盐酸安非他酮缓释片(Ⅱ)

核准日期：2020年03月03日

警示语
自杀倾向与抗抑郁药：临床研究显示，抗抑郁药物会增加儿童、青少年及年轻成人产生自杀意念与行为的风险。这些研究没有显示65岁及以上人群使用抗抑郁药会增加自杀意念和行为的风险。所有年龄段的患者开始接受抗抑郁药治疗后，应密切监测自杀意念与行为的风险，建议家属和看护人密切观察并与医生进行沟通，参见【注意事项】。

化学名称：(±)-2-叔丁基氨基-3'-氯苯丙酮盐酸盐
化学结构式：

分子式：C₁₃H₁₈ClNO·HCl
分子量：276.20

本品为类白色至淡黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品用于治疗抑郁症。

150mg；300mg

一般使用说明
    本品应整片吞服，不得压碎、掰开或咀嚼。
    本品应在早上给药，可与食物同服或单独服用。
    为了最大程度降低癫痫发作风险，应逐渐增加剂量(参见【注意事项】癫痫发作)。
治疗剂量
    推荐起始剂量为150mg每日晨服一次。给药4天后，可将剂量增加至300mg每日晨服一次。
    通常，在抑郁症急性发作的症状控制后，需要再进行几个月或更长时间的抗抑郁药治疗。尚不清楚维持治疗所需的本品剂量是否与产生初始反应的剂量相同。应定期评估维持治疗的需求和治疗的适当剂量。
停用本品
    接受本品300mg每日一次治疗的患者，在停用本品前，应先将剂量减少至150mg每日一次。
肝损伤患者的剂量调整
    在中至重度肝损伤(Child-Pugh评分：7-15)患者中，最大剂量为每隔一天150mg。在轻度肝损伤(Child-Pugh评分：5-6)患者中，应考虑减少剂量和/或给药频率(参见【注意事项】肝损伤患者及【药代动力学】肝损伤患者)。
肾损伤患者的剂量调整
    在肾损伤患者(肾小球滤过率低于90mL/min)中，应考虑减少剂量和/或给药频率(参见【注意事项】肾损伤和老年患者及【药代动力学】肾损伤患者)。不能排除有些老年人对安非他酮的敏感性更大，因此可能需要减低给药频率和/或剂量(参见【注意事项】)。
从本品换为单胺氧化酶抑制剂(MAOI)类抗抑郁药或从MAOI类抗抑郁药换为本品
    在停用一种MAOI类抗抑郁药后，准备开始本品治疗前，应至少间隔14天。相反，从停用本品至启用MAOI类抗抑郁药，应至少间隔14天(参见【禁忌】)。
本品与可逆性MAOI(如利奈唑胺或亚甲蓝)联合使用
    不要在正使用一种可逆性MAOI(如利奈唑胺或静脉内亚甲蓝)治疗的患者中使用本品。药物相互作用可能增加高血压的风险。在需要更紧急治疗精神疾病的患者中，应考虑采取包括住院治疗的非药物干预措施(参见【禁忌】)。
    在有些病例中，已经接受本品治疗的患者可能需要利奈唑胺或静脉内亚甲蓝紧急治疗。如果没有合适的利奈唑胺或静脉内亚甲蓝治疗的可接受替代物，且判断认为利奈唑胺或静脉内亚甲蓝治疗的潜在益处超过引起特定患者高血压的风险，应迅速停用本品，并给予利奈唑胺或静脉内亚甲蓝。应监测患者2周或直到最后一次给予利奈唑胺或静脉内亚甲蓝后24小时，以先到者为准。在最后一次给予利奈唑胺或静脉内亚甲蓝后24小时可以重新开始本品治疗。
    本品与经非静脉(如口服片剂或通过局部注射)途径给药或远低于静脉1mg/kg的亚甲蓝联合使用的风险尚不清楚。临床医生应意识到在这种给药方式下发生药物相互作用的可能性(参见【禁忌】)。

    以下内容来自临床经验中发现的不良反应信息，并按系统器官分类进行分类。
    不良反应的分级；十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100，＜1/10)；偶见(≥1/1000，＜1/100)；罕见(≥1/10000，＜1/1000)；十分罕见(＜1/10000)。
免疫系统疾病^*
常见：超敏反应，如荨麻疹
十分罕见：更重度的超敏反应，包括血管性水肿、呼吸困难、支气管痉挛、过敏性休克
关节痛、肌痛和发热伴有皮疹和提示迟发型超敏反应的其他症状(这些症状可能类似于血清病)
    ^*另见“皮肤及皮下组织类疾病”。
代谢和营养类疾病
常见：厌食
偶见：体重减轻
十分罕见：血糖紊乱、低钠血症
精神病类
十分常见：失眠
常见：激动、焦虑
偶见：抑郁、意识模糊
十分罕见：攻击、敌意、易激惹、躁动、幻觉、做梦异常、人格解体、妄想、偏执观念
神经系统疾病
十分常见：头痛
常见：震颤、头晕、味觉障碍
偶见：注意力紊乱
罕见：癫痫(参见【注意事项】)
十分罕见：张力障碍、共济失调、帕金森综合征、不协调、记忆损伤、感觉异常、晕厥
眼器官疾病
常见：视觉障碍
耳及迷路类疾病
常见：耳鸣
心脏器官疾病
偶见：心动过速
十分罕见：心悸
血管类疾病
常见：血压升高(有时重度)、潮红
十分罕见：血管舒张、体位性低血压
胃肠系统疾病
十分常见：口干、胃肠紊乱(包括恶心和呕吐)
常见：腹痛、便秘
肝胆系统疾病
十分罕见：肝酶升高、黄疸、肝炎
皮肤及皮下组织类疾病^*
常见：皮疹、瘙痒、出汗
十分罕见：多形性红斑、Stevens-Johnson综合征
    ^*另见“免疫系统疾病”。
肌肉骨骼和结缔组织疾病
十分罕见：抽搐
肾脏和泌尿系统疾病
十分罕见：尿频、尿潴留、尿失禁
全身性疾病及给药部位各种反应
常见：发热、胸痛、乏力
●临床试验数据
以下内容主要来自盐酸安非他酮片(每日三次制剂)和盐酸安非他酮缓释片(每日两次制剂)的临床试验数据。已证明盐酸安非他酮缓释片(每日一次制剂)的生物利用度与盐酸安非他酮片(每日三次制剂)和盐酸安非他酮缓释片(每日两次制剂)相似。
    因为临床试验是在不同条件下进行，因此不同临床试验观察到的不良反应发生率不能直接相比，且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。
在盐酸安非他酮缓释片(每日两次制剂)对照临床试验中常观察到的不良反应
    在至少5%的接受盐酸安非他酮缓释片(每日两次制剂)(300mg/天和400mg/天)治疗的患者中的不良反应发生率至少是安慰剂组两倍的不良反应如下。
    300mg/天盐酸安非他酮缓释片(每日两次制剂)：厌食、口干、皮疹、发汗、耳鸣和震颤。
    400mg/天盐酸安非他酮缓释片(每日两次制剂)：腹痛、激动、焦虑、头晕、口干、失眠、肌痛、恶心、心悸、咽炎、发汗、耳鸣和尿频。
在抑郁症试验中导致盐酸安非他酮片(每日三次制剂)、盐酸安非他酮缓释片(每日两次制剂)和盐酸安非他酮缓释片(每日一次制剂)治疗中止的不良反应
    在盐酸安非他酮缓释片(每日两次制剂)的安慰剂对照临床试验中，安慰剂、300mg/天和400mg/天组分别有4%、9%和11%的受试者因为不良反应中止治疗。300mg/天或400mg/天组中导致至少1%受试者中止治疗且发生率至少是安慰剂组两倍的不良反应列于表1。
表1：在抑郁症安慰剂对照试验中因不良反应导致的治疗中止

