米氮平口腔崩解片

核准日期：2011.08.25
修改日期：2011.12.27；2013.05.29；2014.04.30；2014.05.05；2014.07.13；2015.06.23；2016.04.21；2016.09.06；2016.12.21;2018.10.15

警示语
自杀倾向和抗抑郁药物：
对抑郁症(MDD)和其它精神障碍的短期临床试验结果显示，与安慰剂相比，抗抑郁药物增加了儿童、青少年和青年(＜24岁)患者自杀的想法和实施自杀行为(自杀倾向)的风险。任何人如果考虑将本品或其它抗抑郁药用于儿童、青少年或青年(＜24岁)，都必须在其风险和临床需求之间进行权衡。短期的临床试验没有显示出，与安慰剂相比年龄大于24岁的成年人使用抗抑郁药物会增加自杀倾向的风险；而在年龄65岁及以上的成年人中，使用抗抑郁药物后，自杀倾向的风险有所降低。抑郁和某些精神障碍本身与自杀风险的增加有关。对开始使用抗抑郁药物治疗的所有年龄段患者，应进行适当监测并密切观察临床症状的恶化、自杀倾向、行为的异常变化。应建议家属和看护者必须密切观察并与医生进行沟通。米氮平口腔崩解片未被批准用于儿童患者(见【注意事项】和【儿童用药】)。

本品主要成分为米氮平。
化学名称：1,2,3,4,10,14b-六氢-2-甲基吡嗪并[2,1-a]吡啶并[2,3-c][2]苯氮杂
结构式：

分子式：C₁₇H₁₉N₃
分子量：265.36

本品为白色片。

用于治疗抑郁症。

(1)15mg；(2)30mg。

口服给药。药片在口中会迅速分解，无需随水吞服。
成人：
有效剂量通常为每日15～45mg。治疗起始剂量为15或30mg。通常在用药一至二周后起效。当服用药物适量时，二至四周内应有疗效。若效果不够明显，可将剂量增加直至最大剂量。若剂量增加二至四周后仍无作用，应停止使用本品。
肾功能损害患者：
中重度肾功能损害(肌酐清除率＜40ml/min)患者对米氮平的清除率下降。中重度肾功能损害患者使用本品时应谨慎选择剂量(见【注意事项】)。
肝功能损害患者：
肝功能损害患者对米氮平的清除率下降。肝功能损害患者使用本品时应谨慎选择剂量。由于尚未在重度肝功能损害患者中开展研究，此类人群使用本品时更应特别小心(见【注意事项】)。
米氮平的清除半衰期为20～40小时，因此本品适于每日服用一次(最好在临睡前服用)。本品也可分次服用(如早晚各一次，夜间应服用较高剂量)。
患者应连续服药，充分治疗至少6个月，以维持疗效。
建议逐渐停药，以防止撤药症状发生(见【注意事项】)。

由于抑郁症患者常会表现出一些由疾病本身引起的症状，因此有时较难区分哪些症状是因疾病本身所致，哪些症状是因本品治疗所致。
在本品随机、安慰剂对照临床试验中，报道最常见的发生率超过5%的不良反应包括：嗜睡、镇静、口干、体重增加、食欲增加、头晕和疲乏。此外，根据在美国进行的对照临床试验结果，最常见的与本品使用有关(发生率为5%或以上)并且不同于安慰剂组患者发生率(本品治疗的发生率至少是安慰剂治疗的两倍)的不良事件有：嗜睡、食欲增加、体重增加和头晕。
所有在患者(包括非抑郁症患者)中进行的随机、安慰剂对照试验均对本品的不良反应进行了评价。荟萃分析(meta)包含了20个临床试验，计划的治疗持续期最长达12周，有1501名患者(134人年)接受最高60mg/天剂量米氮平的治疗，并有850名患者(79人年)接受安慰剂治疗。排除这些试验的扩展期以保持与安慰剂治疗的可比性。
表1为不良反应的分类发生率，在临床试验中，与安慰剂组比较，本品治疗组中的不良反应率较高，且有统计学意义，并加入了自发报告的不良反应。自发报告中不良反应的频率是根据这些事件在临床试验中的报告率而定。在米氮平随机、安慰剂对照试验中未观察到的，而自发报告的不良反应频率归类为“频率不详”。
表1  本品的不良反应

