氟哌噻吨美利曲辛胶囊

核准日期：2015年05月27日
修改日期：2016年03月07日  2017年06月06日  2019年09月10日

警示语
儿童青少年的自杀
    在儿童青少年抑郁症和其他精神疾病中的短期研究提示，抗抑郁药增加自杀观念和自杀行为(自杀)的风险，如果考虑在儿童青少年中使用氟哌噻吨美利曲辛胶囊或任何其他抗抑郁药，必须权衡这个风险与临床需要。已经开始治疗的患者，应该密切观察其是否有临床症状恶化、自杀或异常的行为改变。应建议家庭成员及照料者加强对患者的密切观察，并和主治医生加强沟通，氟哌噻吨美利曲辛胶囊未被批准用于儿童患者。
    综合分析急性期安慰剂对照试验(总计24个试验包括4400例患者)，9种抗抑郁药(SSRIs和其他抗抑郁药)治疗儿童青少年抑郁症、强迫症或其他精神障碍，结果显示这些接受抗抑郁药治疗的儿童青少年，在治疗的前几个月内，自杀观念和自杀行为(自杀)这样的不良事件风险明显增加。在接受抗抑郁药治疗的病人中这些不良事件的平均风险为4%，是安慰剂治疗者风险(2%)的两倍。这些试验中未发生自杀事件。

本品为复方制剂，其主要组份为：盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛。

本品内容物为白色或类白色颗粒或粉末。

轻、中度抑郁和焦虑。
神经衰弱、心因性抑郁，抑郁性神经官能症，隐匿性抑郁，心身疾病伴焦虑和情感淡漠，更年期抑郁，嗜酒及药瘾者的焦躁不安及抑郁。

每粒含氟哌噻吨0.5mg和美利曲辛10mg。

成人：通常每天2粒：早晨及中午各一粒；严重病例早晨的剂量可加至2粒。每天最大用量为4粒。
老年病人：早晨服1粒即可。
维持量：通常每天1粒，早晨口服。
对失眠或严重不安的病例，建议减少服药量或在急性期加服轻度镇静剂。

不良反应少且轻微。失眠(6%)为最常见的不良反应。下表用到以下惯用术语：
非常常见(＞10%)；常见(＞1%,＜10%)；不常见(＞0.1%,＜1%)；罕见(＞0.01%,＜0.1%)；非常罕见(＜0.01%)。
临床试验中报道过下列不良反应的发生频率：

MedDRA系统器官分类	发生频率	首选术语
精神障碍	常见(＞1%,＜10%)	失眠、不安、躁动
神经系统障碍	常见(＞1%,＜10%)	头晕、震颤
胃肠道功能紊乱	常见(＞1%,＜10%)	口干、便秘
视觉功能障碍	常见(＞1%,＜10%)	调节障碍
一般病症与给药部位状况	常见(＞1%,＜10%)	疲劳

以上不良反应也可见于抑郁症本身的症状，一般来说，抑郁状态改善后症状会相应减轻。
上市后情况：
有出现胆汁淤性肝炎的个例报道。

对美利曲辛、氟哌噻吨或本品中任一非活性成份过敏者禁用。
禁用于循环衰竭、任何原因引起的中枢神经系统抑制(如急性酒精、巴比妥类或鸦片类中毒)、昏迷状态、肾上腺嗜铬细胞瘤、血恶液质、未经治疗的闭角性青光眼。不推荐用于心肌梗死的恢复早期、各种程度的的心脏传导阻滞或心律失常及冠状动脉缺血患者。
禁止与单胺氧化酶抑制剂同时使用。
美利曲辛与单胺氧化酶抑制剂(包括非选择性抑制剂、选择性单胺氧化酶-A抑制剂(如吗氯贝胺)及单胺氧化酶-β抑制剂(如司来吉兰))联合使用可能导致五羟色胺综合征，包括发热、肌阵挛、僵硬、震颤、兴奋、慌乱、意识模糊及自主神经系统功能紊乱(即循环障碍)等症状。同其他三环类抗抑郁药一样，美利曲辛也不能用于正在服用单胺氧化酶抑制剂的患者。停止服用非选择性单胺氧化酶抑制剂和司来吉兰14天后，以及停用吗氯贝胺至少1天后才能开始使用本品治疗。同样，单胺氧化酶抑制剂的治疗也应在本品停药观察14天后开始。

