿米替林和去甲替林)、用于治疗运动神经元疾病的利鲁唑、抗HIV药(如他夫定、扎西他滨、茚地那韦、依法韦仑、安普那韦、奈非那韦、阿扎那韦和洛匹那韦等)、免疫抑制剂(如西罗莫司和他克莫司)、抗绦虫药(吡喹酮)、用于治疗乳腺癌或子宫内膜异位症的抗雌激素类药(如他莫西芬、托瑞米芬、孕三烯酮)、抗肿瘤药(如伊马替尼、伊立替康)、非甾体抗炎药(如艾托考西、阿司匹林和吲哚美辛)、镇痛药(如可待因、吗啡、芬太尼或杜冷丁)、麻醉药(如氟烷)、止吐药(如昂丹司琼和阿瑞匹坦)、抗疟药(如奎宁)等。

1.药物过量的表现：眼周或面部水肿、全身瘙痒、红人综合症(皮肤黏膜及巩膜呈红色或橙色)、抽搐、神志不清、昏迷等。有原发肝病者、酗酒者或同服其他肝毒性药物者可能引起死亡。
2.药物过量的处理方法：
(1)停药。
(2)保持呼吸道通畅。
(3)采用短效巴比妥制剂和维生素B₆静脉内给药。维生素B₆剂量为每1mg异烟肼，用1mg维生素B₆，如服用异烟肼的剂量不明，可给予维生素B₆ 5g，每30分钟一次，直至抽搐停止，患者恢复清醒。继以洗胃，洗胃应在服用本品后的2～3小时内进行，洗胃后给予活性炭糊，以吸收胃肠道内残余的本品；有严重恶心呕吐者给予止吐剂。
(4)立即抽血测定血气、电解质、尿素氮、血糖等。
(5)立即静脉给予碳酸氢钠，纠正代谢性酸中毒，需要时重复给予。
(6)采用渗透性利尿药，并在临床症状已改善后继续应用，促进本品排泄，预防中毒症状复发。
(7)严重中毒患者应及早配血，做好血液透析的准备，不能进行血液透析时，可进行腹膜透析，同时合用利尿药。
(8)严重肝功能损害达24～48小时以上者，可考虑进行胆汁引流，以切断利福平的肝肠循环。

药理作用：
利福平是利福霉素类的杀菌剂；异烟肼是抗结核杀菌剂。
作用机制
异烟肼：对快速繁殖的结核分枝杆菌有很强的杀菌作用，其作用机制可能主要是抑制分枝菌酸的合成，分枝菌酸是分枝杆菌细胞壁的重要组成部分。
利福平：体内外试验显示，利福平对结核分枝杆菌和其它非典型结核分枝杆菌均有明显的杀菌作用；对微生物体的细胞内外均有杀菌作用；利福平抑制敏感菌株的DNA依赖性RNA多聚酶，但不影响宿主细胞的酶系统。
微生物敏感性
异烟肼对“静止期”细菌有抑菌作用，“快速增殖期”细菌有杀菌作用；抗结核的最低浓度为0.025～0.05μg/ml。
在体外利福平浓度为0.005～0.2μg/ml时，抑制分枝杆菌的生长；体外试验显示，利福平能增强链霉素和异烟肼的活性。
毒理研究：
异烟肼
异烟肼有较弱的遗传毒性，在形成毒性代谢物肼苯哒嗪和乙酰肼苯哒嗪的过程中产生前诱变剂；服用异烟肼后患者淋巴细胞没有发现染色体的变化，但在联合用药时，染色体出现变化的频率增加。异烟肼是否能诱发动物畸形尚有争议，但有研究证明异烟肼具有胚胎毒作用，没有报道其在生殖方面的作用。少数资料显示小鼠以多种方式用药后可引起有肺癌，但有证据表明人体抗结核的治疗剂量和预防剂量无致癌性。
利福平
雌性小鼠服用大剂量(临床最大剂量的2～10倍)利福平1年，可观察到小鼠肝脏癌细胞显著增多，其它种系的小鼠和大鼠的研究中没有发现致癌性。
研究表明，利福平对细菌、小鼠体内无致突变性；用利福平进行血细胞培养发现染色体增高；有研究报道，利福平对家兔、小鼠、大鼠、豚鼠、体外淋巴细胞和人有免疫抑制作用。
妊娠期大鼠、小鼠和家兔每日剂量超过150mg/kg，可发生非特异性的胚胎毒；相同剂量可增加大鼠和小鼠的脊柱分裂和唇裂现象。

本品口服吸收良好，服药后1～2小时异烟肼达血药峰浓度(C_max)，1.5～4小时利福平达血药峰浓度(C_max)。成人一次口服利福平0.6g后血药峰浓度(C_max)为7～9mg/L，6个月至5岁小儿一次口服利福平10mg/kg，血药峰浓度(C_max)为11mg/L。吸收后分布于全身大部分组织和体液中，可透过胎盘。利福平的蛋白结合率为80%～91%，异烟肼的蛋白结合率仅0～10%。利福平的血消除半衰期(t_1/2β)为3～5小时，多次给药后有所缩短，为2～3小时；快乙酰化者异烟肼的血消除半衰期(t_1/2β)为0.5～1.6小时，慢乙酰化者异烟肼的血消除半衰期(t_1/2β)为2～5小时。在肝脏中经自身诱导微粒体氧化酶的作用而迅速去乙酰化，利福平的代谢物去乙酰利福平具有抗菌活性，而异烟肼的代谢物无抗菌活性。
利福平主要经胆和肠道排泄，可进入肠肝循环，但其去乙酰活性代谢物则无肠肝循环，给药量的60%～65%经粪便排出，6%～15%的药物以原形、15%为活性代谢物经尿排出，7%则以无活性的3-甲酰衍生物排出，亦可经乳汁排出；异烟肼给药量的70%在24小时内经肾脏排泄，大部分为无活性代谢物，快乙酰化者93%以乙酰化型从尿中排出，慢乙酰化者为63%，也可从乳汁、唾液、痰液和粪便中排出。利福平不能经血液透析或腹膜透析清除。相当量的异烟肼可经血液透析和腹膜透析清除。
正常志愿者的药代动力学研究显示，本品的二种组分无论是以各自剂量同时服用还是以复方剂型服用，其生物利用度相仿。

遮光，密封，在干燥处保存。

PVC铝箔包装，12片/板。

24个月

国药准字H20143323

企业名称：辽宁倍奇药业有限公司
生产地址：丹东市振兴区黄海大街18-6号
邮政编码：118008
电话号码：0415-6225058
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