康柏西普眼用注射液

核准日期：2013年11月27日
修改日期：2017年05月18日
          2017年09月25日
          2019年05月15日

活性成份：康柏西普(Conbercept)是利用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞表达系统生产的重组融合蛋白(由人血管内皮生长因子VEGF受体1中的免疫球蛋白样区域2和VEGF受体2中的免疫球蛋白样区域3和4，与人免疫球蛋白Fc片段经过融合而成)。
辅料：枸橼酸、蔗糖、精氨酸、聚山梨酯20等。

无色的澄明液体。

本品适用于治疗：
1)新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)；
2)继发于病理性近视的脉络膜新生血管(pmCNV)引起的视力损伤；
3)继发于糖尿病黄斑水肿(DME)引起的视力损伤。

10mg/mL，0.2mL/支。

    本品应在有资质的医院和眼科医师中使用。医院应具备该疾病诊断和治疗所需的相关仪器设备和条件，由具备确诊新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)、继发于病理性近视的脉络膜新生血管(pmCNV)引起的视力损伤，和继发于糖尿病黄斑水肿(DME)引起的视力损伤的能力，并具有丰富的玻璃体腔内注射经验的眼科医生进行诊断和治疗操作。
1)一般给药信息
    本品仅用于经玻璃体腔内注射给药。
2)新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)
    推荐给药方案为：推荐剂量为每次0.5mg(相当于0.05mL的注射量)，初始3个月，每个月玻璃体腔内给药1次，之后每3个月玻璃体腔内给药1次。
    或者，在初始3个月连续每月玻璃体腔内给药1次，之后按需给药。这种方案需要患者每月随访，由眼科医师根据患者的视力和影像学结果，评估是否因活动性病变而需要再次给药治疗。初始连续给药3次后，按需给药与每3个月给药1次相比，需要更多的随访和检查，但患者可能在更合理的给药次数情况下获得更佳的治疗效果。
    治疗期间应关注患者视力变化情况，如果出现显著的视力下降，患者应根据眼科医师的评估进一步接受本品注射治疗。两次注射之间的间隔时间不得小于1个月。
3)继发于病理性近视的脉络膜新生血管(pmCNV)引起的视力损伤
    推荐的给药方案为：推荐剂量为每次0.5mg(相当于0.05mL的注射量)，初始3个月，连续每月玻璃体腔内给药1次，之后按需给药。
    按需给药方案需要患者每月随访，由眼科医师根据患者的视力和影像学结果，评估是否因活动性病变而需要再次给药治疗。治疗期间应关注患者视力变化情况，两次注射之间的间隔时间不得小于1个月。
4)继发于糖尿病黄斑水肿(DME)引起的视力损伤
    推荐的给药方案为：推荐剂量为每次0.5mg(相当于0.05mL的注射量)，初始3个月，连续每月玻璃体腔内给药1次，之后按需给药。
    按需给药方案需要患者每月随访，由眼科医师根据患者的视力和影像学结果，评估是否需要再次给药治疗。治疗期间应关注患者视力和影像学结果变化情况，两次注射之间的间隔时间不得小于1个月。
给药方法：
1.术前准备
    在玻璃体腔内注射给药前，应对患者的既往病史进行全面的评估，以评估其发生高敏反应的可能性(见【禁忌与注意事项】)。
    本品必须在无菌条件下进行玻璃体腔内注射，其中包括采用外科手术的手部消毒、无菌口罩、无菌手套、无菌手术单和无菌开睑器(或类似器具)。注射前必须给予患者适当的麻醉剂和眼局部用广谱抗生素。注射前消毒眼周皮肤、眼睑和眼球表面。
2.药品准备
    本品为一次性无菌中性硼硅玻璃管制注射剂瓶(西林瓶)包装。
    应在给药前进行康柏西普眼用注射液外观检查，如发现药物有微粒、浑浊、变色，则不能使用。
    玻璃体腔内注射操作应采用30G一次性无菌注射针头。请严格按照使用说明进行本品配置操作(见【使用和操作以及丢弃说明】)。
3.注射操作
    1)嘱患者朝远离注射部位的方向注视；
    2)距角巩膜缘3.5～4.0mm的范围进针，应倾斜缓慢刺入巩膜，针尖朝向眼球中心(避免伤及晶状体)；
    3)小心缓慢推完药液；
    4)拔出针头，使用棉签压迫穿刺孔防止药液反流。
    每支康柏西普眼用注射液只能用于一只眼的单次治疗。尽量避免同一患者双眼同时治疗，如果必须进行，应当重新消毒，更换药物和注射器具。
4.注射后
    注射结束时结膜囊内可滴入抗生素。注射后一周内应对患者进行监测；叮嘱患者出现眼部疼痛或不适、眼红加重、畏光或视力下降等症状时，及时向医师报告。(见【禁忌与注意事项】)。
特殊人群用药
肾损害
    尚无相关研究。由于全身暴露可忽略不计，无须采取特别措施。
肝损害
    尚无相关研究。由于全身暴露可忽略不计，无须采取特别措施。
儿童与青少年(18岁以下)
    尚无相关的安全与有效性数据。
老年患者
    无需调整剂量。

