盐酸度洛西汀肠溶片

核准日期：2007年12月18日
修订日期：2019年12月12日
修订日期：2020年07月01日

警告
儿童青少年的自杀--在儿童青少年抑郁症和其他精神疾病中的短期研究提示，抗抑郁药增加自杀观念和自杀行为(自杀)的风险，如果考虑在儿童青少年中使用度洛西汀或其他抗抑郁药，必须权衡这个风险与临床需要。已经开始治疗的患者，应密切观察其是否有临床症状恶化、自杀或异常的行为改变。应该建议家庭成员及照料者加强对患者的密切观察，并和处方医生加强沟通。度洛西汀未被批准用于儿童患者(见警告和注意事项，儿童用药)。
综合分析急性期安慰剂对照试验(总计24个试验包括4400例患者)，9种抗抑郁药(SSRIs和其它抗抑郁药)治疗儿童青少年抑郁症、强迫症或其他精神障碍，结果显示这些接受抗抑郁药治疗的儿童青少年，在治疗的前几个月内，自杀观念和自杀行为(自杀)这样的不良事件风险明显增加。在接受抗抑郁药治疗的病人中这些不良事件的平均风险为4%，是安慰剂治疗者风险(2%)的两倍。这些试验中未发生自杀事件。
病情恶化和自杀风险——成年、儿童抑郁症患者，无论是否接受抗抑郁药物治疗，都可能发生抑郁症状恶化和/或出现自杀观念与自杀行为(自杀)或行为的异常改变，在病情显著缓解前这种风险将持续存在。长期以来认为在某些特定人群中，抗抑郁药物可能会诱发抑郁症状恶化或导致自杀。在关于儿童青少年抑郁症和其他精神疾病的短期临床研究中，抗抑郁药增加自杀观念和自杀行为(自杀)的风险。
综合分析急性期安慰剂对照试验(总计24个试验包括4400例患者)，9种抗抑郁药(SSRIs和其它抗抑郁药)治疗儿童青少年抑郁症、强迫症或其他精神障碍，结果显示这些接受抗抑郁药治疗的儿童青少年，在治疗的前几个月内，自杀观念和自杀行为(自杀)这样的不良事件风险明显增加。在接受抗抑郁药治疗的患者中这些不良事件的平均风险为4%，是安慰剂治疗者风险(2%)的两倍。药物间的风险虽不相同，几乎所有的药物都可能增加这种风险。在对抑郁症的试验中观察到的自杀风险极其相似，在其他精神疾病(强迫性障碍和社交焦虑障碍)中进行的一些临床试验也发现了风险增高的征兆。这些临床试验中未发生自杀事件。目前不清楚是否儿童患者中的自杀风险持续至长期治疗，如超过数月。也不清楚是否自杀风险波及成人。
因任何适应症接受抗抑郁药治疗的儿童患者应当密切观察是否有临床症状恶化、自杀或异常行为改变，尤其是在药物治疗的开始几个月，或者是剂量改变时，如加药或减药。密切观察包括：在开始治疗的前4周内，至少每周一次与患者或其家人、或照料者的当面直接接触；之后的4周每两周接触一次；治疗12周时、以及12周以后如果临床需要，和患者进行当面接触。当面接触期间，可能还需要另外的电话访谈。
接受抗抑郁药治疗的成人抑郁患者，或共病抑郁症和其他精神疾病患者也同样需要密切观察，是否有临床症状恶化和自杀，尤其是在药物开始治疗的前几个月，或者改变剂量时，如加量或减量。
抗抑郁药物在治疗成年、儿童抑郁症和其它适应症无论是精神病性或非精神病性障碍时，下列症状均曾有报道：焦虑，兴奋，惊恐发作，失眠，易怒，敌对(攻击性)，冲动，激越(精神运动性兴奋)，轻躁狂和躁狂。虽然尚未证实上述症状的出现与抑郁恶化和/或导致自杀之间存在因果关系，这些症状可能是发生自杀的先兆。
当遇到抑郁症状持续恶化或出现自杀、或出现抑郁恶化或自杀前兆症状，尤其当这些症状非常严重、突然发生或出现新症状时，需考虑改变治疗方案，包括可能终止治疗。
如果决定终止治疗，药物应尽可能快的逐渐减量，但是骤然停药会出现一些症状。(见【注意事项】，【用法用量】，终止度洛西汀治疗风险的描述)
使用抗抑郁药物治疗的抑郁症和其它适应症的儿童患者，包括精神病性和非精神病性障碍，患者的家人和照料者应该警惕，需要对监测患者出现的激越，易怒、行为异常改变、出现自杀以及上面提及的其他症状进行监测，一旦出现这些症状立即向卫生保健机构提供信息，这些监测也应该包括家人或照料者每日观察。度洛西汀肠溶片处方时应予以治疗剂量的最小量，以减少过量的风险。接受抗抑郁药治疗的成人，给其家人或照料者同样的建议。
筛查双相障碍患者——抑郁发作可能是双相障碍的早期表现。通常认为(虽然未经对照研究证实)，单用抗抑郁药物治疗抑郁发作可能会增加双相障碍患者的混合/躁狂发作。虽然无法预测会出现以上提及的哪一项症状，但是，在抗抑郁药物治疗前，应对抑郁患者进行适当的筛查，确定是患有双相障碍的风险。筛查方法包括详细地询问精神病病史，有无自杀、双相障碍和抑郁的家族史。应注意度洛西汀尚未批准用于治疗双相抑郁。
单胺氧化酶抑制剂(MAOI)——据报道，五羟色胺再摄取抑制剂与单胺氧化酶抑制剂合用时会出现严重的不良反应，例如，高热、强直、肌阵挛、坐立不安，生命体征迅速波动，精神状况改变，包括极度兴奋到谵妄、昏迷，严重时可致死。近期停用五羟色胺再摄取抑制剂，换用单胺氧化酶抑制剂时也可能出现上述反应。有时临床表现与精神药物导致的恶性综合征的特征类似。在人体和动物中未评价度洛西汀与单胺氧化酶抑制剂联合应用的后果。因此，度洛西汀作为一种五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，不推荐与单胺氧化酶抑制剂联合使用，或者，一种单胺氧化酶抑制剂停用14天内不能使用度洛西汀。根据度洛西汀的半衰期考虑，在开始一种单胺氧化酶抑制剂治疗前，度洛西汀至少停用5天。