不良反应术语	安慰剂 (n=385)	盐酸安非他酮缓释片(每日两次制剂)300mg/天 (n=376)	盐酸安非他酮缓释片(每日两次制剂)400mg/天 (n=114)
皮疹	0.0%	2.4%	0.9%
恶心	0.3%	0.8%	1.8%
激动	0.3%	0.3%	1.8%
偏头痛	0.3%	0.0%	1.8%

    在盐酸安非他酮片(每日三次制剂)的临床试验中，有10%患者和健康志愿者因为不良反应中止治疗。导致治疗中止的反应(除上述列举的反应外)包括呕吐、癫痫发作和睡眠障碍。
使用盐酸安非他酮片(每日三次制剂)或盐酸安非他酮缓释片(每日两次制剂)治疗抑郁症
    表2总结了在安慰剂对照试验中使用盐酸安非他酮缓释片(每日两次制剂)300mg/天和400mg/天治疗的患者发生的不良反应。这些反应包括在300mg或400mg组中发生率为1%或以上，且比安慰剂组频率高的反应。
表2：在安慰剂对照试验中抑郁症患者发生的不良反应

身体系统/不良反应	安慰剂 (n=385)	盐酸安非他酮 缓释片(每日两次制剂) 300mg/天 (n=376)	盐酸安非他酮 缓释片(每日两次制剂) 400mg/天 (n=114)
身体(全身) 头痛	23%	26%	25%
感染	6%	8%	9%
腹痛	2%	3%	9%
乏力	2%	2%	4%
胸痛	1%	3%	4%
疼痛	2%	2%	3%
发热	—	1%	2%
心血管 心悸	2%	2%	6%
潮红	—	1%	4%
偏头痛	1%	1%	4%
潮热	1%	1%	3%
消化 口干	7%	17%	24%
恶心	8%	13%	18%
便秘	7%	10%	5%
腹泻	6%	5%	7%
厌食	2%	5%	3%
呕吐	2%	4%	2%
吞咽困难	0%	0%	2%
肌肉骨骼 肌痛	3%	2%	6%
关节痛	1%	1%	4%
关节炎	0%	0%	2%
痉挛	—	1%	2%
神经系统 失眠	6%	11%	16%
头晕	5%	7%	11%
激动	2%	3%	9%
焦虑	3%	5%	6%
震颤	1%	6%	3%
神经紧张不安	3%	5%	3%
嗜睡	2%	2%	3%
易激惹	2%	3%	2%
记忆力下降	1%	—	3%
感觉异常	1%	1%	2%
中枢神经系统 刺激	1%	2%	1%
呼吸 咽炎	2%	3%	11%
鼻窦炎	2%	3%	1%
咳嗽增多	1%	1%	2%
皮肤 发汗	2%	6%	5%
皮疹	1%	5%	4%
瘙痒	2%	2%	4%
荨麻疹	0%	2%	1%
特殊感觉 耳鸣	2%	6%	6%
味觉倒错	—	2%	4%
视物模糊或复视	2%	3%	2%
泌尿生殖器 尿频	2%	2%	5%
尿急	0%	—	2%
阴道出血*	—	0%	2%
尿路感染	—†	1%	0%

^*发生率是基于女性患者的人数。
†连字符表示在大于0但小于0.5%的患者中发生的不良反应。
    在盐酸安非他酮片(每日三次制剂)300-600mg/天的对照试验中发生率至少比安慰剂组高1%的其它不良反应如下：心律失常(5%对比4%)、高血压(4%对比2%)、低血压(3%对比2%)、月经主诉(5%对比1%)、静坐不能(2%对比1%)、睡眠质量下降(4%对比2%)、感觉障碍(4%对比3%)、意识模糊(8%对比5%)、性欲降低(3%对比2%)、敌意(6%对比4%)、听觉障碍(5%对比3%)和味觉异常(3%对比1%)。
体重变化
    表3介绍了在使用盐酸安非他酮缓释片(每日两次制剂)的短期抑郁症试验中体重变化(≥5lbs)的发生率。体重发生剂量相关的下降。
表3：在使用盐酸安非他酮缓释片(每日两次制剂)的抑郁症试验中体重增加或体重减少(≥5lbs)的发生率