1、临床试验数据
1)新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)
    在4项以新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)患者为研究人群的临床试验(HOPE、BRIDGE、AURORA和PHOENIX)中，共292例患者接受康柏西普眼用注射液治疗，试验中最常见的不良反应为：注射部位出血、眼内压增高和结膜充血，这3种不良反应均由玻璃体腔内注射引起，且程度较轻，大多数无需治疗即可恢复。其他的不良反应包括结膜炎、视觉灵敏度减退、玻璃体飞蛾症、白内障、视网膜出血、玻璃体混浊、术后炎症、角膜上皮缺损等，极少数患者出现视物变形症、眼炎症、干眼症、过敏性结膜炎、黄斑水肿、注射部位损伤、虹膜睫状体炎、虹膜炎、葡萄膜炎、视网膜破裂、眼充血、眼内炎、眼痛等偶发的不良反应。
表1.康柏西普眼用注射液治疗nAMD适应症不良反应列表

不良反应	0.5mg组 (n=213)	2.0mg组 (n=79)	对照组 (n=43)
合计	36.6%	31.6%	14.0%
注射部位出血	23.5%	11.4%	2.3%
眼内压增高	4.7%	5.1%	0.0%
结膜充血	2.8%	7.6%	0.0%
结膜炎	1.9%	0.0%	7.0%
视觉灵敏度减退	1.9%	2.5%	0.0%
玻璃体飞蛾症	1.4%	0.0%	0.0%
白内障	0.9%	1.3%	0.0%
上呼吸道感染	0.9%	0.0%	0.0%
视网膜出血	0.9%	0.0%	2.3%
玻璃体混浊	0.5%	3.8%	0.0%
视物变形症	0.5%	0.0%	0.0%
眼炎症	0.5%	0.0%	0.0%
背痛	0.5%	0.0%	0.0%
干眼症	0.5%	0.0%	0.0%
过敏性结膜炎	0.5%	0.0%	0.0%
黄斑水肿	0.5%	0.0%	0.0%
腱鞘炎	0.5%	0.0%	0.0%
注射部位损伤	0.5%	0.0%	0.0%
角膜上皮缺损	0.5%	1.3%	0.0%
术后炎症	0.0%	2.5%	0.0%
虹膜睫状体炎	0.0%	1.3%	0.0%
虹膜炎	0.0%	1.3%	0.0%
葡萄膜炎	0.0%	1.3%	0.0%
视网膜破裂	0.0%	1.3%	0.0%
眼充血	0.0%	1.3%	0.0%
眼内炎	0.0%	1.3%	0.0%
眼痛	0.0%	1.3%	0.0%
尿血阳性	0.0%	0.0%	2.3%

2)继发于病理性近视的脉络膜新生血管(pmCNV)引起的视力损伤
    在一项以继发于病理性近视的脉络膜新生血管(pmCNV)引起的视力损伤为研究人群的Ⅲ期临床试验中，共171例患者接受康柏西普眼用注射液治疗。治疗组在整个试验期间最常见的不良反应为注射部位出血和眼内压增高，这2种不良反应程度都为轻度，且均由玻璃体腔内注射引起，大多数患者无需治疗即可恢复。其他的不良反应包括眼内炎、非传染性(非感染性)眼内炎、眼痛、角膜沉积物、眼压降低、眼炎症等，极少数患者出现注射部位水肿、视网膜出血、玻璃体出血、玻璃体飞蛾症、玻璃体疾病、结膜炎、前房炎症、视觉灵敏度减退等偶发的不良反应。
表2.康柏西普眼用注射液治疗pmCNV适应症不良反应列表