本品主要成份为盐酸度洛西汀。
化学名称：(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺盐酸盐
化学结构式：

分子式：C₁₈H₁₉NOS·HCl
分子量：333.88

本品为肠溶片，除去包衣后显白色至类白色。

用于治疗抑郁症。

20mg(以度洛西汀计)

吞服，不要咀嚼和压碎。
起始治疗
  推荐本品的起始剂量为40mg/日(20mg一日二次)至60mg/日(一日一次或30mg一日二次)，不考虑进食情况。
  现有的临床研究数据未证实剂量超过60mg/日将增加疗效。
维持/继续/长期治疗
  一般认为抑郁症的急性发作需要数月或更长时间的药物治疗，但尚没有充足的试验资料来确定患者应该连续服用度洛西汀治疗达多长时间。对此类患者，应对其接受维持治疗的必要性以及相应所需的剂量作定期评估。
特殊人群
  肾脏功能受损患者的用量——对于晚期肾脏疾病(需要透析的)患者，或有严重肾脏功能损害(估计肌酐清除率＜30ml/min的)患者，建议不用本品(见【药理毒理】)。
  肝功能不全的患者的用量——建议有任何肝功能不全的患者避免服用本品(见【药理毒理】和【注意事项】)
  老年患者的用量——对于老年患者，建议不必根据年龄调整剂量。与任何药物一样，治疗老年患者时应该慎重。在老年患者中个体化调整剂量时，增加剂量时应该额外小心。
  对妊娠后三个月的女性患者的治疗——在妊娠后三个月内接触SSRIs或SNRIs(五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)的新生儿，产生的并发症会导致住院时间延长、需要呼吸支持和管道喂食(见【注意事项】)。当孕期女性用度洛西汀治疗时，在妊娠后三个月，医生应对治疗的潜在风险和收益进行认真的评价。医生应考虑在妊娠晚期逐渐减少度洛西汀的用量。
度洛西汀停药
  已有报道本品及其他SSRIs和SNRIs药物的停药反应(见【注意事项】)。停药时应对这些症状进行监测。建议尽可能的逐渐减药，而不是骤停药物。由于减少药物剂量或停药而引起了无法耐受的症状时，可以考虑恢复使用以往的处方剂量。随后再以更慢的速度减药。
与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)间的换药
  MAOI停药后至少14天才可以开始本品的治疗。本品停药后至少5天才可以开始MAOI的治疗(见【禁忌】和【警告】)。

  国外文献报道：在2418例抑郁症患者中进行了盐酸度洛西汀肠溶胶囊的安全性评价，这些患者参加了上市前多种剂量的临床试验，代表了暴露于度洛西汀治疗的1099患者年。1139例参加了8周或9周的安慰剂对照研究，剂量范围是40-120mg/日，其余的1279例进行了1年的开放性随访研究，应用了可变剂量，范围是80-120mg/日。两个度洛西汀治疗剂量为80mg/日和120mg/日的安慰剂对照研究进行了为期6个月的维持治疗。这2418例度洛西汀治疗的患者中。993例治疗时间至少为6个月，445例至少为1年。
在安慰剂对照研究中导致治疗终止的不良反应
抑郁症
  安慰剂对照研究中，1139例接受度洛西汀治疗的患者中约10%因不良反应中断治疗，777例安慰剂治疗的患者中因不良反应而中断治疗者为4%。恶心(度洛西汀1.4%，安慰剂0.1%)是唯一导致治疗中断的原因，可能与药物相关(至少1%的度洛西汀治疗的患者中断治疗，至少是安慰剂组的两倍)。
在安慰剂对照研究中，度洛西汀治疗的患者中发生率≥2%的不良反应
抑郁症
  表1列出了MDD急性期治疗的安慰剂对照研究中，接受度洛西汀治疗的患者中，发生率≥2%以及高于安慰剂组的不良反应。其中最常见的不良反应(发生率≥5%，且至少是安慰剂组发生率的两倍)包括恶心、口干、便秘、食欲下降、疲乏、嗜睡、出汗增多(见表1)
表1：抑郁症安慰剂对照试验中不良反应的发生率¹

器官系统分类/不良反应	报告不良反应的患者的比率表		器官系统分类/不良反应	报告不良反应的患者的比率表
	度洛西汀 (N=1139)	安慰剂 (N=777)		度洛西汀 (N=1139)	安慰剂 (N=777)
胃肠道障碍 恶心 口干 便秘 腹泻 呕吐	20 15 11 8 5	7 6 4 6 3	皮肤和皮下组织障碍 出汗增多	6	2
			血管性障碍 热潮红	2	1
			眼部障碍 视物模糊	4	1
代谢和营养障碍 食欲减退2	8	2	精神/神经障碍 失眠3 焦虑 性欲减退 性高潮异常4	11 3 3 3	6 2 1 1
观察到的现象 体重下降	2	1
全身性障碍和给药部位问题 疲乏	8	4
神经系统障碍 眩晕 嗜睡 震颤	9 7 3	5 3 1	生殖系统和乳腺障碍 勃起障碍5 射精延迟5 射精异常5,6	4 3 3	1 1 1