系统器官分类	十分常见 (≥1/10)	常见 (≥1/100～＜1/10)	偶见 (≥1/1,000～＜1/100)	罕见 (≥1/10,000～＜1/1,000)	频率不详
血液和淋巴系统异常					·骨髓抑制(粒细胞减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血以及血小板减少症) ·嗜酸性粒细胞增多症
内分泌紊乱					·抗利尿激素分泌失调
代谢和营养异常	·体重增加1 ·食欲增加1				·低钠血症
精神障碍		·梦异常 ·意识混乱 ·焦虑2，5 ·失眠3，5	·梦魇2、躁狂症 ·激越2、幻觉 ·精神运动性坐立不安(包括静坐不能，运动机能亢进)	·攻击性	·自杀意念6 ·自杀行为6
神经系统障碍	·嗜睡1，4 ·镇静1，4 ·头痛2	·昏睡1 ·头晕 ·震颤	·感觉异常2 ·不宁腿症状 ·晕厥	·肌阵挛	·惊厥(发作) ·5-羟色胺综合征 ·口腔感觉异常 ·构音障碍
血管紊乱		·体位性低血压	·低血压2
胃肠紊乱	·口干	·恶心3 ·腹泻2 ·呕吐2 ·便秘1	·口腔感觉减退		·口唇水肿 ·流涎增加
肝胆系异常				·血清转氨酶活性增加
皮肤和皮下组织异常		·药疹2			·Stevens-Johnson综合征 ·大疱性皮炎 ·多形性红斑 ·中毒性表皮坏死
肌肉骨骼和结缔组织异常		·关节痛 ·肌痛 ·背痛1			·横纹肌溶解7
肾脏和泌尿系统异常					·尿潴留
全身和给药部位症状		·外周水肿1 ·疲乏			·梦游症 ·全身水肿 ·局部水肿
调研					·肌酸激酶增高

¹临床试验中这些事件在本品治疗期间比安慰剂发生频率高，具有统计学意义。
²临床试验中这些事件在安慰剂治疗期间比本品发生频率高，但没有统计学意义。
³临床试验中这些事件在安慰剂治疗期间比本品的发生频率高，具有统计学意义。
⁴注意：剂量降低一般不会导致嗜睡/镇静的减少，但有损抗抑郁药的疗效。
⁵通常接受抗抑郁药治疗时，可出现或加重焦虑和失眠(可能是抑郁的症状)。米氮平治疗时有出现或加重焦虑和失眠症状的报告。
⁶在米氮平治疗过程中或治疗中断后早期有出现自杀意图和自杀行为的病例报告(见【注意事项】)。
⁷横纹肌溶解的病例报告与5-羟色胺综合征和多种药物过量相关，不能确定后者与米氮平相关。
在临床试验的实验室评价中，观察到转氨酶和γ-谷氨酰转移酶的短暂升高(但是相关不良事件报告显示，与安慰剂相比无统计学差异)。
儿童人群
在儿童中进行的临床试验中经常观察到下列不良事件：体重增加、荨麻疹以及高甘油三酯血症。
在美国进行的每天服用剂量为5～60mg的米氮平片的短期安慰剂对照试验中，发生率≥1%且高于安慰剂组的不良事件见表2。
表2 美国短期对照试验中发生率≥1%的临床体验^a

系统 临床不良反应	米氮平片 (n=453)	安慰剂 (n=361)
全身
虚弱	8%	5%
流感症状	5%	3%
背痛	2%	1%
消化系统
口干	25%	15%
食欲增加	17%	2%
便秘	13%	7%
代谢和营养异常
体重增加	12%	2%
外周水肿	2%	1%
水肿	1%	0%
肌肉骨骼系统
肌痛	2%	1%
神经系统
嗜睡	54%	18%
头晕	7%	3%
梦异常	4%	1%
思维异常	3%	1%
震颤	2%	1%
意识混乱	2%	0%
呼吸系统
呼吸困难	1%	0%
泌尿生殖系统
尿频	2%	1%
a包括至少1%的本品治疗患者报告的事件，但下列事件除外，其在安慰剂组的发生率高于或等于试验组：头痛、感染、疼痛、胸痛、心悸、心动过速、体位性低血压、恶心、消化不良、腹泻、胃肠胀气、失眠、神经质、性欲下降、肌张力过高、咽炎、鼻炎、流汗、弱视、耳鸣、味觉倒错。