不良反应	0.5mg组 (n=171)	对照组 (n=44)
合计	37.4%	6.8%
注射部位出血	26.9%	2.3%
眼内压增高	11.7%	0.0%
眼内炎	2.3%	0.0%
非传染性(非感染性)眼内炎	1.8%	0.0%
眼痛	1.8%	0.0%
角膜沉积物	1.2%	0.0%
血压升高	1.2%	0.0%
眼压降低	1.2%	0.0%
眼炎症	1.2%	0.0%
注射部位水肿	0.6%	0.0%
视网膜出血	0.6%	0.0%
玻璃体出血	0.6%	0.0%
玻璃体飞蛾症	0.6%	0.0%
玻璃体疾病	0.6%	0.0%
结膜炎	0.6%	0.0%
筋膜炎	0.6%	0.0%
前房炎症	0.6%	0.0%
视觉灵敏度减退	0.6%	4.5%

*注：0.5mg组是指SHINY试验中所有至少接受过一次康柏西普眼用注射液治疗的受试者，包括治疗组和在延长期接受康柏西普眼用注射液治疗的对照组受试者。
3)继发于糖尿病黄斑水肿(DME)引起的视力损伤
    在一项以继发于糖尿病黄斑水肿(DME)引起的视力损伤为研究人群的Ⅲ期临床试验(SAILING)中，共125例患者(治疗组)接受康柏西普眼用注射液治疗。治疗组在整个试验期间最常见的眼部不良反应为结膜出血、高眼压和注射部位出血，绝大多数由玻璃体腔内注射引起，且多数为轻度，大多数患者无需治疗即可恢复。其他的眼部不良反应包括视物模糊、角膜上皮缺损、视觉灵敏度减退、眼内炎，极少数患者出现结膜炎、玻璃体出血、玻璃体飞蛾症、干眼症、白内障、葡萄膜炎、前房炎症、视网膜剥离、眼充血、眼痛和超敏反应(眼部过敏)等偶发的不良反应。治疗组在整个试验期间发生的非眼部不良反应包括胸膜炎、头痛、高血压和贫血，发生原因既应考虑与研究药物或治疗有关，也不排除可能与糖尿病患者全身状况相对较差、基础疾病相对复杂有一定关系。
表3.康柏西普眼用注射液治疗DME适应症不良反应列表(SAILING试验)

不良反应	0.5mg组 (n=125)	对照组 (n=124)
合计	36.8%	15.3%
结膜出血	12.0%	1.6%
高眼压	11.2%	4.0%
注射部位出血	5.6%	0.8%
视物模糊	2.4%	0.0%
眼内炎	1.6%	0.0%
角膜上皮缺损	1.6%	0.0%
视觉灵敏度减退	1.6%	4.0%
玻璃体出血	0.8%	0.8%
玻璃体飞蛾症	0.8%	0.0%
干眼症	0.8%	0.0%
白内障	0.8%	0.8%
葡萄膜炎	0.8%	0.0%
前房炎症	0.8%	0.0%
眼充血	0.8%	0.0%
眼痛	0.8%	0.8%
结膜炎	0.8%	0.0%
超敏反应(眼部过敏)	0.8%	0.0%
胸膜炎	0.8%	0.0%
高血压	0.8%	0.8%
贫血	0.8%	0.0%
头痛	0.8%	0.0%
血小板减少症	0.0%	0.8%
视网膜剥离	0.0%	0.8%
突发性听力丧失	0.0%	0.8%
肝脏功能异常	0.0%	0.8%
天门冬氨酸氨基转移酶升高	0.0%	0.8%
大脑梗塞	0.0%	1.6%
短暂性脑缺血发作	0.0%	0.8%
背痛	0.0%	0.8%
心肌梗死	0.0%	0.8%