1  报告在接受度洛西汀治疗的患者中发生率至少为2%且大于安慰剂不良反应事件。在接受度洛西汀治疗的患者中发生率至少为2%且相当或小于安慰剂报告的不良反应如下：上腹部疼痛、心悸、消化不良、背痛、关节痛、头痛、咽炎、咳嗽、鼻咽炎和上呼吸道感染。
2  包括厌食
3  包括中段失眠
4  包括性快感缺乏
5  只发生于男性患者
6  包括射精障碍和射精不能
对男性、女性的性功能的影响
  尽管性欲、性能力和性满足的改变作为精神障碍的一个表现，他们同样可以是药物治疗的后果。然而对于涉及性欲、性能力和性满足问题在内的发生率和严重度难以获得可靠的估计，部分原因是患者和医生不愿意进行讨论。相应的，在产品说明书中对于不良性体验包括性欲、性能力和性满足的发生率的估计有可能低于其真实的发生率。表2列举了在针对MDD的安慰剂对照研究中接受度洛西汀治疗的患者(不论男女)自发报告的发生率至少为2%的性功能方面的不良反应的发生率。
表2：在安慰剂对照研究中与性功能有关的不良反应的发生率¹

不良反应	患者报告的不良反应的发生率(%)
	男性患者%		女性患者%
性高潮异常2 射精障碍3 性欲减退 勃起障碍 射精延误	度洛西汀 (N=378) 4 3 6 4 3	安慰剂 (N=247) 1 1 2 1 1	度洛西汀 (N=761) 2 NA 1 NA NA	安慰剂 (N=530) 0 NA 0 NA NA

1  至少2%应用度洛西汀治疗的患者出现，且发生率高于安慰剂
2  包括性快感缺失
3  包括射精延迟和射精失败
NA：不适用
  性功能方面自发报告的不良反应一般低于实际发生率。Arizona性感受量表(ASEX)是一个有效的评估性功能不良反应工具，用于4项前瞻性MDD安慰剂对照研究中。这些研究中，正如表3所示，根据ASEX的总分，度洛西汀治疗的患者性功能障碍的发生率显著高于安慰剂组。性别分析发现，此种现象只存在于男性中。接受度洛西汀治疗的男性患者与安慰剂治疗组患者比较，更难以达到性高潮(ASEX条目4)。根据ASEX总份，与安慰剂比较，度洛西汀治疗的女性患者没有明显的性功能障碍。但是，这些研究并未包括已知对女性性功能障碍有影响的活性对照药物，因此并不能证实度洛西汀在这一点上与其他抗抑郁药物不同。负值意味着在基线时有性功能障碍者，治疗后有一定程度的改善，性功能障碍也是抑郁症患者中普遍存在的症状。医生应常规询问可能的性功能方面的不良反应。
表3：安慰剂对照试验中男女患者的ASEX评分改变均值

	男性患者		女性患者
	度洛西汀 (N=175)	安慰剂 (N=83)	度洛西汀 (N=241)	安慰剂 (N=126)
ASEX全部(1-5项)	0.56*	-1.07	-1.15	-1.07
第1项，性驱动	-0.07	-0.12	-0.32	-0.24
第2项，性唤起	0.01	-0.26	-0.21	-0.18
第3项，勃起能力(男)        润湿(女)	0.03	-0.25	-0.17	-0.18
第4项，达到高潮的难易程度	0.40**	-0.24	-0.09	-0.13
第5项，性满足	0.09	-0.13	-0.11	-0.17