在美国进行的短期安慰剂对照试验结果
·导致中断治疗的不良反应
在美国进行的为期6周的临床对照试验中，453名服用米氮平片的患者中约有16%的患者因不良事件中断治疗，361名安慰剂治疗患者中约有7%的患者因不良反应而中断治疗。最常见(≥1%)的与中断治疗有关的且被认为与药物相关的不良事件(即造成的患者脱落率至少是安慰剂组两倍的事件)包括：

在美国进行的为期6周的本品试验中，导致 中断治疗的常见不良事件
不良事件	因不良事件中断治疗的患者百分数
	本品(n=453)	安慰剂(n=361)
嗜睡	10.4%	2.2%
恶心	1.5%	0%

·心电图(ECG)变化
分析了在6周安慰剂对照试验中338名接受本品治疗患者和261名接受安慰剂治疗患者的心电图。米氮平治疗患者未观察到QTc≥500msec者，米氮平治疗组患者的QTc平均改变为+1.6msec，安慰剂治疗组患者的QTc平均改变为–3.1msec。米氮平组患者的心率平均增加3.4次/分钟，安慰剂用药患者心率平均增加0.8次/分钟。这些变化的临床意义不详。
在一项54名健康受试者参加的随机、安慰剂、莫西沙星阳性对照的临床试验中使用暴露反应分析评估了本品对QTc间期的影响。试验显示米氮平浓度和QTc间期延长之间呈正相关，然而本品45mg剂量(治疗剂量)和75mg剂量(超治疗剂量)均未对QTc间期有临床意义的影响。
本品上市前评价中观察到的其他不良事件：
在上市前临床试验中，共有2796名患者多次服用了米氮平片，且治疗情况以及治疗持续时间变化很大，包括开放和双盲试验、无对照和对照试验、住院患者和门诊患者试验、固定剂量和剂量调整试验。临床研究者采用自己选择的术语报告与此治疗有关的不良事件。因此，如果不首先将相似类型的不良事件归纳入数量更少的标准化事件类别中，将不可能对出现不良事件个体所占的比例提供有意义的评估。
在下文中，采用标准不良反应词汇库标准编码(COSTART)术语对不良事件进行分类，其发生率代表了2796名患者在治疗期间发生至少一次不良事件比例。需要强调的是，尽管报告的事件是在本品治疗期间发生，但未必是本品造成的。不良事件发生率：常见为≥1%，偶见为1%～1‰，罕见为＜1‰。
以下为上述表格中未列出的不良事件。具有临床重要性的事件还在【注意事项】中描述。
全身：常见：不适、腹痛、急腹症；偶见：寒战、发热、面部水肿、溃疡、光敏反应、颈强直、颈部疼痛、腹胀；罕见：蜂窝组织炎、胸痛(胸骨下)。
心血管系统：常见：高血压、血管舒张；偶见：心绞痛、心肌梗死、心动过缓、室性期外收缩、晕厥、偏头痛、低血压；罕见：房性心律失常、二联律、血管性头痛、肺栓塞、脑缺血、心脏扩大、静脉炎、左心功能衰竭。
消化系统：常见：呕吐、厌食；偶见：嗳气、舌炎、胆囊炎、恶心和呕吐、牙龈出血、口腔炎、结肠炎、肝功能检查异常；罕见：舌变色、溃疡性口腔炎、唾液腺肥大、流涎增加、肠梗阻、胰腺炎、口疮性口腔炎、肝硬化、胃炎、胃肠炎、口腔念珠菌病、舌肿胀。
内分泌系统：罕见：甲状腺肿、甲状腺功能减退。
血液和淋巴系统：罕见：淋巴结病、白细胞减少症、瘀点、贫血、血小板减少症、淋巴细胞增多症、全血细胞减少症。
代谢和营养异常：常见：口渴；偶见：脱水、体重减轻；罕见：痛风、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、愈合异常、酸性磷酸酶升高、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、糖尿病、低钠血症。
肌肉骨骼系统：常见：肌无力、关节痛；偶见：关节炎、腱鞘炎；罕见：病理性骨折、骨质疏松性骨折、骨痛、肌炎、肌腱断裂、关节病、滑囊炎。
神经系统：常见：感觉减退、情感淡漠、抑郁、运动功能减退、眩晕、颤搐、激越、焦虑、健忘、运动机能亢进、感觉异常；偶见：共济失调、谵妄、错觉、人格解体、运动障碍、锥体外系综合征、性欲增强、协调能力异常、构音障碍、幻觉、躁狂反应、神经官能症、肌张力障碍、敌对行为、反射增强、情绪不稳定、欣快症、偏执狂样反应；罕见：失语症、眼球震颤、静坐不能(精神运动性坐立不安)、木僵、痴呆、复视、药物依赖、麻痹、癫痫大发作、肌张力减退、肌阵挛、精神病性抑郁症、停药综合征、5-羟色胺综合征。
呼吸系统：常见：咳嗽增多、鼻窦炎；偶见：鼻衄、支气管炎、哮喘、肺炎；罕见：窒息、喉炎、气胸、呃逆。
皮肤：常见：瘙痒、皮疹；偶见：痤疮、剥脱性皮炎、皮肤干、单纯疱疹、脱发；罕见：荨麻疹、带状疱疹、皮肤增生、脂溢性皮炎、皮肤溃疡。
特殊感觉：偶见：眼痛、调节异常、结膜炎、耳聋、角膜结膜炎、流泪障碍、青光眼、听觉过敏、耳痛；罕见：睑炎、部分暂时性耳聋、中耳炎、味觉丧失、嗅觉倒错。
泌尿生殖系统：常见：泌尿道感染；偶见：肾结石、膀胱炎、排尿困难、尿失禁、尿潴留、阴道炎、血尿、乳房疼痛、闭经、痛经、白带、阳痿；罕见：多尿、尿道炎、子宫不规则出血、月经过多、异常射精、乳房充血、乳房增大、尿急。
本品上市后评价中观察到的其他不良事件：
报告自上市以来的不良事件，这些事件在时间上与米氮平治疗有关(不一定有因果关系)，包括尖端扭转型室性心动过速病例，并且有的病例存在合并用药的情况。
已有严重皮肤反应的病例报告，包括Stevens-Johnson综合征、大疱性皮炎、多形红斑和中毒性表皮坏死。