体重变化	盐酸安非他酮 缓释片(每日两次制剂) 300mg/天 (n=339)	盐酸安非他酮 缓释片(每日两次制剂) 400mg/天 (n=112)	安慰剂 (n=347)
增加＞5lbs	3%	2%	4%
减少＞5lbs	14%	19%	6%

●上市后数据
    在本品批准后使用期间发现有下列不良反应发生。由于这些反应是来自不确定样本量人群的自发报告，因此并不能确定所报告的发生率具有充分的可靠性，或不能确定这些反应的发生与患者药物暴露之间的因果关系。
身体(全身)
    寒战、面部水肿、水肿、外周水肿、胸部肌肉骨骼疼痛、光敏感性和不适。
心血管
    体位性低血压、高血压、卒中、血管舒张、晕厥、完全性房室传导阻滞、心律失常、心肌梗死、静脉炎和肺栓塞。
消化
    肝功能异常、磨牙症、胃反流、牙龈炎、舌炎、唾液分泌过多、黄疸、口腔溃疡、口腔炎、口渴、舌头水肿、结肠炎、食管炎、胃肠出血、牙龈出血、肝炎、肠穿孔、肝损伤、胰腺炎和胃溃疡。
内分泌
    高血糖、低血糖和抗利尿激素分泌不当综合征。
血液和淋巴系统
    瘀斑、贫血、白细胞增多、白细胞减少、淋巴结病、全血细胞减少和血小板减少。当安非他酮与华法林同服时，观察到与出血性或血栓性并发症相关的凝血酶原时间(PT)和/或国际标准化比值(INR)改变。
代谢和营养
    糖尿。
肌肉骨骼
    腿痉挛、发热、横纹肌溶解和肌肉无力。
神经系统
    协调异常、人格解体、情绪不稳、运动过度、肌张力增高、感觉过敏、眩晕、失忆症、共济失调、失实感、脑电图(EEG)异常、攻击、运动不能、失语、昏迷、构音不良、运动障碍、张力障碍、欣快、锥体外系综合征、运动功能减退、性欲增加、神经痛、神经病、偏执想法、躁动、自杀企图和迟发性运动障碍。
呼吸
    支气管痉挛和肺炎。
皮肤
    斑丘疹、脱发、血管性水肿、剥脱性皮炎和多毛症。
特殊感觉
    调节异常、干眼症、耳聋、眼内压升高、闭角型青光眼和瞳孔散大。
泌尿生殖器
    阳痿、多尿、前列腺疾病、射精异常、膀胱炎、性交困难、排尿困难、男子女性型乳房、绝经、勃起疼痛、输卵管炎、尿失禁、尿潴留和阴道炎。

对本品或本品中的任何成分过敏者禁用。
癫痫症患者禁用。
突然停止使用酒精或镇静剂者禁用。
目前正接受任何其他含安非他酮的制剂治疗的患者禁用，因为癫痫发作的发生率具有剂量依赖性。
目前或既往被诊断出贪食症或神经性厌食症的患者禁用，因为发现该患者人群当服用盐酸安非他酮时癫痫发生率升高。
禁止将本品与单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)合用。在停用不可逆MAOIs后和在开始安非他酮治疗前应至少间隔14天。

临床症状的恶化和自杀风险
    患有抑郁症的成年和儿童患者，无论是否服用抗抑郁药，他们的抑郁症都有可能恶化，并有可能出现自杀意念和自杀行为以及行为异常变化，这种风险一直会持续到病情发生明显缓解时为止。已知抑郁和某些精神障碍与自杀风险有关，并且这些精神障碍本身为自杀的最强的预兆。然而，长期以来一直有这些担忧：在某些患者治疗早期，抗抑郁药可能对诱导抑郁症状恶化，以及产生自杀意念和行为中起着作用。抗抑郁药(SSRIs和其他)短期安慰剂对照研究汇总分析显示，在患有抑郁症和其它精神障碍的儿童、青少年和青年(18-24岁)中，与安慰剂相比，抗抑郁药增加了产生自杀意念和行为的风险。但短期的临床试验没有显示，在年龄大于24岁的成年人中，与安慰剂相比，使用抗抑郁药会增加自杀意念和行为的风险；在65岁及以上的成年人中，使用抗抑郁药后，自杀意念和行为的风险有所降低。
在患有抑郁症、强迫症或其它精神障碍的儿童和青少年中进行的安慰剂对照试验(共计24项短期临床试验，9种抗抑郁药，超过4400例患者)和在患有抑郁症或其它精神障碍的成年患者中进行的安慰剂对照试验(共计295项短期临床试验[中位持续时间为2个月]，11种抗抑郁药，超过77000例患者)，各种药物引起的自杀意念和行为的风险有很大的差异，但是大部分的药物研究显现出较年轻患者自杀意念和行为风险增加的趋势。在各个不同的适应症中，自杀意念和行为的绝对风险不同，在抑郁症中的绝对风险最高。虽然在各个适应症中的绝对风险有所不同(药物和安慰剂相比)，但是，在不同适应症的年龄层中的风险相对稳定。表4表提供了风险差异(每1000名患者中药物和安慰剂治疗产生的自杀意念和行为风险差异的例数)。
表4

年龄范围	每1000名患者中药物和安慰剂治疗产生的自杀意念和行为风险差异的例数
	药物与安慰剂相比增加的例数
＜18岁	增加14例
18-24岁	增加5例
	药物与安慰剂相比减少的例数
25-64岁	减少1例
≥65岁	减少6例