n=对ASEX总分中改变无缺失的患者数
*p=0.013，与安慰剂对照
**p＜0.O01与安慰剂对照
尿急
  度洛西汀属于已知的影响尿道阻力的药物。如果应用度洛西汀治疗的过程中出现尿急，应当考虑药物导致的可能性。
实验室变化
  9周MDD安慰剂对照研究中，与基线比较，度洛西汀治疗结束后，ALT、AST、CPK和碱性磷酸(酯)酶均值出现轻度增高。与安慰剂组比较，度洛西汀治疗的患者中出现这些异常值表现为偶发、中度、一过性的异常(见【注意事项】)。
生命体征改变
  在为期9周的MDD安慰剂对照研究中，度洛西汀的剂量为40-120mg/日，导致血压升高，与安慰剂比较，收缩压平均升高2mmHg，舒张压平均升高0.5mmHg，收缩压超过140mmHg的发生率增加。
  9周的MDD和13周DPNP安慰剂对照研究中，度洛西汀治疗导致心率轻度增加，与安慰剂比较约增加2次/分钟。
体重变化
  在MDD安慰剂对照研究中，应用度洛西汀治疗9周的患者体重平均下降约0.5Kg，而安慰剂治疗的患者平均增加约0.2Kg。
心电图的改变
  持续8周的MDD安慰剂对照研究中，321例度洛西汀治疗和169例安慰剂治疗的患者进行了心电图检查。心率校正后的QT(QTc)间期在度洛西汀和安慰剂治疗的患者之间没有差异。两者之间在QT、PR、QRS间期之间无显著差异。
上市前度洛西汀治疗抑郁症出现的其它不良反应
  下面是一个修订后的MedDRA术语列表，反映了在【不良反应】一节的引言中进行定义的不良反应，均为上市前试验数据库中，各试验期、用多个剂量的度洛西汀治疗后患者所报告的不良反应。这些不良反应既没有在【不良反应】列举，也没有在警告和【注意事项】中提及，包括在度洛西汀治疗中报告的发生率≥0.05%、不只一例患者发生过、不象背景事件那么常见、可能与药物有关(如由于药物的药理特性)或者可能非常重要的一些事件。
  需要强调的是，尽管下述不良反应发生在度洛西汀的治疗过程中，但是并非一定由度洛西汀所致。下面将按照身体的各个系统将这些不良反应进行分类并以发生频率递减的顺序来排列(这里列出的是那些没有在安慰剂对照研究不良反应结果表格中列出不良反应)，其中发生频率的定义为：“常见的不良反应”，发生率至少为1/100；“不常见的不良反应”，发生率在1/100～1/1000之间；“罕见的不良反应”，发生率小于1/1000。
血液和淋巴组织障碍——不常见：贫血，白细胞减少、白细胞计数增加，淋巴结病，血小板减少。
心血管系统障碍——不常见：心房心室纤颤、右束枝传导阻滞、心衰、充血性心衰、冠状动脉性疾病，心肌梗塞。
眼部障碍——不常见：复视、青光眼、干性角膜结膜炎、黄斑变性、黄斑病、幻视、视网膜剥离。
胃肠道系统障碍——常见：胃炎；不常见：疱疹性口炎、血便，结肠炎，肠道憩室炎、吞咽困难，食管狭窄，胃刺激，胃溃疡，牙龈炎、胃排空减缓，肠道易激综合症，下腹痛，黑粪。
全身性障碍和给药部位问题——常见：僵直；不常见：水肿、紧张不安感、流感样症状，口渴。
肝胆系统障碍——不常见：肝脏脂肪变性。
观察到的现象——常见：体重增加；不常见：血胆固醇水平升高，血肌酐水平升高，尿排出量减少。
代谢和营养障碍——常见：低血糖，食欲增加；不常见：脱水，脂代谢异常、高胆固醇血症、高脂血症，高甘油三脂血症。
肌肉骨骼系统和结缔组织障碍——不常见：肌无力。
神经系统障碍——常见：感觉减退；不常见：共济失调，构音障碍。
精神障碍——常见：早段失眠、易激惹、疲乏、紧张、恶梦、坐立不安，睡眠障碍；不常见：自杀成功、躁狂、心境不稳、强制性言语、呆滞、自杀企图。
肾脏和泌尿系统障碍——常见：排尿困难；不常见：排尿急迫，肾病，尿急，尿失禁，尿潴留，尿流减少。
呼吸、胸腔和纵隔障碍——不常见：口咽肿胀。
皮肤和皮下组织障碍——常见：盗汗，瘙痒，皮疹，皮肤溃疡；不常见：痤疮，脱发，冷汗，瘀斑，湿疹，红斑，红斑疹，剥脱性皮炎，颜面浮肿，过度角化，青肿趋向增加，光敏性反应，痒疹。
血管性障碍——不常见：高血压危象，外周性水肿，静脉炎。

过敏
  本品禁用于已知对度洛西汀或产品中任何非活性成份过敏的患者。
单胺氧化酶抑制剂
  禁止与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)联用。(见警告)
未经治疗的窄角型青光眼
  临床试验显示，度洛西汀有增加瞳孔散大的风险，因此，未经治疗的窄角型青光眼患者应避免使用度洛西汀。