超敏：
    对米氮平或本品任何辅料成分有超敏反应者禁用。
单胺氧化酶抑制剂：
    禁止将拟用于治疗精神疾病的单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)与本品合并使用或者在停用本品14天内的使用，因发生5-羟色胺综合征的风险升高。在拟用于治疗精神疾病的MAOIs停药后14天内同样禁用本品(见【注意事项】)。
    禁止正在接受MAOIs如利奈唑胺或静脉应用亚甲蓝治疗的患者使用本品，因为发生5-羟色胺综合征的风险升高(见【注意事项】)。

警告：
临床症状的恶化和自杀风险：
    患有抑郁症的成年和儿童患者，无论是否服用抗抑郁药，他们的抑郁症都有可能恶化，并有可能出现自杀意念和自杀行为以及行为异常变化，这种风险一直会持续到病情发生明显缓解时为止。已知抑郁和某些精神障碍与自杀风险有关，并且这些精神障碍本身为自杀的最强的预兆。然而，长期以来一直有这些的担忧：在某些患者治疗早期，抗抑郁药可能对诱导抑郁症状恶化，以及产生自杀意念和行为中起着作用。抗抑郁药(SSRIs(5-羟色胺再摄取抑制剂)和其他)短期安慰剂对照研究汇总分析显示，在患有抑郁症和其它精神障碍的儿童、青少年和青年(18-24岁)中，与安慰剂相比，抗抑郁药增加了产生自杀意念和行为的风险。但短期的临床试验没有显示，在年龄大于24岁的成年人中，与安慰剂相比，使用抗抑郁药会增加自杀意念和行为的风险；在65岁及以上的成年人中，使用抗抑郁药后，自杀意念和行为的风险有所降低。
    在患有抑郁症、强迫症或其它精神障碍的儿童和青少年中进行的安慰剂对照试验(共计24项短期临床试验，9种抗抑郁药，超过4400例患者)和在患有抑郁症或其它精神障碍的成年患者中进行的安慰剂对照试验(共计295项短期临床试验[中位持续时间为2个月]，11种抗抑郁药，超过77000例患者)，各种药物引起的自杀意念和行为的风险有很大的差异，但是大部分的药物研究显现出较年轻患者自杀意念和行为风险增加的趋势。在各个不同的适应症中，自杀意念和行为的绝对风险不同，在抑郁症中的绝对风险最高。虽然在各个适应症中的绝对风险有所不同(药物和安慰剂相比)，但是，在不同适应症的年龄层中的风险相对稳定。下表3提供了风险差异(每1000名患者中药物和安慰剂治疗产生的自杀意念和行为风险差异的例数)。