    在儿童临床试验中没有自杀事件发生。在成人临床试验中有自杀事件的发生，但是发生的数量不足以对药物在自杀中的影响做出结论。
    自杀意念和行为的风险在长期用药过程中(如几个月后)是否会延续尚不可知。但是，从在成年抑郁症患者中进行的安慰剂对照的维持治疗临床试验的证据充分显示，使用抗抑郁药可以延缓抑郁症的复发。
无论治疗哪种适应症，对接受抗抑郁药治疗的所有患者，都应密切观察和监测其临床症状恶化、自杀意念和行为以及行为异常变化的情况。尤其在药物最初治疗的数月内，及增加或减少剂量的时候。
    用抗抑郁药治疗患有抑郁症、其它精神病性或非精神病性障碍的成年和儿童患者时，可以出现下列症状：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击性、冲动、静坐不能(精神运动性不安)以及轻躁狂和躁狂。虽然尚未建立这些症状的出现与抑郁症的恶化和/或自杀意念和行为的产生之间的因果关系，但注意到了这些症状的出现可能是产生自杀意念和行为的先兆。
    当患者的抑郁症状持续恶化，出现自杀意念和行为，或出现可能是抑郁症状恶化或自杀意念和行为的先兆症状时，应当仔细考虑包括中止药物治疗在内的治疗方案调整。如果这些症状是严重的、突发的、或与患者当前症状不符合时更应如此。
    如果决定中止治疗，剂量应当尽快递减，但需意识到突然停药可能会引起某些症状。
    用抗抑郁药治疗患有抑郁症或其它精神病性或非精神病性障碍的儿童患者时，应当提醒家属以及看护者有必要监察患者是否出现激越、易激惹、行为异常变化、其它以上提及的症状以及出现自杀意念和行为的情况，一旦出现，立即向医疗卫生专业人士汇报这些症状。家属以及看护者应当每天对患者进行以上监察。使用本品时，处方应当从最小量开始，并配合良好的患者管理，以减少过量用药的危险。
癫痫发作
    不应超过盐酸安非他酮的推荐剂量，因为服用盐酸安非他酮可能会导致剂量相关的癫痫发作风险。临床试验中尚未正式评价盐酸安非他酮缓释片(每天一次制剂)的癫痫发作发生率。在临床试验中，当盐酸安非他酮缓释片(每天一次制剂)剂量高达450mg/天时的癫痫总体发生率约为0.1%。
    在使用剂量高达300mg/天的盐酸安非他酮缓释片(每日二次制剂)开展的研究中，癫痫发作的发生率约为0.1%(1/1000例)。
    积累的关于盐酸安非他酮片(每天三次制剂)的额外数据表明，450-600mg/天剂量的癫痫发作发生率估计增加近10倍。如果盐酸安非他酮缓释片(每日一次制剂)剂量不超过450mg每天一次且滴定速率逐渐增加，则可以降低癫痫发作风险。一项大型前瞻性随访研究发现，在使用剂量范围300-450mg/天的盐酸安非他酮片(每天三次制剂)后的癫痫发作发生率约为0.4%(13/3200)。
    盐酸安非他酮可引起癫痫发作。癫痫发作风险与剂量相关。给药剂量不应超过300mg每天一次。应该逐渐增加剂量。如果患者治疗期间发生癫痫发作，应该停用盐酸安非他酮，且不要重新开始治疗。
    癫痫发作风险也与患者因素、临床情况以及降低癫痫发作阈值的合并用药相关。在开始使用盐酸安非他酮缓释片(每日一次制剂)治疗前应该考虑这些风险。盐酸安非他酮缓释片(每日一次制剂)禁用在发生癫痫症或增加癫痫发作风险的状况(例如严重头部损伤、动静脉畸形、中枢神经系统肿瘤或中枢神经系统感染、重度卒中、神经性厌食或贪食症，或者突然中止饮酒、苯二氮卓类、巴比妥类和抗癫痫药)的患者[参见禁忌项下]。以下情况也可增加癫痫发作风险：癫痫发作史，合并使用可降低癫痫发作阈值的其他药物(如其他安非他酮产品、抗精神病药、三环类抗抑郁药、茶碱和全身皮质类固醇)，代谢紊乱(如低血糖、低钠血症、重度肝损害和缺氧)或使用非法药物(如可卡因)或者滥用或误用处方药(如中枢神经系统兴奋剂)。额外的诱发状况包括用口服降血糖药物或胰岛素治疗的糖尿病，使用食欲减退剂，过量使用酒精、苯二氮卓类药物、镇静/安眠药或阿片类。因此，如患者存在一种或多种能诱导降低癫痫发作阈值的疾病，该患者应特别谨慎地接受盐酸安非他酮治疗。
超敏反应
    在盐酸安非他酮临床试验中发生了类过敏/过敏反应。反应的特征表现为瘙痒、荨麻疹、血管性水肿和呼吸困难，且需要医学治疗。此外还有关于多形性红斑、Stevens-Johnson综合征和盐酸安非他酮相关的过敏性休克的罕见自发性上市后报告。如果在治疗期间发生过敏性或类过敏反应(如皮疹、瘙痒、荨麻疹、胸痛、水肿和呼吸短促)，患者应立即停用盐酸安非他酮并咨询医务人员。临床医生应该了解，在停用盐酸安非他酮后症状可能会持续存在，此时应该相应地提供临床管理。
    已经报告了提示迟发型超敏反应的关节痛、肌痛、发热伴皮疹以及其他血清病症状。
肝损伤患者
    安非他酮在肝脏中发生广泛代谢并生成活性代谢物，后者再发生进一步代谢。在轻至中度肝硬化患者中，安非他酮的药代动力学与健康志愿者相比不存在统计学显著差异，但安非他酮血浆水平的个体间变异性高于健康志愿者。因此，肝损伤患者应慎用安非他酮，而轻至中度肝硬化患者应考虑降低给药频率(参见【用法用量】及【药代动力学】)。
    重度肝硬化患者在使用安非他酮时应格外谨慎。此类患者中安非他酮的峰浓度大幅增加，且蓄积程度可能超过正常水平，因此需要降低给药频率(参见【用法用量】及【药代动力学】)。
    在所有肝损伤患者中，应密切监测可能提示药物或代谢物水平偏高的潜在不良反应(例如失眠、口干、癫痫发作)。
肾损伤和老年患者
    安非他酮在肝脏中发生广泛代谢并生成活性代谢物，后者再发生进一步代谢并经肾脏排出。在肾损伤患者中，安非他酮及其代谢物的蓄积程度可能超过正常水平，因此应降低给药频率和/或剂量后开始治疗(参见【药代动力学】)。在此类患者中，应密切监测可能提示药物或代谢物水平偏高的潜在不良反应(例如失眠、口干、癫痫发作)。
    安非他酮的临床经验显示，老年人与其他成人患者的耐受性并无差异。然而，某些老年人对安非他酮的敏感性可能更高，因此可能需要降低给药频率和/或剂量(参见【药代动力学】)。
给药途径不当
    安非他酮仅供口服使用。已有吸入安非他酮粉碎片剂或溶解注射安非他酮的报告，这可能造成快速释放、吸收加快和潜在药物过量。已有安非他酮采用鼻内或肠胃外注射途径给药时出现癫痫发作和/或死亡的病例报告。
双相情感障碍患者的筛查：
    抑郁发作可能是双相情感障碍的初期表现。一般认为(虽然未通过对照试验明确)，单用抗抑郁药治疗这类发作可能增加具有双相情感障碍风险患者的混合型/躁狂发作的可能性。尚不明确以上提及的症状是否意味着可能出现这种转变。然而，在用抗抑郁药开始治疗之前，应当对有抑郁症状的患者进行充分的筛查，以确定他们是否具有双相情感障碍的风险；该筛查应当包括自杀家族史和双相情感障碍和抑郁症家族史在内的详细的精神病史。盐酸安非他酮缓释片(每日一次制剂)未被批准用于治疗双相情感障碍。
心血管疾病
    心血管疾病患者使用安非他酮治疗抑郁症的临床经验有限。此类患者应慎用安非他酮。然而，在缺血性心血管疾病患者中开展的戒烟研究表明，安非他酮的耐受性总体良好。
高血压
    在患有未治疗的Ⅰ期高血压的非抑郁症受试者(包括吸烟者和不吸烟者)中开展的一项研究，结果表明盐酸安非他酮对血压无统计学显著影响。然而已经收到血压升高(有时为重度)的自发性报告(有时为重度)(参见【不良反应】)，并且合用盐酸安非他酮和尼古丁透皮系统可能导致血压升高。
    使用盐酸安非他酮缓释片(每日一次制剂)治疗可导致血压升高和高血压。
    在开始使用盐酸安非他酮缓释片(每日一次制剂)治疗前评估血压，并在治疗期间定期监测。如果盐酸安非他酮缓释片(每日一次制剂)与单胺氧化酶抑制剂或其他可增加多巴胺能/去甲肾上腺素能活性的药物一起使用，高血压的风险会增加[参见【禁忌】]。
    使用盐酸安非他酮缓释片(每日二次制剂)、尼古丁透皮系统、盐酸安非他酮缓释片(每日二次制剂)加尼古丁透皮系统组合剂以及安慰剂辅助戒烟的比较试验的数据表明，使用盐酸安非他酮缓释片(每日二次制剂)加尼古丁透皮系统组合剂治疗的患者治疗后出现的高血压发生率更高。在这项试验中，6.1%接受盐酸安非他酮缓释片(每日二次制剂)和尼古丁透皮系统组合剂治疗的受试者治疗后出现高血压。与此相比，接受盐酸安非他酮缓释片(每日二次制剂)、尼古丁透皮系统和安慰剂治疗的受试者出现高血压的比例分别为2.5%、1.6%和3.1%。这些受试者大多数存在既往高血压的证据。接受盐酸安非他酮缓释片(每日二次制剂)和尼古丁透皮系统组合剂治疗的3例受试者(1.2%)和接受尼古丁治疗的1例受试者(0.4%)因为高血压停用研究药物，相比之下，使用盐酸安非他酮缓释片(每日二次制剂)或安慰剂治疗的受试者没有因为高血压停用研究药物。对于联合接受盐酸安非他酮缓释片(每日二次制剂)和尼古丁替代治疗的患者建议监测血压。
    在使用盐酸安非他酮释制片(每日一次制剂)治疗季节性情感障碍的3项试验中发现血压显著升高。根据报告，高血压是2%安非盐酸安非他酮释制片(每日一次制剂))组受试者(11/537)的不良反应，在安慰剂组没有受试者(0/511)发生高血压。在社交焦虑障碍试验中，2例接受盐酸安非他酮释制片(每日一次制剂)治疗的患者因发生高血压而中止研究。没有1例安慰剂组受试者因为高血压而中止研究。在安非他酮组和安慰剂组，收缩压分别平均增加1.3mmHg和0.1mmHg。差异具有统计学显著性(p=0.013)。在盐酸安非他酮释制片(每日一次制剂)组和安慰剂组，舒张压分别平均增加0.8mmHg和0.1mmHg。差异不具有统计学显著性(p=0.075)。在社交焦虑障碍试验中，82%的患者接受300mg/天，18%患者接受150mg/天。平均日剂量为270mg/天。盐酸安非他酮释制片(每日一次制剂)平均暴露持续时间为126天。
    在抑郁症治疗稳定性充血性心力衰竭受试者(N=36)的一项盐酸安非他酮临床试验中，盐酸安非他酮引起2例受试者之前存在的高血压加剧，导致安非他酮治疗中止。没有对照研究评估安非他酮治疗近期心肌梗死或不,稳定性心脏病史的患者的安全性。
执行需要判断、运动或认知技能任务的能力
    与其他作用于中枢神经系统(CNS)的药物相同，安非他酮可能会影响执行需要判断或运动和认知技能任务的能力。因此，患者在驾驶或使用机械之前应当谨慎，直至其能够合理确定安非他酮对相关能力未产生不利影响。
闭角型青光眼
    对于解剖结构中房角狭窄的、未进行明确的虹膜切除术的患者，使用多种抗抑郁药(包括盐酸安非他酮缓释片(每日一次制剂))后出现的瞳孔扩大可能会引起房角关闭所致的青光眼发作。