一般注意事项
  肝脏毒性——度洛西汀有增加血清转氨酶水平的风险。肝脏转氨酶升高导致0.4%(31/8454)度洛西汀治疗的患者中断治疗。这些患者出现转氨酶升高的时间中位数为2个月。在抑郁症患者中进行的对照试验中，0.9%(8/930)用度洛西汀治疗的患者ALT升高超过正常上限3倍以上，而安慰剂组中为0.3%(2/652)。所有安慰剂对照研究中，度洛西汀组中有1%(39/3732)的患者ALT升高超过正常上限3倍以上，而安慰剂组中为0.2%(6/2568)。固定剂量的安慰剂对照研究中，有证据显示ALT升高超过正常上限3倍和AST升高超过正常上限5倍，与药物剂量有量效关系。上市后监测还报道出现腹痛、肝肿大、伴有或无黄疸的转氨酶升高超过正常值上限20倍的肝炎病例，反映了混合性或肝细胞性损伤，也有出现转氨酶无明显升高的胆汁郁积型黄疸病例的报道。
  在排除梗阻的情况下，通常认为转氨酶升高伴有胆红素升高，是严重肝脏损害的重要指标。国外临床试验中，3名服用度洛西汀的患者，出现转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶升高，提示存在梗阻情况。上述患者有严重的过度饮酒的情况，这可能是出现上述异常指标的原因所在。两名安慰剂治疗的患者也出现了转氨酶、胆红素升高的情况。上市后报告显示转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶升高也可以发生在患有慢性肝病或肝硬化患者中。因为度洛西汀和酒精的相互作用可能引起肝损害或者加剧已有的肝病恶化，所以度洛西汀通常不用于有习惯性饮酒和慢性肝病患者的治疗。
  对血压的影响——与安慰剂相比，度洛西汀治疗引起血压升高，平均升高：收缩压2mmHg，舒张压0.5mmHg，偶尔有至少一次测量的收缩压大于140mmHg。
  治疗开始前应测量血压，治疗后应定期测量。(见【不良反应】，生命体征变化)
  转为躁狂/轻躁狂——在MDD安慰剂对照试验中，据报导，度洛西汀组有O.1%(1/1139)的患者转为躁狂/轻躁狂，安慰剂组为0.1%(1/777)。据报导，用其他已经上市对MDD有效药物治疗的一小部分患者转为躁狂/轻躁狂。因此，与其他抗抑郁药一样，既往有躁狂史的患者慎用度洛西汀。
  癫痫——还未系统评价度洛西汀在癫痫障碍患者中的疗效，这些患者从临床试验中排除了。在抑郁症患者的安慰剂对照临床试验中，度洛西汀组有O.1%(l/1139)的患者出现癫痫发作，而安慰剂组为0%(0/777)。既往有癫痫发作史的患者慎用度洛西汀。
  治疗已得到控制的窄角型青光眼——临床试验显示，度洛西汀有增加瞳孔散大的风险，因此，度洛西汀慎用于已稳定的窄角型青光眼患者(见【禁忌】，禁用于未经治疗的窄角型青光眼)。
  停药——已对度洛西汀的停药症状做过系统研究。在抑郁症患者中进行的为期9周的安慰剂对照临床试验中，骤停药物，观察到度洛西汀治疗的患者发生率≥2%或明显高于骤停安慰剂的症状包括：头晕，恶心，头痛，感觉异常，呕吐，易怒，噩梦。
  其他SSRIs和SNRIs(五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)上市以来，经常报导因为停用上述药物而引起的药物不良反应，尤其是骤停药物后出现的，包括：恶劣心境，易怒，兴奋，头晕，感觉紊乱(感觉异常和电击感)，焦虑，意识模糊，头痛，情感脆弱，乏力，失眠，轻躁狂，耳鸣，癫痫等等。虽然上述不良反应具有自限性，但有些很严重。
  停用度洛西汀后应注意观察患者有无上述症状的出现。建议尽可能的逐渐减药，而不是骤停药物。由于减少药物剂量或停药而引起了无法耐受的症状时，可以考虑应用以往的处方剂量。然后，临床医生再以一个更慢的速度减药。(见【用法用量】)
  患者合并躯体疾病——度洛西汀治疗合并躯体疾病患者的临床经验有限。尚无胃动力改变对度洛西汀肠溶包衣的稳定性影响的资料。由于度洛西汀在酸性媒介中迅速水解成萘酚，有胃排减缓的患者注意避免使用度洛西汀(如一些糖尿病患者)。
  度洛西汀还未在近期有心肌梗塞或不稳定性冠状动脉疾病患者中进行系统评估。药物上市前的临床研究中，上述患者常作为排除者，未能进入研究中。不过，在MDD安慰剂对照试验中，321名服度洛西汀患者的心电图与基线时正常心电图比较，度洛西汀不会增加有临床意义的心电图异常。(见【不良反应】，心电图改变)
  终末期肾病(需要透析)和严重肾功能不全(C_r清除率＜30ml/min)患者使用度洛西汀，其血药浓度会增加，尤其是它的代谢产物。因此，不推荐终末期肾病患者使用度洛西汀。(见【药理毒理】和【用法用量】)
  肝功能不全患者使用度洛西汀其血药浓度会明显增加，因此不推荐此类患者服用度洛西汀。(见【药理毒理】和【用法用量】)
患者信息
  医生和其他卫生专业人员应告知患者、家属及照料者度洛西汀治疗的获益和风险，建议他们合理用药。有给患者提供的“在儿童青少年中使用抗抑郁药的用药指南”，医生和其他卫生专业人员应向患者、家属或照料者介绍阅读用药指南，协助他们了解其中的内容。应当给患者讨论用药指南的机会，并能就患者提出的问题给予回答。本文结尾附着用药指南的全文。
  应当告戒患者注意以下问题，并且要求患者服用度洛西汀时，如果发生了这些问题，及时向医生报告。
  症状恶化和自杀风险——患者、家属及照料者应当对下列问题提高警惕：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易怒、敌视、攻击、冲动、静坐不能(精神运动性不安)、轻躁狂、躁狂、行为异常改变、抑郁加重、轻生观念，尤其是在抗抑郁药治疗早期，和上调或下调剂量时。由于这些改变常突然发生，应告戒患者家属和照料者每天观察这些症状。应当向患者的医生或卫生专业人员报告这些症状，尤其是当这些症状极其严重、突然发生、或不是患者平时的症状表现时。可能导致自杀观念和行为风险升高的这些症状需要密切监测，甚至可能改变治疗。
  度洛西汀肠溶片应整体吞服，既不能嚼碎或压碎，也不能洒在食物上或混在饮料中，因为这样有可能影响肠溶包衣。
  任何精神活性药物都会损害判断力、思维或运动能力。尽管在对照研究中并未发现度洛西汀会损害精神运动表现、认知功能或记忆力，但由于度洛西汀的镇静作用，在操作危险机械包括机动车应加以注意。除非患者能确定度洛西汀对其该方面的能力没有影响。
  由于药物之间的相互作用，建议患者如果正在或计划服用其他处方或非处方药物时，要告之其医生。
  尽管度洛西汀并不增加酒精导致的精神和运动技能的损害，但度洛西汀伴随大量的酒精摄入时会导致严重的肝损害。因此，对于大量酒精饮用的患者，通常不建议使用度洛西汀。
  应提醒患者，如果在治疗期间怀孕或准备怀孕，应当告之其医生，处在哺乳期同样如此。
  在治疗的1-4周内度洛西汀治疗的抑郁症患者的病情会改善，但要建议患者维持治疗。

