盐酸艾司氯胺酮注射液

核准日期:2019年11月18日

精神药品

本品主要成份为盐酸艾司氯胺酮。
化学名称：(S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮盐酸盐
化学结构式：

分子式：C₁₃H₁₆ClNO·HCl
分子量：274.19
辅料：氯化钠，盐酸。

本品为无色的澄明液体。

用于与镇静麻醉药(如丙泊酚)联合诱导和实施全身麻醉。

2ml:50mg(按C₁₃H₁₆ClNO计)

用量
    全身麻醉：本品用于麻醉诱导期的给药剂量为0.5mg/kg静脉注射,麻醉维持以0.5mg/kg/h的剂量连续输注，对于多发伤和体能状态较差的患者需要减少剂量。
用法
    本品可缓慢静脉注射给药。
    本品稀释或未稀释均可用于静脉输注。生理盐水和5%的葡萄糖注射液均可用于稀释本品。
    本品只可由麻醉医师或有经验的急诊医师使用。
    本品作为麻醉剂使用时，应先禁食4-6小时。
    没有证据表明本品在连续输注治疗后会出现戒断反应。
    本品当前用法用量是基于本品在国内完成的临床研究的数据。

国外研究：
    不良反应通常取决于剂量和注射速率，且是自发可逆的。
    如果仅单用艾司氯胺酮麻醉，则神经系统和精神类的不良反应更常见。
    将不良反应按照发生率的不同进行如下分类:

十分常见	≥1/10
常见	≥1/100且＜1/10
偶见	≥1/1000且＜1/100
罕见	≥1/10000且＜1/1000
十分罕见	＜1/10000
未知	不能从可用的数据中进行评估

 

免疫系统疾病
罕见	过敏性反应
十分罕见	类过敏反应。对于休克状态的患者也可能导致进一步的血压降低。
精神疾病
常见	苏醒反应1.包括多梦、噩梦、头晕、坐立不安2
未知	幻觉、烦躁不安、焦虑和定向障碍
神经系统疾病
偶见	强直阵挛性收缩、类似痉挛(肌张力增加)、眼球震颤
眼部疾病
常见	视力模糊
偶见	复视、眼内压升高
心脏疾病
十分常见	血压和心率增加(通常比基线水平增加20%)
常见	暂时性心动过速
罕见	心律失常、心动过缓
血管疾病
罕见	低血压(尤其是合并休克时)
呼吸、胸腔、纵膈疾病
常见	特别是在冠状动脉血流储备有限的患者中，肺循环血管阻力增加和粘液分泌增加；氧耗增加、喉痉挛、暂时性呼吸抑制。(呼吸抑制的风险取决于剂量和注射速率)
胃肠道疾病
常见	恶心、呕吐，唾液分泌增加
肝胆疾病
未知	肝功能检查异常、药物性肝损伤*
皮肤和皮下组织疾病
偶见	麻疹样红斑和皮疹
一般疾病和给药部位的反应
偶见	注射部位的疼痛和红疹
损伤、中毒和并发症
常见	在对上呼吸道区域进行诊断或者治疗时，尤其是对于儿童，预计会出现反射增强(反射亢进)和声门痉挛(喉部痉挛)。因此，在对咽、喉和支气管进行手术时，适当的通气与肌肉松弛是必要的。 在未采取合适的人工呼吸措施时经常会导致颅内压增加，眼内压增加和肌张力增高。

1 当仅用艾司氯胺酮麻醉时，高达30%的患者会产生恢复期剂量依赖性反应；
2 同时给予苯二氮卓类药物可以大大减少这些事件的发生率；
* 连续使用超过3天或药物滥用时发生。
不良反应的对策:
    在高剂量给药或者快速静脉注射时可能导致呼吸衰竭，给予辅助人工呼吸直至恢复足够的自主呼吸。
    给予安眠药，特别是苯二氮卓类药物或抗精神病药物可以减轻本品的不良反应。
国内研究：
    有300名受试者参与了盐酸艾司氯胺酮注射液的临床试验，在临床试验中观察到以下不良反应，并根据以下发生频率进行分级：很常见(≥1/10)；常见(≥1/100，＜1/10)；偶见(≥1/1000,＜1/100)；罕见(≥10000,＜1/1000)；十分罕见(＜1/10000)；未知(无法从已有数据中进行估计)。

精神疾病
常见	躁动、谵妄、分离焦虑疾病、胡言乱语
偶见	意识模糊状态、梦魇
神经系统疾病
常见	流涎
偶见	头部不适、震颤
眼部疾病
常见	视力模糊、复视
心脏疾病
常见	心动过速、血压升高
血管疾病
偶见	高血压
胃肠道疾病
常见	恶心、呕吐
损伤、中毒和并发症
偶见	麻醉后苏醒延迟