儿童青少年的自杀-在儿童青少年抑郁症和其他精神疾病中的短期研究提示，抗抑郁药增加自杀观念和自杀行为(自杀)的风险，如果考虑在儿童青少年中使用氟哌噻吨美利曲辛胶囊或任何其他抗抑郁药，必须权衡这个风险与临床需要。已经开始治疗的患者，应该密切观察其是否有临床症状恶化、自杀或异常的行为改变。应建议家庭成员及照料者加强对患者的密切观察，并和主治医生加强沟通，氟哌噻吨美利曲辛胶囊未被批准用于儿童患者。
综合分析急性期安慰剂对照试验(总计24个试验包括4400例患者)，9种抗抑郁药(SSRIs和其他抗抑郁药)治疗儿童青少年抑郁症、强迫症或其他精神障碍，结果显示这些接受抗抑郁药治疗的儿童青少年，在治疗的前几个月内，自杀观念和自杀行为(自杀)这样的不良事件风险明显增加。在接受抗抑郁药治疗的病人中这些不良事件的平均风险为4%，是安慰剂治疗者风险(2%)的两倍。这些试验中未发生自杀事件。
若非抑郁症状已有明显减轻，抑郁症病人仍有自杀的危险。
治疗期间，有自杀倾向的病人不应得到大量药物。
以下病人使用本品时需谨慎给药：器质性脑损伤、惊厥抽搐、尿潴留、甲状腺功能亢进、帕金森综合征、重症肌无力、肝脏疾病晚期、心血管及其他循环系统疾病。
由于其兴奋特性，不推荐激动和过度活跃的病人服用本品。如果病人之前已经使用镇静剂治疗，须逐渐停用。
基于其他精神类药物有过报道，本品可能会改变胰岛素和葡萄糖耐量，这就要求糖尿病患者使用本品时要调整降糖药的剂量。
患有闭角性青光眼、前房变浅的患者，使用本品会刺激瞳孔扩大，导致青光眼急性发作。
局部麻醉时同时使用三环、四环抗抑郁药物会增加发生心率失常、低血压的风险。如果可能，在外科手术前几天就停止使用本品，如果在不可避免的情况下实施急诊外科手术，一定要告知麻醉师之前接受抗抑郁药物治疗的病史。
各年龄段患者服用本品后都有增加心血管不良反应的风险。
如同所有的神经抑制剂一样，服用本品罕见发生神经抑制综合征(可能致命)。
非常罕见的情况下，尤其是氟哌噻吨治疗初期，可能出现锥体外系症状。当神经抑制剂如氟哌噻吨用于长期治疗时，可能会发生不可逆的迟发性运动障碍。
病人长期服用氟哌噻吨时，需要定期检查心理和神经状态、血细胞计数和肝功能。
有证据表明躯体活动的减少与血栓症发生风险的升高有相关性，由于神经抑制具有镇静作用，可减少病人的躯体活动，因此要特别注意询问病人是否有静脉栓塞症状，并鼓励病人进行体育锻炼。
由于病情和服用本品均能削弱患者的注意力和反应力，服用本品的患者不得开车或操作危险的机器。

妊娠期和哺乳期间最好不要服用本品。
动物的生殖毒性研究表明，两种活性成份氟哌噻吨和美利曲辛组成的复方对胚胎发充无有害作用，但是未对孕妇进行对照研究。因此，孕期用药必须谨慎。由于不能排除新生儿的撤药症状，建议预产期之前14天内逐步减少本品用量。
少量氟哌噻吨通过母乳分泌。未进行有关母乳中是否有美利曲辛分泌的动物和人体研究。

尚缺乏儿童用药的安全性和有效性研究资料，不推荐儿童使用本品。

详见【用法用量】。

配伍禁忌：
禁止与单胺氧化酶抑制剂(包括非选择性抑制剂、选择性单胺氧化酶-A抑制剂(如吗氯贝胺)及单胺氧化酶-β抑制剂(如司来吉兰))同时使用，合用有导致五羟色胺综合征的风险(详见【禁忌】)。
不推荐配伍：
拟交感神经药：
美利曲辛可能会加强下述药物对心血管的影响，包括肾上腺素、麻黄素、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素及苯丙醇胺(局麻药、全麻药和鼻去充血药中含有的成份)。
肾上腺能神经阻断剂：本品可降低胍乙啶、倍他尼定、利舍平、可乐定、甲基多巴的抗高血压作用。在使用三环抗抑郁药物治疗期间建议回顾所有的抗高血压治疗。
抗胆碱药物：三环抗抑郁药会增强此类药物在眼、中枢神经系统、肠道、膀胱的作用，可能会增加发生麻痹性肠梗阻、高烧等的风险，应避免合用。
谨慎配伍：
中枢神经系统抑制剂：本品会增强酒精、巴比妥和其它中枢神经系统抑制药物抑制作用。
镇静剂(氟哌噻吨)与锂合用会增加发生神经毒性的风险。本品会降低左旋多巴的作用，而增加其心脏不良反应的风险。