妊娠
  由于缺乏足够的、设计良好的孕期女性对照研究，因此，只有在权衡对胎儿潜在的受益超过风险时，才考虑在母孕期使用度洛西汀。
  非致畸效应——新生儿在妊娠中期三个月暴露于SSRIs和SNRIs(五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)后，产生的并发症会导致住院时间延长、需要呼吸支持和管道喂食。这些并发症在出生后会立即发生。已有的临床发现包括呼吸窘迫、紫绀、呼吸暂停、癫痫发作和体温不稳、喂养困难、呕吐、低血糖症、肌张力不全、肌张力增高、反射亢进、震颤、反应过度、易怒、哭闹不止。这些情况或者是SSRIs和SNRIs的直接毒性作用所致或者可能是药物的戒断反应。应当注意的是，在某些病例中，其临床表现与五羟色胺综合征一致(见警告，单胺氧化酶抑制剂)。当妊娠女性在妊娠晚期三个月接受度洛西汀治疗时，医生应对治疗的潜在风险和获益进行认真地评价(见【用法用量】)。
分娩
  度洛西汀对人类分娩的影响尚不明确。因此，只有证实度洛西汀对于胎儿的潜在获益超过风险时才考虑在分娩期应用。
哺乳
  哺乳期大鼠应用度洛西汀后，度洛西汀和/或其代谢物会分泌到乳汁中。度洛西汀和/或其代谢产物能否分泌到人类的乳汁中尚不明确，但不推荐哺乳期应用度洛西汀。

对于儿童患者的疗效和安全性尚不清楚(见警告)。如果考虑在儿童青少年中使用度洛西汀，必须权衡潜在的风险和临床需要。

国外文献报道：在度洛西汀治疗抑郁症(MDD)临床研究的2418例患者中，5.9%(143)为65岁以上年龄的患者。这些患者和年轻患者间未观察到安全性和疗效方面的显著差异，其他临床方面的报告也没有发现老年人群和年轻人之间的明显差异，但不能排除某些老年患者的敏感性增高。

可能影响度洛西汀的其他药物
  度洛西汀的代谢与CYP1A2和CYP2D6有关。
  CYP1A2抑制剂——度洛西汀与氟伏沙明(强CYP1A2抑制剂)联合应用于男性受试者(n=14)时，度洛西汀AUC增加超过5倍，C_max增加约2.5倍，T_1/2增加约3倍，其他对CYP1A2代谢有抑制作用的药物包括：西米替丁，喹诺酮抗生素类例如环丙沙星，依诺沙星。
  CYP2D6的抑制剂——由于CYP2D6参与度洛西汀的代谢，所以合并使用度洛西汀和强CYP2D6抑制剂时，盐酸度洛西汀的药物浓度将会增加。(见【注意事项】项下药物相互作用)
  联合应用苯二氮卓类药物的研究
  劳拉西泮——稳态浓度的度洛西汀(60mg Q 12hrs)与劳拉西泮(2mg Q 12hrs)合用时，度洛西汀的药代动力学不受联合用药的影响。
替马西泮——稳态浓度的度洛西汀(20mg qhs)与替马西泮(30mg qhs)合用时，度洛西汀的药代动力学不受联合用药的影响。
度洛西汀可能影响的其他药物
  通过CYP1A2代谢的药物——体外药物相互作用研究显示，度洛西汀对CYP1A2活性无诱导作用。因此，虽然未进行有关酶诱导作用的临床研究，预计不会因为酶诱导作用而使CYP1A2底物(例如茶碱、咖啡因)的代谢增加。虽然体外研究显示度洛西汀是CYP1A2抑制剂，但是度洛西汀(60mg每日两次给药)与作为CYP1A2底物的茶碱联合使用时，茶碱的药代动力学没有明显变化。因此，度洛西汀对CYP1A2底物的代谢不可能产生有临床意义的明显影响。
  通过CYP2D6代谢的药物——度洛西汀是CYP2D6中度抑制剂，能够增加经CYP2D6代谢药物的AUC和C_max。(见【注意事项】)。因而联合使用度洛西汀和其他主要经该酶代谢，并且治疗剂量狭窄的药物时，应该谨慎。(见【注意事项】项下药物相互作用)
  通过CYP2C9代谢的药物——体外研究显示度洛西汀对CYP2C9酶的活性无抑制作用。因而，虽然未进行相关的临床研究，预计度洛西汀对CYP2C9酶底物的代谢无抑制作用。
  通过CYP3A代谢的药物——体外研究结果显示度洛西汀对CYP3A酶的活性无抑制和/或诱导作用。因而，虽然未进行相关的临床研究，预计度洛西汀对CYP3A酶底物(例如口服避孕药和其他甾体药物)不会因为酶诱导和/或抑制而产生代谢增强或抑制。
  通过CYP2C19代谢的药物——体外研究结果显示治疗浓度的度洛西汀对CYP2C19酶活性无抑制作用。因而，虽然未进行相关的临床研究，预计度洛西汀对CYP2C19酶底物的代谢无抑制作用。
  高血浆蛋白结合的药物——因为度洛西汀与血浆蛋白高度结合，正接受其他高血浆蛋白结合药物治疗的患者，服用度洛西汀时，可能会增加其他药物的游离浓度，由此可能导致发生药物不良反应。

  在人体度洛西汀过量研究的资料很有限，截至到2003年10月，上市前的临床资料中未报道有致死性急性药物过量病例；有报道度洛西汀(300～1400mg)单独或与其他药物合用中有4例非致死性急性药物过量。
药物过量的处理
  度洛西汀无特异拮抗剂，急性药物过量的治疗主要是一般治疗，与其他药物过量处理相似。
  保持气道通畅、吸氧和通风，监测心率和生命体症，不推荐催吐，对服药不久或仍有症状者如需要可在适当气道保护下插大孔胃管。
  活性炭可用于减少度洛西汀在胃肠道吸收，已有研究显示活性炭可以减少AUC和C_max，减少幅度约1/3，由于本品分布容积大，强制利尿、透析、输血、交换输液效果不明显。
  处理药物过量时应考虑服用多种药物，特别注意正在或最近服用度洛西汀的患者摄入过量TCA，这类患者的三环类及其活性代谢产物累积可能加重临床症状，需要延长密切观察时间(见【注意事项】，【药物相互作用】)。如有治疗药物过量之外的表现，医生应考虑与中毒控制中心联系医生手册中列有注册中毒控制中心的联系电话。