以下情况禁用：
对本品活性成分或所有辅料过敏的患者
-有血压或颅内压升高严重风险的患者
-控制不佳的或未经治疗的高血压患者(动脉高血压，静息收缩压/舒张压超过180/100mmHg)
-先兆子痫和子痫
-未经治疗或者治疗不足的甲状腺功能亢进(甲亢)患者
-在需要子宫肌肉松弛的情况下使用，例如,子宫撕裂的情况(子宫破裂)，脐带脱垂
-作为唯一的麻醉剂用于有明显缺血性心脏疾病的患者

以下情况使用本品需谨慎:
-在过去六个月内发生不稳定型心绞痛或心肌梗塞；
-对于既往病史中已知有严重心绞痛发作的患者谨慎使用本品；
-充血性心力衰竭；
-颅内压升高和中枢神经系统损伤或疾病,除非在适当通气时，氯胺酮麻醉已有导致脑脊液压升高的报道；
-有或曾经有过严重的精神障碍病史的患者；
-在眼内压较高(青光眼)和穿透性眼外伤时，以及进行眼部检查或眼部手术时，眼内压不能升高的患者
-在上呼吸道区域手术时；
-短期或长期受酒精影响的患者，在酒精中毒时谨慎使用本品。
艾司氯胺酮在肝脏代谢，需要通过肝脏的清除终止临床效果。与艾司氯胺酮使用相关的肝功能检查异常已有报道，尤其是长期使用(＞3天)或药物滥用。肝硬化或其他类型的肝损伤患者可能出现作用时间的延长。这些患者应考虑降低剂量。
如果大剂量和快速静脉注射可能出现呼吸抑制。
由于不能完全排除存在呼吸抑制的可能性,使用本品时必须准备好插管和通气设备。
应该使用阿托品预防唾液分泌增加。
在门诊手术中使用时必须确保对患者进行适当的连续监测，直至其离开。
对于高血压或者心脏代偿患者在手术过程中需要对心脏功能进行连续的监测。
手术操作时可能导致内脏痛，可以使用肌松药和补充镇痛药(控制性通气和给予笑气/氧气)。
休克患者使用本品需注意休克疗法的基本原则(O₂摄入量的补充)。在严重休克状态下，很少或几乎没有测量血压时使用本品需谨慎。
对上呼吸道进行诊断和治疗操作时可能出现反射亢进和喉痉挛，尤其是儿童。因此在对咽、喉和支气管进行操作时有必要准备肌肉松弛药和控制性通气设备。
门诊麻醉后患者应该在他人陪伴下回家，并在接下来的24h内不应饮酒。
长期使用
长期使用外消旋氯胺酮(一个月至数年)的患者有出现膀胱炎的案例报道，包括出血性膀胱炎。艾司氯胺酮滥用也可能出现类似的影响。此外，延长使用(＞3天)的患者中也有肝毒性的报道。
药物滥用和依赖
外消旋氯胺酮已有药物滥用的报道。报道显示外消旋氯胺酮产生多种症状，包括闪回现象、幻觉、烦躁不安、焦虑、失眠或定向障碍。其他症状也可能会发生。膀胱炎，包括出血性膀胱炎，以及肝毒性的病例也有报道。因此使用艾司氯胺酮后不能排除出现类似的作用。有药物滥用或依赖史的患者可能出现艾司氯胺酮依赖性和耐受性。因此，艾司氯胺酮应遵医嘱并谨慎给予。
注意,本品含钠0.051mmol/ml(1.2mg/ml),这对低盐饮食的患者很重要。
同时给予苯二氮卓类药物可以大大降低麻醉恢复期间出现精神反应的风险。
对驾驶和使用机械能力的影响
使用艾司氯胺酮可能导致反应能力的下降。因此，在需要特别警惕的情况下，如开车，使用艾司氯胺酮应谨慎。
使用艾司氯胺酮麻醉后至少24小时内不得驾车或操作机械。

妊娠
    暂无足够关于孕妇使用本品的研究数据。动物的生殖研究数据不够充足,但现有的数据并不表明本品能对孕妇、胚胎发育、分娩或产后发育产生任何的不良影响。本品对人类妊娠的潜在风险是未知的。妊娠期间应限制使用本品，只有在本品对母亲的潜在益处大于本品对胎儿的可能伤害时才可以考虑使用。
    本品可透过胎盘屏障，如果在分娩过程中使用本品，可能会引起婴儿的呼吸抑制。
哺乳期
    艾司氯胺酮可通过乳汁分泌。