生育能力
    尚未获得盐酸安非他酮对人体生育能力产生影响的数据。一项大鼠生殖研究没有发现生育能力降低的证据。
妊娠
    考察妊娠早期母亲接受盐酸安非他酮后的妊娠结局的一些流行病学研究报告了与先天性心血管畸形风险增加的相关性。不同研究中的这些发现不一致。处方医生需要在怀孕或计划怀孕的妇女中权衡不同的替代治疗选项，只有当预期效益大于潜在风险时才能处方盐酸安非他酮。
    在国际妊娠登记研究中，从出生前暴露盐酸安非他酮的妊娠病例前瞻性观察到的心脏出生缺陷的比例为9/675(1.3%)。
    在一项回顾性管理保健数据库研究(n=7005例婴儿)中，与妊娠早期暴露盐酸安非他酮(n=1213例婴儿)相关的先天性畸形(2.3%)或心血管畸形(1.1%)的比例不大于与妊娠早期暴露其他抗抑郁药(n=4743例婴儿，先天性畸形和心血管畸形的比例分别为2.3%和1.1%)或在妊娠早期以后使用盐酸安非他酮(n=1049例婴儿，分别为2.2%和1.0%)相关的比例。
    使用国家出生缺陷预防研究的数据开展回顾性病例对照分析，其中分别有12383例患病婴儿和5869例对照婴儿。发现婴儿左侧流出道心脏缺陷与母亲自我报告在妊娠早期使用盐酸安非他酮(n=10；调整后OR=2.6；95%CI1.2,5.7)存在统计学显著的相关性。没有观察到母亲的盐酸安非他酮使用与任何其他类型心脏缺陷或所有类型心脏缺陷总和相关。
    对来自Slone流行病学中心出生缺陷研究的数据开展的进一步病例对照分析，包括7913例婴儿心脏缺陷病例和8611例对照病例。此研究表明母亲使用盐酸安非他酮的婴儿左侧流出道心脏缺陷没有发生统计学显著增加(n=2；调整后OR=0.4；95%CI0.1,1.6)。然而观察到心室间隔缺损与妊娠早期使用盐酸安非他酮单药存在统计学显著的相关性(n=17；调整后OR=2.5；95%CI1.3,5.0)。
哺乳
    因为盐酸安非他酮及其代谢产物可通过人的乳汁分泌，应建议母亲在服用本品时不要进行母乳喂养。