注：康柏西普眼用注射液治疗DME适应症的不良反应数据来自于SAILING临床试验总结报告安全性评价部分。
    在一项治疗糖尿病黄斑水肿(DME)的早期探索性临床试验(FRONTIER-1)中，共20例受试者接受康柏西普眼用注射液治疗。其中A组10例，给药1次后每月按需给药；B组10例，连续3次每月给药1次后，每月按需给药。治疗期间发生的不良反应为结膜出血、晶体混浊和结膜炎。其中，5例受试者发生结膜出血，发生率25.0%；3例受试者发生晶体混浊，发生率15.0%；1例受试者发生结膜炎，发生率5.0%。结膜出血和结膜炎由玻璃体腔内注射引起，均为轻度，无需治疗即可恢复；经研究者判断晶体混浊与本品可能有关。
2、上市后监测数据
    根据一项上市后5千多例的回顾性安全性研究，和截止2015年11月26日临床用药的自发性安全报告，监测到的多数不良反应与临床试验中观察到的一致。此外，还有少量新发现的不良反应包括：(1)眼局部不良反应：视网膜脱离、玻璃体腔积血、角膜上皮脱离、前房混浊、视网膜出血、玻璃体腔内异物、眼异物感、眼睑水肿、眼睛不适、结膜水肿和角膜水肿；(2)全身不良反应：骨骼肌肉疼痛和带状疱疹、过敏(皮疹、荨麻疹)、偏头痛。以及新发现的不良事件：心前区不适1例，尚不能确定其与药物的相关性。
3、相同作用机制产品相关安全性风险
    根据相同作用机制产品的公开报道和文献，接受抗VEGF治疗的安全性风险还包括：(1)常见的眼部不良反应：玻璃体脱离、视觉障碍、玻璃体漂浮物、结膜出血、眼部刺激、眼异物感、流泪增加、睑缘炎、眼瘙痒、视网膜变性、视网膜异常、视网膜色素上皮脱离、视网膜色素上皮撕裂、视力下降、玻璃体异常、后囊膜混浊、点状角膜炎、角膜上皮擦伤、前房闪辉、视力模糊、眼部出血、眼分泌物、闪光幻觉、畏光、眼睑痛、核性白内障、后囊下白内障、皮质性白内障、角膜糜烂等。(2)不常见的眼部不良反应：晶状体混浊、失明、前房积脓、前房出血、角膜病、虹膜粘连、角膜皱褶、注射部位刺激、眼睑刺激等。(3)部分受试者出现了皮疹、荨麻疹、瘙痒和红斑等过敏反应。
4、免疫原性：
    同所有治疗性蛋白药物一样，接受康柏西普治疗的患者中有潜在出现免疫反应的可能。免疫原性数据高度依赖于检测方法的灵敏性和特异性。
    在康柏西普眼用注射液的Ⅰ-Ⅱ期临床研究中，采用光学表面等离子共振(Surface Plasmon Resonance,SPR)技术，共检测63例受试者的450份给药前后的血清样品，未检测出明确的、针对康柏西普的特异性抗体。在以上研究中，共有4例患者发现可疑的阳性信号，其中2例患者用药后的血清抗-康柏西普抗体响应值低于用药前；另外2例采用梯度浓度法对抗-康柏西普抗体进行再次测量，结果显示没有浓度相关性，可能均为非特异结合，但提示应关注患者接受康柏西普眼用注射液治疗后的免疫反应。