尚未明确

尚未明确

合用禁忌:
    与黄嘌呤衍生物(例如氨茶碱或茶碱)合用可能降低惊厥阈值，应避免和这些药物合用。
    本品不应与麦角新碱合用。
同时服用注意事项:
    甲状腺激素、直接或间接作用的拟交感神经药和血管加压素与本品合用可能导致血压升高(高血压)和心率加速(心动过速)。在合用时应考虑。
    与安眠药、苯二氮卓类药物或神经阻滞剂合用时可以减少不良反应，但是可以延长本品的作用时间。
    巴比妥类药物和阿片类药物与本品合用可延长麻醉复苏阶段。
    本品可增强卤代烃类(如氟烷、异氟烷、地氟烷、七氟烷)的麻醉作用，所以可能需要降低卤代烃的剂量。
    同时使用本品和氟烷时可能导致肾上腺素致心律失常的风险增加。
    本品或许可延长非去极化(如泮库溴铵)或去极化(如琥珀胆碱)肌松药的作用。
    已知地西泮可延长外消旋氯胺酮的半衰期，增加其药效学作用。因此，合用时可能需要调整本品的剂量。
    给予肾上腺素后或许会增加本品和卤代烃类药物合用致心律失常的风险。
    本品和血管加压素合用可观察到血压升高。
    抑制CYP3A4活性的药物通常会降低肝清除率，导致CYP3A4底物药物(如艾司氯胺酮)血浆浓度升高。艾司氯胺酮与CYP3A4酶抑制药物合用可能需要降低剂量以达到要求的临床结果。
    诱导CYP3A4活性的药物通常增加肝清除率，导致CYP3A4底物药物(如艾司氯胺酮)血浆浓度下降。艾司氯胺酮与CYP3A4酶诱导药物合用可能需要增加剂量以达到要求的临床结果。

常规麻醉剂量的25倍以上可能会出现危及生命的症状。
药物过量的临床症状为：痉挛、心律不齐和呼吸骤停。
呼吸骤停时必须进行辅助人工呼吸直至恢复足够的自主呼吸。
痉挛应通过静脉注射地西泮进行治疗。如果使用地西泮治疗不成功，推荐使用苯妥英钠或苯巴比妥。
迄今为止尚无特效解毒药。

药理作用：
    盐酸艾司氯胺酮是一种具有较强镇痛作用的手性环己酮，同时也是一种分离麻醉剂。镇痛作用在亚麻醉剂量即已出现，且比麻醉时间更长。这些药理作用主要归因于盐酸艾司氯胺酮对NMDA受体的阻滞作用。
    盐酸艾司氯胺酮((S)-盐酸氯胺酮)和(R)-盐酸氯胺酮在一系列药理模型上表现出不同的作用，盐酸艾司氯胺酮主要表现为麻醉镇痛作用。在脊椎和外围神经上艾司氯胺酮具有显著的局部麻醉作用。在脑电图上，使用艾司氯胺酮麻醉时可观察到生物电大脑皮层活动抑制迹象(主要在前部区域)，且证明存在皮层下结构活动增强。出现肌肉紧张或者增强，通常不会影响保护反射。痉挛阈值未下降。在自主呼吸时出现颅内压力上升，在采取适当的人工呼吸措施时可减轻压力上升。由于其拟交感神经作用，盐酸艾司氯胺酮会导致血压和心率增加，同时使心肌耗氧量和冠脉血流量增加。对于心脏本身，盐酸艾司氯胺酮具有负性肌力和抗心律失常作用。外围阻力的变化几乎不会产生相反的影响。在给予盐酸艾司氯胺酮后观察到适度的换气过度，对血气值无重大影响。盐酸艾司氯胺酮有支气管舒张作用。盐酸艾司氯胺酮不会对代谢、内分泌、肝、肾和肠功能以及凝血系统造成影响。
毒理研究：
遗传毒性：
    盐酸艾司氯胺酮Ames试验、V79细胞HGPRT试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：
    在大鼠围产期/出生后研究中，母鼠自妊娠之日直至哺乳期第21天静脉给予盐酸艾司氯胺酮(1.4和16mg/kg/天)或者给予氯胺酮(16mg/kg/天)，可见呼吸频率增加、俯卧姿势和共济失调,这些症状在相同剂量(16mg/kg/天)的盐酸艾司氯胺酮和氯胺酮类似。在所有剂量组中，至出生第4天显示F1代死亡率较高，该死亡率可能归因于母鼠哺育不足。各剂量组的其他生殖参数未受影响。同时，研究显示盐酸艾司氯胺酮对F1代的生殖能力未见影响，也无致畸性的证据。
重复给药毒性：
    大鼠以8mg/kg/天的剂量重复静脉给予盐酸艾司氯胺酮超过13周时，动物的体重出现降低。此外，该剂量还导致呼吸频率增加和俯卧姿势，继而出现呼吸频率降低和共济失调。此外,脾脏重复剂量依赖性地下降。在静脉注射等麻醉剂量(16mg/kg/天)的氯胺酮后同样观察到上述所有毒性反应，但比给药8mg/kg/天的艾司氯胺酮更加严重。