药理作用  度洛西汀是一种选择性的5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SSNRI)。度洛西汀抗抑郁与中枢镇痛作用的确切机制尚未明确，但认为与其增强中枢神经系统5-羟色胺与去甲肾上腺素功能有关。临床前研究结果显示，度洛西汀是神经元5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取的强抑制剂，对多巴胺再摄取的抑制作用相对较弱。体外研究结果显示，度洛西汀与多巴胺能受体、肾上腺素能受体，胆碱能受体、组胺能受体、阿片受体、谷氨酸受体、GABA受体无明显亲和力。度洛西汀不抑制单胺氧化酶。
毒理研究
遗传毒性：
  度洛西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞正向基因突变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成(UDS)试验、中国仓鼠骨髓细胞姊妹染色单体交换试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：
  雌性或雄性大鼠在交配前和交配中经口给予度洛西汀剂量达45mg/kg/天(根据mg/m²推算，相对于人最大推荐剂量60mg/天(MRHD)的7倍)，未见对交配或生育力的影响。
  大鼠和家兔致畸敏感期经口给与度洛西汀可达45mg/kg/天(根据mg/m²推算，大鼠和家兔分别相当于MRHD的7倍和15倍)，可见胎仔体重降低，未见致畸作用。无影响剂量为10mg/kg/天(根据mg/m²推算，大鼠和家兔分别相当于MRHD的2倍和3倍)。
  大鼠围产期经口给与度洛西汀可达30mg/kg/天(根据mg/m²推算，大鼠相当于MRHD的5倍)时，幼仔出生后1天存活率、出生时和哺乳期体重下降，无影响剂量为10mg/kg/天。在剂量为30mg/kg/天时，幼仔出现行为改变，表现为反应性增高，如对噪音惊吓反应增强、自主活动减少。子代断奶后的生长和生殖行为未见不良影响。
致癌性：
  大鼠和小鼠掺食法给予度洛西汀2年。雌性小鼠在度洛西汀剂量为140mg/kg/天(根据mg/m²推算，相当于MRHD的11倍)时，可见肝细胞腺瘤和肝细胞癌的发生率增加，无影响剂量为50mg/kg/天(根据mg/m²推算，相当于MRHD的4倍)。雄性小鼠在度洛西汀剂量为100mg/kg/天(根据mg/m²推算，相当于MRHD的8倍)时，未见肿瘤发生率增加。雌性大鼠和雄性大鼠在度洛西汀剂量分别为27和36mg/kg/天(根据mg/m²推算，分别相当于MRHD的4倍和6倍)时，未见肿瘤发生率增加。