对于康柏西普或药品成分中任何一种辅料过敏的患者禁用。过敏反应可引发严重的眼内炎症反应。
眼部或眼周感染的患者禁用。
活动性眼内炎症患者禁用。

玻璃体腔内注射，包括本品注射，与眼内炎、眼内感染、孔源性视网膜脱离、视网膜撕裂和医源性外伤性白内障有关(参见【不良反应】)。本品注射时必须采用合格的无菌注射技术。此外，注射后一周内应监测患者的情况，以便早期发现感染并治疗。眼科医师应指导患者在出现任何提示有眼内炎的症状或任何上述提到的事件时，立即报告给医师。
本品注射后60分钟(根据本品临床研究情况描述)内可观察到眼内压升高(参见【不良反应】)。因此须同时对眼内压和视神经乳头的血流灌注进行监测和适当治疗。虽然在康柏西普的临床试验阶段尚未观测到动脉血栓栓塞事件，同类型药物国外大规模临床试验结果也显示，接受玻璃体腔内注射血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂的治疗组和假注射对照组，动脉血栓栓塞事件的发生率是相近的，但是使用血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂后，存在潜在的动脉血栓栓塞风险。
有文献报道显示，长期高频率的使用抗VEGF药物，有少数患者有可能出现地图样萎缩，提示长期过度使用本品也有出现地图样萎缩的可能。因此主治医师应谨慎评价对这些患者使用本品治疗是否合适，以及治疗益处是否超过了潜在的风险。
同所有治疗性蛋白药物一样，接受康柏西普治疗的患者中有潜在出现免疫反应的可能。
尚未开展双眼同时使用本品治疗的安全性和有效性研究。如果双眼同时接受治疗，可能会使全身暴露量升高，从而导致全身不良事件的风险升高。
本品不得与其他抗血管内皮生长因子(VEGF)药物同时使用(全身或局部使用)。
出现下述情况，应暂停给药，且不得在下次计划给药时间之前恢复给药：
·与上次的视力检查相比，最佳矫正视力(BCVA)的下降≥30字母；
·眼内压≥30mmHg；
·视网膜撕裂；
·涉及中心凹中央的视网膜下出血，或出血面积占病灶面积的50%或更多；
·在给药前后的28天已接受或计划接受眼内手术。
接受抗VEGF治疗新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)之后，视网膜色素上皮撕裂的风险因素包括大面积的和/或高度隆起的视网膜色素上皮脱离。在具有这些视网膜色素上皮撕裂风险因素的患者中开始本品治疗时应谨慎。
孔源性视网膜脱离，3期/4期黄斑裂孔患者应中断治疗。
本品治疗可引起短暂的视觉障碍，这可能影响驾驶或机械操作的能力(参见【不良反应】)。出现这些症状的患者在这些暂时性的视觉障碍副作用消退前不能驾驶或进行机械操作。

妊娠
    目前尚无本品在妊娠妇女中使用的数据。尚不清楚妊娠妇女使用本品是否会对胎儿造成伤害，或者会影响生育能力。故本品不得用于妊娠妇女，除非预期利益超过其对于胎儿的潜在风险时才可考虑使用。
有生育力的妇女
    有生育能力的妇女应在治疗期间采取有效的避孕措施。
哺乳
    不清楚本品是否分泌入人乳汁中。作为预防性措施，建议患者在本品治疗期间不要哺乳。

尚未进行该项研究，且无可靠参考文献。

在已开展的新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)适应症的临床试验中，接受本品治疗的患者平均年龄为66.27±8.26岁，约53.7%的患者年龄≥65岁，约19.7%的患者年龄≥75岁。在这些试验中，随着年龄增加，没有发现本品的有效性或安全性出现显著差异。