18岁以下儿童及青少年患者用药的安全有效性尚未确立。

在参加盐酸安非他酮缓释片(每日两次制剂)临床试验(抑郁症和戒烟研究)的约6000例患者中，有275例≥65岁，47例≥75岁。另外，几百例≥65岁的患者参加了使用盐酸安非他酮片(每日三次制剂)的临床试验(抑郁症研究)。在这些受试者和年龄较轻的受试者之间，没有观察到总体安全性和有效性差异。报告的临床经验未发现老年患者和年轻患者的反应差异，但不能排除一些更大年龄个体的敏感性增加。因此可能需要降低给药频率和/或剂量(参见【注意事项】)。
安非他酮在肝脏中广泛代谢生成活性代谢物，后者进一步代谢，最后由肾脏排出体外。肾功能受损患者发生不良反应的风险可能更高。老年患者更可能发生肾功能减退，因此在剂量选择时可能需要考虑这个因素，应监测肾功能(参见【药代动力学】老年患者)。

安非他酮主要通过细胞色素P450IIB6(CYP2B6)代谢成主要活性代谢物羟基安非他酮(参见【药代动力学】)。因此，当安非他酮与已知会影响CYP2B6同功酶的药物(如邻甲苯海拉明、环磷酰胺、异环磷酰胺、噻氯匹定、氯吡格雷)同时给药时应谨慎。
虽然安非他酮不被CYP2D6同功酶代谢，但是体外人P450研究表明安非他酮和羟基安非他酮是CYP2D6途径的抑制剂。在一项人体药代动力学研究中，服用盐酸安非他酮使地昔帕明的血浆水平升高。该影响在盐酸安非他酮末次给药后至少持续7天。在合并使用主要经该同功酶代谢的药物(如某些β-受体阻滞剂、抗心律失常药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁剂、抗精神病药)时，应该从合并用药的最低剂量开始给药。如果向已经接受CYP2D6代谢药物的患者的治疗方案中加用盐酸安非他酮，应该考虑是否需要降低原始药物的剂量，特别是对于治疗指数较窄的合并用药(参见【药代动力学】)。
需要通过CYP2D6代谢激活才有效的药物(例如他莫昔芬)如果与CYP2D6的抑制剂(如盐酸安非他酮)合用可能会降低疗效。
虽然西酞普兰不是主要通过CYP2D6代谢，但一项研究发现盐酸安非他酮将西酞普兰的Cmax和AUC分别升高30%和40%。
因为盐酸安非他酮代谢广泛，所以同时服用已知的诱导代谢(例如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利托那韦、依法韦仑)或抑制代谢的药物可能会影响其临床活性。
在健康志愿者中开展的一系列研究发现利托那韦(100mg每日两次或600mg每日两次)或利托那韦100mg加洛匹那韦400mg(Kaletra)每日两次能以剂量依赖的方式使盐酸安非他酮及其主要代谢物的暴露量降低约20至80%。类似地，依法韦仑600mg每日一次，给药两周使盐酸安非他酮的暴露量降低约55%。利托那韦/洛匹那韦和依法韦仑产生这种影响的原因被认为是诱导盐酸安非他酮的代谢。在同时接受任何这些药物与盐酸安非他酮的患者中盐酸安非他酮可能需要增加剂量，但不应超出盐酸安非他酮的最大推荐剂量。
虽然临床数据未发现盐酸安非他酮和酒精间的药代动力学相互作用，但在盐酸安非他酮治疗期间饮酒的患者出现了罕见的不良神经精神事件或酒精耐受性降低的报告。在盐酸安非他酮治疗期间应尽量减少或避免饮酒。
有限的临床数据表明同时接受盐酸安非他酮与左旋多巴或金刚烷胺的患者发生神经精神不良事件的发生率更高。对同时接受左旋多巴或金刚烷胺的患者使用盐酸安非他酮治疗应该谨慎。
12例受试者多次口服盐酸安非他酮对拉莫三嗪单次给药的药代动力学无统计学显著影响，且拉莫三嗪葡糖苷酸的AUC只有轻微增加。
同服地高辛与盐酸安非他酮可能降低地高辛的水平。
在一项健康志愿者研究中，地高辛AUC_0-24h下降1.6倍，肾清除率上升1.8倍。
涉及实验室检查的相互作用
据报告，盐酸安非他酮可能会干扰一些快速尿液药物筛查的检测结果，因而带来假阳性读数，特别是安非他明。应考虑采取一种更加特异的替代化学方法来确认阳性结果。