药物过量时最早出现的是美利曲辛引起的严重抗胆碱症状，氟哌噻吨过量引起的锥体外系运动症状极少出现。
症状：
疲倦或兴奋、躁动、幻觉。抗胆碱作用：瞳孔扩大、心动过速、尿潴留、粘膜干燥、肠蠕动减弱、惊厥、发热、突发中枢抑制、昏迷、呼吸抑制。
心脏症状：心律失常(室性快速型心律失常、尖端扭转型室性心动过速、室颤)、心力衰竭、低血压、心源性休克。代谢性酸中毒。低血钾。
治疗措施：
住院治疗(重症监护病房)，对症及支持治疗。给予洗胃治疗，即使服药后期阶段也应使用活性炭治疗。采取措施维持呼吸和心血管系统功能。3～5天内持续使用EKG监测心脏功能。为避免血压进一步降低，不宜使用肾上腺素。可用安定治疗惊厥，比哌立登可用于治病锥体外系症状。

药理作用：
药物治疗学分类：抗抑郁药-噻吨类神经阻滞剂(氟哌噻吨)和三环类抗抑郁剂(美利曲辛)。
本品是由两种化合物组成的复方制剂。
氟哌噻吨是一种噻吨类神经阻滞剂，小剂量具有抗焦虑和抗抑郁作用。美利曲辛是一种三环类双相抗抑郁剂，低剂量应用时，具有兴奋特性。与阿米替林具有相同的药理作用，但镇静作用更弱。
两种成份的复方制剂具有抗抑郁、抗焦虑和兴奋特性。
毒理研究：
急性毒性：
氟哌噻吨急性毒性较小，但是三环抗抑郁药包括美利曲辛急性毒性较大。
复方制剂的急性毒性LD₅₀：小鼠，静脉给药45±11mg/kg，口服给药494±47mg；大鼠，静脉给药17±2mg/kg，口服给药640±128mg/kg。
长期毒性：
长期毒性实验中未见治疗剂量的氟哌噻吨和美利曲辛的毒性。
生殖毒性：
生殖毒性研究表明，育龄妇女不需使用特别剂量的氟哌噻吨或美利曲辛。

氟哌噻吨和美利曲辛合用不影响各自的药动学特性。
氟哌噻吨
氟哌噻吨是由两种几何异构体组成的混合物，具有活性的顺式(Z)-氟哌噻吨和反式(E)-氟哌噻吨，其比例大约为1:1。下列数据为有活性的顺式(Z)-氟哌噻吨的数据：
吸收：口服用药，氟哌噻吨的血药浓度的达峰时间约4～5小时。口服的生物利用度约为40%。
分布：表观分布容积约为14.1L/kg，血浆蛋白结合率约为99%。
生物转化：顺式(Z)-氟哌噻吨在体内主要通过三个途径进行代谢-磺化氧化作用、侧链N-脱羟作用以及与葡萄糖醛酸结合。代谢产物没有精神药理活性。氟哌噻吨在脑及其他组织的浓度高于其代谢产物。
清除：氟哌噻吨的消除半衰期约为35小时，平均血浆清除率约0.29L/min。氟哌噻吨主要通过粪便排泄。人服用氚标记的氟哌噻吨提示其人体主要排泄途径为粪便排泄，约为尿排泄量的4倍。
母乳中也含有少量氟哌噻吨，其乳汁/血浆深度比平均为1:3。
线性：氟哌噻吨呈线性动力学。血浆浓度达到稳态需7日。若按照每日一次口服5mg氟哌噻吨，最小稳态血药浓度为1.7ng/ml(3.9nmol/L)。
老年患者：未在老年患者体内进行药物代谢动力学试验。但噻吨类其他药物，如珠氯噻醇，已被证明其药物动力学参数与患者年龄不相关。
肝功能减退患者：无相关数据。
肾功能减退患者：从药物的排泄性质推测，肾功能减退可能对原形药物的血浆浓度影响不大。
美利曲辛
吸收：口服给药血药浓度的达峰时间约为4小时。口服生物利用度未知。
分布：表观分布容积未知。大鼠的血浆蛋白结合率约为89%。
生物转化：美利曲辛的代谢主要通过去甲基化和羟基化两条途径。主要活性代谢产物为仲胺利曲辛。
清除：美利曲辛的消除半衰期约为19小时(范围12～24小时)。血浆清除率(Cls)未知。在大鼠体内，美利曲辛主要通过粪便排泄，也有部分通过尿排泄。排泄模型显示经由粪便排泄美利曲辛的量大约为尿排泄量的2.5倍。美利曲辛是否通过乳汁分泌未知。
老年患者：无相关数据。
肝功能减退患者：无相关数据。
肾功能减退患者：无相关数据。

遮光，不超过25℃密封保存。存放在儿童取不到的地方。

铝塑包装。9粒/板×1板/盒，9粒/板×2板/盒，9粒/板×3板/盒，9粒/板×4板/盒。

18个月。

YBH05142017

国药准字H20150043

【上市许可持有人】成都倍特药业有限公司
地    址：成都高新区高朋大道15号
【生产企业】
企业名称：成都倍特药业有限公司
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