尚未进行该项研究，且无可靠参考文献。

尚未进行该项研究，且无可靠参考文献。如果出现药物过量，应监测眼内压并治疗(如果主治医师认为有必要时)。

    本品的安全有效性数据主要来自于以下3项在新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)患者中、1项在继发于病理性近视的脉络膜新生血管(pmCNV)引起的视力损伤的患者中和1项在继发于糖尿病黄斑水肿(DME)引起的视力损伤患者中进行的临床试验。
1.新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)
    在4项新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)临床试验(HOPE、BRIDGE、AURORA和PHOENIX)中，共292例患者接受康柏西普眼用注射液治疗。其中3个主要临床试验结果如下：
1.1.PHOENIX试验
    一项多中心、双盲、随机、假注射对照的Ⅲ期临床试验。筛选合格的受试者按2:1的比例随机分配至0.5mg治疗组和假注射组，核心期分别每月接受1次玻璃体腔内注射药物或假注射，连续3次。在随后的延长治疗期，治疗组接受每3个月一次的玻璃体腔内注射0.5mg的康柏西普眼用注射液，假注射组从第3个月末开始连续3个月每月接受一次玻璃体腔内注射0.5mg的康柏西普眼用注射液，随后每三个月给药一次。
    3个月核心期治疗结束时，治疗组最佳矫正视力(BCVA)较基线提高9.2±9.22个字母，改善显著(P＜0.001)；假注射组BCVA较基线提高2.0±12.67个字母(P=0.301)。经协方差分析(ANCOVA)，两组组间差异显著。
    其他影像学指标中，治疗组中心视网膜厚度较基线下降79.2±136.03μm，假注射组中心视网膜厚度较基线没有统计学意义的改变。同时，治疗组的中心点视网膜厚度、总黄斑体积、病损总面积和渗漏面积等指标较基线改变情况与对照组相比，组间差异均有统计学意义。
    在完成12个月的治疗后，治疗组维持了核心期治疗结束时的视力水平，最佳矫正视力(BCVA)提高10.0±13.96个字母，与基线相比改善显著(P＜0.001)，同时各影像学指标的改善也得到维持；假注射组(从第3个月末开始连续3个月每月接受1次0.5mg康柏西普眼用注射液玻璃体腔内注射，之后每3个月1次)BCVA较核心期结束(第3个月)时提高6.8±10.08个字母(P＜0.001)，中心视网膜厚度较核心期结束下降96.6±161.42μm(P＜0.001)，与治疗前(无论是基线还是核心期结束时)相比均有显著改善。

图1.PHOENIX试验中从基线期到第12个月视力的平均改变(FAS人群)
1.2.AURORA试验
    一项多中心、双盲、随机、不同剂量和不同频度给药的平行对照临床试验，受试者按1:1随机进入0.5mg和2.0mg两组，目标眼玻璃体腔内注射康柏西普眼用注射液，核心期给药1次/月，共3次。在延长治疗期，0.5mg和2.0mg两组受试者又分别按1:1随机分配至每月1次(q1m)和按需给药(PRN)组，共0.5mg q1m、0.5mg PRN、2.0mg q1m和2.0mg PRN4组。q1m组每个月给药1次，PRN组研究者根据每月访视后的评估结果决定是否需要重复给药，在第12个月末完成后进行最后评估。
    治疗3个月后，0.5mg和2.0mg组BCVA提高了8.97±13.08和10.43±10.65个字母，中心视网膜厚度分别减少了83.69±139.43μm和138.6±139.05μm，改变具有统计学意义。12个月后，0.5mg PRN、0.5mg q1m、2.0mg PRN和2.0mg q1m受试者BCVA分别改善了14.31±17.07、9.31±10.98、12.42±16.39、15.43±14.70个字母，中心视网膜厚度分别降低了119.8±175.50μm，129.7±170.80μm，152.1±142.73μm和170.8±160.43μm，与基线相比均有改善。
1.3.HOPE试验
    一项多中心、开放式、随机、不同给药剂量的临床试验，受试者随机入组后进入核心治疗阶段，目标眼玻璃体腔内注射康柏西普眼用注射液0.5mg或2.0mg，每4周1次，连续3次治疗后，研究者根据每次评估结果决定是否需要重复给药。治疗52周后，0.5mg和2.0mg组最佳矫正视力(BCVA)平均提高15.11±17.10和16.44±17.42个字母，中心视网膜厚度分别减少214.61±179.86μm和203.94±190.95μm，与基线相比，改变均具有统计学意义。
2.继发于病理性近视的脉络膜新生血管(pmCNV)引起的视力损伤
    一项随机、双盲、多中心、假注射对照的Ⅲ期临床试验(SHINY)中，筛选合格的受试者按3:1的比例随机分配到0.5mg治疗组和对照组，在前3个月每月分别接受0.5mg康柏西普眼用注射液注射或假注射；接下来的6个月治疗组会根据研究者每月评估按需给药，对照组先接受1次0.5mg康柏西普眼用注射液注射，再根据研究者每月评估按需给药；在3个月末(核心治疗期)和9个月末(延长治疗期)时分别进行治疗评估。
    本试验实际入组受试者177人，共有174名受试者接受治疗，经过核心期3个月治疗，治疗组最佳矫正视力(BCVA)平均提高了12.0±10.16个字母(P＜0.001)，对照组BCVA平均提高了0.56±8.16个字母(P=0.6561)，治疗组BCVA改善显著优于对照组。
    在影像学指标中，治疗组中心视网膜厚度(CRT)、脉络膜新生血管(CNV)厚度和CNV面积分别下降了61.97±74.79μm、57.92±86.29μm和0.51±0.92mm²，改善情况显著优于对照组。
    在完成9个月的治疗后，治疗组维持了核心期治疗结束时的视力水平，最佳矫正视力(BCVA)较治疗前提高13.28±10.58个字母，改善效果显著(P＜0.001)，同时各影像学指标能够在核心期改善的基础上维持稳定或进一步获益。对照组(第4个月接受1次康柏西普眼用注射液治疗，之后按需治疗)BCVA较基线提高11.26±9.5个字母(P＜0.001)，与治疗前(无论是基线还是核心期结束时)相比有显著改善，各影像学指标也获得显著改善，CRT较基线下降55.88μm，CNV厚度下降43.05μm，CNV面积下降0.26mm²。