症状和体征
    除了在“不良反应”中报告的事件外，用药过量还导致出现以下症状：嗜睡、意识丧失和心电图(ECG)变化如传导紊乱(包括QRS波群延长)或心律失常；已报告具有致死性结局的病例。
治疗
    如果用药过量，建议住院治疗。应监测ECG和生命体征。
    确保足够的气道、氧合与换气。推荐使用活性炭。安非他酮没有已知的特异性解毒剂。进一步处理应该根据临床指征或者参考临床相关指南原则的建议。

7项双盲试验证明了本品治疗抑郁症的安全有效性。
在两项相同可变剂量研究中的一项研究中(WXL101497，n=576)，本品(150-300mg/天)的主要疗效终点MADRS总分与基线相比的变化在统计学上显著优于安慰剂(p=0.006)。还发现对许多次要终点，包括MADRS反应率和缓解率、CGI严重程度和整体改善、Sheehan残疾量表MEI和Q-LES-Q也具有统计学显著影响。在本研究中本品的疗效与对照药文拉法辛大致相似。在第二项研究(AK130939，n=591)中，本品在主要疗效终点MADRS总分与基线相比的变化方面与安慰剂相比没有显著差异(p=0.146)，文拉法辛具有显著差异(与安慰剂相比p＜0.001)。
在使用150-300mg/天剂量范围开展的安慰剂对照可变剂量设计研究(AK130940，n=420)中，显示本品对老年患者有益。显示对MADRS反应率、CGI整体改善、Sheehan残疾量表MEI和Q-LES-Q具有统计学显著影响，主要疗效终点MADRS总分与基线相比的变化具有改善趋势(p=0.085)。
在成人中使用本品剂量范围300-450mg/天开展了2项安慰剂和艾司西酞普兰对照研究(AK130926，n=424和AK130927，n=425)。在治疗8周后，每项研究本品受试者报告的性功能障碍显著少于艾司西酞普兰治疗受试者(p=0.014，对比艾司西酞普兰组p＜0.001)，未显示本品的协同主要指标HAMD总分与基线相比的变化与安慰剂相比有统计学显著性(p=0.179，对比安慰剂组p=0.184)。本品与安慰剂在许多次要终点方面都有差别。
在患有抑郁症的成人患者(AK130931，n=274)中开展的一项8周研究发现，本品对主要疗效指标IDS自评量表与基线相比的变化产生的改善在统计学上显著高于安慰剂(p=0.018)。还显示了许多次要终点的统计学显著性，包括临床医生评定的IDS、CGI疾病严重程度和CGI改善。
在成人抑郁症患者中比较本品(300-450mg/天)与文拉法辛的一项活性药物对照12周研究(WXL100368，n=348)发现本品对性功能产生的负面影响显著更低(主要参数；p=0.005)；总体疗效与文拉法辛相似。通过HAMD-17总分、心境抑郁项目、Bech抑郁症子量表、HAMD-17反应率以及CGI-S与随机化相比的变化进行评价，发现本品和文拉法辛相当。HAMD缓解率和CGI-I反应率的比例显示了支持本品优于文拉法辛的统计学显著性。

药理作用
    与其他抗抑郁药一样，安非他酮的作用机制尚不清楚，但是，推测其抗抑郁作用由去甲肾上腺素能和/或多巴胺能机制介导。安非他酮是相对弱的去甲肾上腺素和多巴胺能神经元再摄取抑制剂，不抑制单胺氧化酶或5-羟色胺的再摄取。
毒理研究
    遗传毒性
    在一项Ames试验中，安非他酮在5种菌株中的2种中出现阳性结果(突变率为对照组的2～3倍)，但在另一项Ames试验结果为阴性。在3项大鼠体内骨髓细胞遗传学试验中，1项试验中安非他酮使染色体畸变率增加。
    生殖毒性
    大鼠生育力试验中安非他酮剂量达300mg/kg/天，未见对生育力的影响。妊娠大鼠和家兔于器官形成期分别经口给予安非他酮剂量达450和150mg/kg/天[以mg/m²计，分别约相当于人最大推荐剂量(MRHD)的11倍和7倍]，在两种种属中均未见明确的致畸作用；但在兔中，在最低剂量25mg/kg/天(以mg/m²计，约相当于MRHD)和更高剂量时，胎仔畸形和骨骼变的发生率略有增加；在50mg/kg/天和更高剂量时观察到胎仔体重下降。大鼠在交配前直至妊娠期和哺乳期经口给予安非他酮剂量达300mg/kg/天(以mg/m²计，约相当于MRHD的7倍)时，对子代发育未见明显不良影响。
    致癌性
    在大鼠和小鼠终生致癌性试验中，盐酸安非他酮剂量分别达300mg/kg/天和150mg/kg/天(以mg/m²计，分别约为MRHD的7倍和2倍)。在大鼠试验中，剂量为100～300mg/kg/天(以mg/m²计，约为MRHD的2至7倍)时肝脏结节性增生性病变增加；未对更低剂量的安非他酮进行试验。尚不能确定这种病变是否是肝脏肿瘤的前兆。在小鼠试验中未观察到类似的肝脏病变。在两项试验中均未观察到肝脏和其它器官恶性肿瘤发生率的增加。
    依赖性
    对啮齿类和灵长类动物的研究表明安非他酮具有一些与精神兴奋剂共同的药理作用。在啮齿类动物中，安非他酮可以增加自主活动，引发弱的刻板行为反应，并在几个程序控制行为模型中提高应答率。在评估精神药物正向强化作用的灵长类动物模型中，安非他酮可导致自身静脉注射给药。在大鼠中，安非他酮在药物辨别模型(这些模型用于鉴定精神药物的主观性效应)中产生了类似苯丙胺和可卡因的作用。