  国外文献报道：度洛西汀肠溶胶囊消除半衰期大约为12小时(变化范围为8-17小时)，在治疗范围之内其药代动力学参数与剂量成正比，一般于服药3天后达到稳态血浆浓度。度洛西汀主要经肝脏代谢，涉及两种P450酶：CYP2D6和CYP1A2。
  吸收和分布——口服盐酸度洛西汀肠溶胶囊吸收完全，平均滞后2小时，药物开始被吸收(T_Lag)，口服6小时后度洛西汀达到最大血浆浓度(C_max)。进食不影响C_max，但是将延迟达峰时间6-10小时，略微降低吸收程度，约1O%。晚间一次服药与晨间一次服药相比，度洛西汀的吸收滞后3小时，表观消除增加1/3。表观分布容积为1640升。度洛西汀与人体血浆蛋白有高度亲和性(＞90%)，主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。目前还未评价度洛西汀和其他高蛋白结合药物之间是否有药物相互作用，肝或肾功能不全不影响度洛西汀的血浆蛋白结合。
  代谢和排泄——口服给予C₁₄标记的度洛西汀以确定其人体内生物转化和降解。血浆中的度洛西汀仅占总放射标记物的3%，提示度洛西汀代谢广泛，代谢产物多。度洛西汀主要的生物转化途径包括结合后萘基环氧化以及进一步氧化。体外试验中CYP2D6和CYP1A2都可催化萘基环氧化，血浆中的代谢产物包括葡萄糖醛酸结合的4-羟基度洛西汀，硫酸结合的5-羟基6-甲氧基度洛西汀。尿中分离出多种其他代谢产物，有些仅出现在小的消除代谢旁路中。尿液中仅有少量未经代谢的盐酸度洛西汀原形(约占口服剂量的1%)，大部分(约占口服剂量的70%)以盐酸度洛西汀代谢产物形式经尿液排出，大约20%经粪便排出。
特殊人群
  性别——度洛西汀在男性、女性中的半衰期相似，不同性别无需调整剂量。
  年龄——比较健康老年女性(65-77岁)与健康的中年女性(32-50岁)单次口服40mg度洛西汀后的药代动力学，其C_max无差异，但老年女性的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)稍高(约25%)，并且半衰期延长4小时。人群药代动力学分析提示：从25至75岁中，年龄每增加1岁，药物清除率下降约1%。但是年龄作为一个预测因素，仅能解释患者间个体变异的很小部分。无须根据年龄调整剂量。(见【用法用量】)。
  吸烟——吸烟者盐酸度洛西汀的生物利用度(AUC)减少约1/3。不推荐吸烟者调整剂量。(见【用法用量】)。
  种族——尚未进行专门的药代动力学研究，探讨不同种族的药代动力学特征。
  肾功能不全——关于度洛西汀对终末期肾脏疾病(ESRD)患者影响的数据非常有限。单次口服60mg度洛西汀后，接受长期间歇性血液透析的终末期肾病患者，其C_max和AUC值比肾功能正常的人群增加约100%，然而两者消除半衰期近似。大部分经尿液排出的主要循环代谢产物为葡萄糖醛酸结合的4-羟基度洛西汀、硫酸结合的5-羟基6-甲氧基度洛西打，其AUC大约升高7-9倍，预计多次口服药物后增加会更明显。因此，不推荐终末期肾病的患者(需要透析者)，或严重肾功能损害(估计肌酐清除率(CrCL)＜30ml/min)者，使用度洛西汀。(见【用法用量】)。人群药代动力学分析显示，轻度到中度肾功能障碍(肌酐清除率(CrCL)30-80ml/min)者，对度洛西汀的表观清除无显著影响。
  肝功能不全——临床上明显的肝功能不全患者，度洛西汀的代谢和清除率均下降。单次口服20mg度洛西汀后，6名中度肝功能不全肝硬化的患者(Child-Pugh B级)与年龄、性别相当的健康人群相比，平均血浆清除率为后者的15%，平均AUC较后者增加5倍。虽然肝硬化患者的C_max与肝功能正常者近似，但是，前者半衰期延长3倍。(见【注意事项】)。不推荐度洛西汀用于治疗有任何肝功能不全的患者(见【用法用量】)。
药物相互作用(见【药物相互作用】)
其他药物对度洛西汀的可能影响
  CYP1A2和CYP2D6参与度洛西汀的代谢。
  CYP1A2的抑制剂——度洛西汀与氟伏沙明(一种CYP1A2的抑制剂)合用，结果度洛西汀AUC上升约6倍，C_max上升约2.5倍。一些喹诺酮抗生素具有相似的作用，因此应避免此类的合并用药。
  CYP2D6的抑制剂——由于CYP2D6参与了度洛西汀的代谢，因此度洛西汀与CYP2D6的抑制剂的合用导致度洛西汀的血药浓度上升。帕罗西汀(20mg每日一次给药)会使度洛西汀(40mg每日一次给药)的浓度上升约60%，而更高剂量的帕罗西汀导致的抑制程度更强。其他CYP2D6的抑制剂会产生相似的影响(如氟西汀、奎尼丁)
度洛西汀对其它药物的可能影响
  经CYP1A2代谢的药物——体外药物相互作用研究证实度洛西汀并不诱导CYP1A2的活性，因此对经CYP1A2酶代谢的底物没有明显的影响(见【药物相互作用】)。
  通过CYP2D6代谢的药物——度洛西汀是CYP2D6酶的中度抑制剂。如果度洛西汀(剂量为60mg每日二次给药)与单一剂量的去甲丙咪嗪(50mg)(一种CYP2D6的底物)合并应用，去甲丙咪嗪的AUC会提高了3倍。因此，将度洛西汀与主要经过该同工酶代谢以及治疗指数窄的药物，包括许多抗抑郁药如三环类抗抑郁药(TCAs)、如去甲替林、阿米替林、丙咪嗪；吩噻嗪类、1C型抗心律失常的药物(如普罗帕酮，氟卡尼)合并应用时，应非常谨慎。如果三环类抗抑郁药与度洛西汀合用，应对TCAs的血药浓度进行监测，同时降低其用量。由于硫利达嗪血药浓度升高后有可能出现严重的室性心律失常和猝死，因此禁止度洛西汀和硫利达嗪合用。
  通过CYP3A酶代谢的药物——体外研究的结果证实度洛西汀既不会抑制也不会诱导CYP3A酶的活性。(见【药理毒理】，【药物相互作用】)。
度洛西汀可能与下述药物存在临床相互作用：
  酒精——如果度洛西汀和饮酒间隔几个小时，其峰浓度会重合，度洛西汀不会增加酒精导致的精神和运动技能的损害。
  度洛西汀临床试验数据库中显示，有三例经度洛西汀治疗的患者出现肝损害，有梗阻的迹象，表现在ALT和总胆红素水平上升，这三例患者均有间断、大量的酒精应用，可能是导致该后果的原因(见【注意事项】，肝毒性)。
  中枢神经系统(CNS)药物——考虑到度洛西汀主要作用于中枢神经系班，因此与其他作用于中枢神经系统的药物合用或换用其他作用于CNS的药物包括作用机制相似的药物时，应慎重。
  与影响胃酸药物可能的相互作用——度洛西汀的肠溶衣会保护其到达pH值超过5.5的胃肠道部分才开始溶解。在极酸性环境中，肠溶衣遭到破坏，度洛西汀会水解形成萘酚。建议度洛西汀慎用于慢性胃排空障碍(如一些糖尿病患者)患者。增加胃肠道pH值的药物会导致度洛西汀的提前释放。但是，将度洛西汀与含有铝和镁的抗酸剂(51mEq)合用，或者与法莫替丁合用，应用40mg的口服剂量，度洛西汀的吸收速率和吸收程度没有受到影响，度洛西汀与质子泵抑制剂合用是否会影响其吸收尚不清楚。
  单胺氧化酶抑制剂——见禁忌和警告。
实验室检查
  不推荐特殊的实验室检查。

遮光，密封，在阴凉处保存

①铝塑包装，10片/板×1板/盒。
②铝塑包装，10片/板×2板/盒。
③铝塑包装，10片/板×3板/盒。

36个月

国家药品监督管理局国家药品标准WS₁-XG-015-2018

国药准字H20061261

【药品上市许可持有人】
名称：上海上药中西制药有限公司
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