图2.SHINY试验中从基线期到第9个月视力的平均改变(FAS人群)
3.继发于糖尿病黄斑水肿(DME)引起的视力损伤
    一项随机、双盲、多中心、激光对照的Ⅲ期临床试验(SAILING)中，合格受试者按1:1比例随机分配到康柏西普眼用注射液治疗组(简称“治疗组”)和激光对照组(简称“对照组”)。治疗组接受1次0.5mg康柏西普眼用注射液注射后，经评估后按需给药至第12个月；对照组接受1次激光光凝治疗后，经评估后按需给予激光至第12个月。治疗12个月后进行主要终点的评估。
    本试验实际入组受试者251例，共有249例接受治疗。治疗12个月后，治疗组最佳矫正视力(BCVA)较基线平均提高8.21±9.50个字母(P＜0.0001)，对照组BCVA平均提高0.26±12.00个字母(P=0.8104)，治疗组BCVA改善显著优于对照组(P＜0.0001)。治疗12个月后，治疗组BCVA较基线提高大于等于15个字母的患者比例为25%，对照组为14.9%。治疗组BCVA较基线提高大于等于10个字母的患者比例为50%，对照组比例为29.9%。
    影像学指标中，治疗12个月后，治疗组中心视网膜厚度(CRT)较基线平均下降200±210μm，渗漏面积平均减少7.93±8.70mm²，改善情况均显著优于对照组(P=0.0052；P=0.0007)；总黄斑体积平均减小大于对照组，但治疗组和对照组之间无显著差异(P=0.1994)。
    此外，治疗12个月后，治疗组受试者的美国国立眼科研究院视功能问卷25项(NEI VFQ-25)总分呈上升趋势，对照组的NEI VFQ-25总分呈下降趋势，治疗组对受试者视功能相关生活质量的改善显著优于对照组(P=0.0013)。

图3.SAILING试验中从基线期到第12个月视力的平均改变(FAS人群)
注：康柏西普眼用注射液治疗DME适应症的疗效数据来自于SAILING临床试验总结报告有效性评价部分。

药理作用
血管生长因子A(VEGF-A)和胎盘生长因子(PlGF)是血管生长因子家族中的成员，在激活受体后会导致新生血管生成并影响血管通透性。
康柏西普是VEGF受体-抗体重组融合蛋白，能竞争性的抑制VEGF与受体结合并阻止VEGF家族受体的激活，从而抑制内皮细胞增殖和血管新生。
毒理研究
重复给药毒性试验：猴玻璃体腔内注射给予0.5mg/眼的康柏西普眼用注射液，每2周给药一次，连续给药10周，结果未见明显毒性反应。
生殖毒性
SD大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验：大鼠静脉注射康柏西普眼用注射液0.08、0.6、5mg/kg，每2天1次，雄鼠各剂量组未见明显异常改变。雌鼠5mg/kg组出现生育力及胚胎发育毒性，主要表现为胎盘重量降低，黄体形成和功能异常，黄体/滤泡囊肿，受孕率及妊娠率降低，活胎数降低，着床前/后丢失率及总丢失率升高。对雌鼠生育力及胚胎发育的未见不良反应剂量水平(NOAEL)为0.6mg/kg。
SD大鼠胚胎和胎仔发育毒性试验：雌性大鼠在妊娠第6-16天静脉注射康柏西普眼用注射液0.08、0.6、5mg/kg，每2天1次，各剂量组未观察到母体毒性。0.6、5mg/kg组可见胎仔发育毒性，主要表现为死胎孕鼠百分率升高，5mg/kg组可见胎鼠肋骨曲折发生率升高。对胎仔的NOAEL为0.08mg/kg。
新西兰兔胚胎和胎仔发育毒性试验：雌性兔在妊娠第6-18天静脉注射康柏西普眼用注射液0.024、0.12、0.6、3mg/kg，每3天1次，各剂量组未观察到母体毒性。3mg/kg组可见胚胎发育毒性，主要表现为活胎数降低，早期吸收胎、吸收胎总数、着床后丢失率、有吸收胎孕兔百分率较对照组升高，有少量胎兔出现骨骼发育迟缓。各剂量组均未见致畸性。对胚胎形成及胎仔致畸性影响的NOAEL为0.6mg/kg。
尚无康柏西普非临床遗传毒性和致癌性的相关数据。