吸收
    在给健康志愿者口服本品后，安非他酮的血浆浓度达峰时间约为5小时。
    与食物同服不显著影响安非他酮的吸收。
    在长期服用150-300mg/天剂量后，安非他酮及其代谢物显示线性动力学。
分布
    安非他酮分布广泛，表观分布容积约为2000升。安非他酮和羟基安非他酮与血浆蛋白中度结合(分别为84%和77%)。苏氨酸氢化安非他酮代谢物的蛋白结合程度约为安非他酮的一半。
代谢
    安非他酮在人体中广泛代谢。已经从血浆中鉴别了三种有药理学活性的代谢物：羟基安非他酮和氨基醇异构体、苏氨酸氢化安非他酮和赤藓氢化安非他酮。这些代谢物可能具有临床意义，因为它们的血浆浓度等于或高于安非他酮的浓度。安非他酮单次给药后，从血浆中无法测量赤藓氢化安非他酮。随后活性代谢物被进一步代谢为无活性代谢物，最后经尿液排出。
    体外研究表明安非他酮主要通过CYP2B6代谢为主要活性代谢物羟基安非他酮，而细胞色素P450不参与形成苏氨酸氢化安非他酮(参见【药物相互作用】)。
    安非他酮和羟基安非他酮都是CYP2D6同功酶相对较弱的竞争性抑制剂，K_i数值分别为21和13.3微摩尔。已知是CYP2D6同功酶强代谢者的人体志愿者同服安非他酮和地昔帕明使地昔帕明的C_max和AUC分别增加2倍和5倍。该影响在安非他酮末次给药后至少持续7天时间。因为安非他酮不能被CYP2D6代谢，预期地昔帕明不会影响安非他酮的药代动力学。当安非他酮与CYP2D6途径的底物同时给药时建议警惕(参见【药物相互作用】)。
    已显示安非他酮在动物中亚慢性给药会诱导其自身代谢。在人体中，在接受推荐剂量安非他酮10-45天的志愿者或患者中没有发现安非他酮或羟基安非他酮的酶诱导证据。
    羟基安非他酮的血浆峰浓度约为稳态下母体药物峰值水平的10倍。赤藓氢化安非他酮和苏氨酸氢化安非他酮代谢物的浓度达峰时间与羟基安非他酮代谢物相似。
    在一项健康志愿者研究中，利托那韦100mg每日两次给药使安非他酮的AUC和C_max分别降低22%和21%。安非他酮代谢物的AUC和C_max降低0-44%。在另一项健康志愿者研究中，利托那韦600mg每日两次给药使安非他酮的AUC和C_max分别降低了66%和62%。安非他酮代谢物的AUC和C_max降低42-78%。
    在另一项健康志愿者研究中，Kaletra(洛匹那韦400mg/利托那韦100mg每日两次)使安非他酮的AUC和C_max降低57%。羟基安非他酮的AUC和C_max分别降低50%和31%。
    在人体中，羟基安非他酮的血浆峰浓度出现在本品给药后约7小时。
清除
    在人口服200mg¹⁴C-安非他酮后，从尿液和粪便中分别回收87%和10%的放射性剂量。安非他酮以原型排泄的剂量分数仅为0.5%，这与安非他酮的广泛代谢一致。在尿液中不足10%该¹⁴C剂量的部分被解释为活性代谢物。
    在口服安非他酮后的平均表观清除率约为200L/hr，安非他酮的平均清除半衰期约为20小时。
    羟基安非他酮的消除半衰期约为20小时，稳态下血浆AUC约为安非他酮的17倍。苏氨酸氢化安非他酮和赤藓氢化安非他酮的消除半衰期更长(分别为37和33小时)，稳态AUC值分别是安非他酮的8和1.6倍。安非他酮及其代谢物的稳态出现在给药后8天内。
    本品的不溶性外壳可在胃肠通过过程保持完整，最后经粪便排出。
特殊患者人群
    ·老年患者
    老年人的药代动力学研究显示了多变结果。单次给药研究表明，老年人中安非他酮及其代谢物的药代动力学特征与较年轻成人的药代动力学特征没有差别。在单次给药和多次给药的另一项药代动力学研究中，发现老年人安非他酮及其代谢物的蓄积程度可能更大。临床经验未发现老年患者和年轻患者的耐受性差异，但不能排除老年患者的更高敏感性。
    ·肾损伤患者
    肾损伤可能降低安非他酮及其主要代谢物的消除(参见【注意事项】)。在发生终末期肾衰竭或中至重度肾功能损伤的受试者中，安非他酮和/或其代谢物的暴露量增加。
    ·肝损伤患者
    轻至中度肝硬化患者的安非他酮及其活性代谢物的药代动力学特征与健康志愿者相比无统计学显著差异，但在个体患者之间观察到更高变异度。与健康志愿者相比，重度肝硬化患者的安非他酮C_max和AUC大幅增加(平均差异分别为大约70%和3倍)且更加多变；平均半衰期也更长(约40%)。与健康志愿者相比，代谢物的平均C_max更低(约30-70%)、平均AUC倾向于更高(约30-50%)、中位T_max更晚(约20小时)、平均半衰期更长(约2-4倍)(参见【注意事项】)。

在25℃以下密封保存。

防儿童开启瓶盖的HPDE瓶。30片/瓶。

18个月。

进口注册标准：JX20130071

进口药品注册证号H20200004

【药品上市许可持有人】
公司名称：GlaxoSmithKline GmbH&Co.KG
公司地址：Prinzregentenplatz9,81675 Munich,Germany(德国)
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