国外临床试验：
    盐酸艾司氯胺酮和外消旋(±)盐酸氯胺酮之间药代动力学没有或者仅有细微的差异。因此，可以使用(±)盐酸氯胺酮(下文称作“盐酸氯胺酮”的药代动力学数据，氯胺酮的药代动力学是线性的。
    盐酸氯胺酮静脉注射后会迅速分布到血流丰富的组织中(如心脏、肺和大脑)、其次是肌肉和周围组织，最后是脂肪组织：在1分钟内可以达到峰值浓度。脑组织中浓度比血浆中高大约6.5倍。盐酸氯胺酮可以通过胎盘。三角肌给药后迅速吸收(吸收半衰期2至17分钟)。盐酸氯胺酮2.5毫克/千克静脉注射给药后,半衰期大约为45分钟，可产生10-15分钟的麻醉作用(大约为20分钟)。单次静脉注射1mg/kg的(S)-氯胺酮后，1分钟后的血浆药物浓度为2.6μg/ml，5分钟后为0.9μg/ml。肌肉注射0.5mg/kg的(S)-氯胺酮后，25分钟可达到血浆峰浓度，大约为0.14μg/ml。
    盐酸氯胺酮肌内给药后生物利用度可达93%，血浆蛋白质结合率约为47%。
    盐酸氯胺酮代谢迅速，大部分被完全代谢。代谢清除率是1200-1500ml/min。例如，通过N-脱甲基化形成的(±)-去甲基氯胺酮(Norketamin)，通过脱水形成的(±)-环己烯酮衍生物，分别具有大约1/3至1/10和1/10至1/100的盐酸氯胺酮麻醉作用。CYP3A4酶是人肝微粒体中负责氯胺酮N-去甲基化转变为去甲氯胺酮的主要酶；CYP2B6和CYP2C9酶是次要参与酶。
    盐酸氯胺酮的终末消除半衰期为79分钟(连续输注)和186分钟(低剂量静脉注射)，(±)-去甲氯胺酮的消除半衰期为240分钟。
    盐酸氯胺酮及其代谢物主要通过肾脏排泄。在给药³H-盐酸氯胺酮后，在120小时尿液中放射活性占91%至97%，仅3%出现在粪便中。在72小时,尿液中游离盐酸氯胺酮占2.3%、(±)-游离去甲基氯胺酮(Norketamin)占1.6%和脱氢去甲基氯胺酮占16%。
    在一项临床治疗研究中(每组7-8名患者)，静脉给药2mg/kg氯胺酮外消旋物、1mg/kg艾司氯胺酮或者3mg/kg(R)-氯胺酮后对药物原形以及代谢物Ⅰ(去甲基氯胺酮)和Ⅱ(环己烯酮衍生物)的血浆含量进行检测。在所有的情况下，药物原形以及代谢物Ⅰ和Ⅱ的血浆含量曲线基本是平行的，也就是说无明显的药代动力学差异。同样的，三组中的所有排泄特征类似。
    在另两项新研究中也可以证明艾司氯胺酮、氯胺酮外消旋物和(R)-氯胺酮药代动力学特征相似。
    艾司氯胺酮仅具有比(R)-氯胺酮和氯胺酮外消旋物更快速的清除倾向和更大的总清除率。

密闭，遮光，不超过30℃，不得冷冻。

中硼硅玻璃管制注射剂瓶+注射液用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞,10瓶/盒；20瓶/盒。

24个月。

YBH02522019

国药准字H20193336
江苏省精神药品定点生产批件号:20180142

【上市许可持有人】
企业名称：江苏恒瑞医药股份有限公司
注册地址：连云港经济技术开发区黄河路38号
【生产企业】
企业名称：江苏恒瑞医药股份有限公司
生产地址：连云港经济技术开发区临港产业区东晋路
邮政编码：222000
电话号码：800-8283900   400-8283900
传真号码：0518-85463261
网址：http://www.hrs.com.cn