康柏西普眼用注射液通过玻璃体腔内注射主要在局部发挥作用。玻璃体腔内的康柏西普剂量很低，而且作为142kD的生物大分子，很难透过正常的血眼屏障，因此在绝大多数患者的大多数采血点，均无法检出药物。
在单次给药Ⅰ期试验中，0.5mg、1.0mg和2.0mg剂量组检测到的外周血的T_max分别为19.0±15.4h、68.0±62.9h、75.5±59.8h，C_max分别为5.9±7.2ng/mL、10.3±8.1ng/mL、13.9±11.1ng/mL，T_1/2分别为109.7±85.0h、101.3±81.8h和118.2±129.0h，AUC_(0-∞)分别为583.8±129.0ng/mL·h、1804.5±577.4ng/mL·h和2522.6±1235.3ng/mL·h。
在多次给药的药代动力学研究中，0.5mg和2.0mg组受试者单次和多次玻璃体腔内给药后，主要药动学参数基本无差异。

2-8℃避光保存和运输，不得冷冻。

采用中性硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射液用溴化丁基橡胶塞、抗生素瓶用铝塑组合盖。
包装规格：1支/盒。

18个月。

YBS05052017

国药准字S20130012

企业名称：成都康弘生物科技有限公司
生产地址：成都市金牛区蜀西路108号
邮政编码：610036
电话号码：400-8438866
传真号码：028-87505658
网址：www.cnkh.com

【使用和操作以及丢弃说明】
本品药瓶仅为一次性使用(参见【用法用量】)。
为了配置本品用于眼玻璃体腔内注射，请按照以下说明进行操作：
1)去掉康柏西普眼用注射液西林瓶上塑料保护盖(见图1.)。

图1.
2)对该西林瓶注射液用溴化丁基橡胶塞(橡胶塞)外部进行清洁并消毒(见图2.)。

图2.
3)采用滤膜孔径为5μm的过滤针头和1mL注射器，使注射器和过滤针头紧密连接(见图3.)。

图3.
4)用手指轻弹西林瓶瓶颈直至药液落入瓶底，用过滤针头从西林瓶橡胶塞中央位置插入至西林瓶底，保持西林瓶瓶口向上，缓慢将所有药液抽入注射器内，为了保证抽完所有药液，可稍微倾斜西林瓶(见图4.)。

图4.
注意：如果药液不能正常抽取，可能是由于过滤针头紧固不到位，可在原基础上再紧固过滤针头，使之与注射器连接更为紧密。
5)取下过滤针头(见图5.)。警告：过滤针头不能用于玻璃体腔内注射。

图5.
6)采用30G注射针头，使注射器和注射针头紧密连接(见图6.)。

图6.
7)去掉注射针头的塑料针头盖(见图7.)。

图7.
8)保持注射器针尖向上，检查注射器里有无气泡。如果有气泡，用手指轻弹注射器直至气泡升至顶部(见图8.)。

图8.
9)缓慢推动注射器活塞，排出气泡和多余的药液，直到注射器内药液体积为0.05mL。注意：不要擦拭注射针头(见图9.)。

图9.
注意：任何未使用的药品或者使用后废料的丢弃必须符合国家和地方的法规要求。