表3
年龄范围	每1000名患者中药物和安慰剂治疗产生的自杀意念和行为风险差异的例数
	药物与安慰剂相比增加的例数
＜18	增加14例
18-24	增加5例
	药物与安慰剂相比减少的例数
25-64	减少1例
≥65	减少6例

    在儿童临床试验中没有自杀事件发生。在成人临床试验中有自杀事件的发生，但是发生的数量不足以对药物在自杀中的影响做出结论。
    自杀意念和行为的风险在长期用药过程中(如几个月后)是否会延续尚不可知。但是，从在成年抑郁症患者中进行的安慰剂对照的维持治疗临床试验的证据充分显示，使用抗抑郁药可以延缓抑郁症的复发。
    无论治疗哪种适应症，对接受抗抑郁药治疗的所有患者，都应密切观察和监测其临床症状恶化、自杀意念和行为以及行为异常变化的情况。尤其在药物最初治疗的数月内，及增加或减少剂量的时候。
    用抗抑郁药治疗患有抑郁症、其它精神病性或非精神病性障碍的成年和儿童患者时，可以出现下列症状：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击性、冲动、静坐不能(精神运动性不安)以及轻躁狂和躁狂。虽然尚未建立这些症状的出现与抑郁症的恶化和/或自杀意念和行为的产生之间的因果关系，但注意到了这些症状的出现可能是产生自杀意念和行为的先兆。
    当患者的抑郁症状持续恶化，出现自杀意念和行为，或出现可能是抑郁症状恶化或自杀意念和行为的先兆症状时，应当仔细考虑包括中止药物治疗在内的治疗方案调整。如果这些症状是严重的、突发的、或与患者当前症状不符合时更应如此。
    如果决定中止治疗，剂量应当尽快递减，但需意识到突然停药可能会引起某些症状(参见【注意事项】和【用法用量】)。
    用抗抑郁药治疗患有抑郁症或其它精神病性或非精神病性障碍的患者时，应当提醒家属以及看护者有必要监察患者是否出现激越、易激惹、行为异常变化、其它以上提及的症状以及出现自杀意念和行为的情况，一旦出现，立即向医疗卫生专业人士汇报这些症状。家属以及看护者应当每天对患者进行以上监察。使用本品时，处方应当从最小量开始，并配合良好的患者管理，以减少过量用药的危险。
双相情感障碍患者的筛查：
    抑郁发作可能是双相情感障碍的初期表现。一般认为(虽然未通过对照试验明确)，单用抗抑郁药治疗这类发作可能增加具有双相情感障碍风险患者的混合型/躁狂发作的可能性。尚不明确以上提及的症状是否意味着可能出现这种转变。然而，在用抗抑郁药开始治疗之前，应当对有抑郁症状的患者进行充分的筛查，以确定他们是否具有双相情感障碍的风险；该筛查应当包括自杀家族史和双相情感障碍和抑郁症家族史在内的详细的精神病史。本品尚未批准用于治疗双相情感障碍。
5-羟色胺综合征：
    类似其它5-羟色胺能药物，使用米氮平治疗时，可能发生5-羟色胺综合征(一种有潜在生命威胁的情况)，尤其是在与其它可能作用于5-羟色胺递质系统的药物合用时(如：曲坦、SSRIs、SNRIs(去甲肾上腺素再摄取抑制剂)、锂盐、西布曲明、安非他明、圣约翰草[金丝桃属植物提取物]、芬太尼及其类似物、曲马多、美沙芬、他喷他多、哌替啶、美沙酮、喷他佐辛、三环类抗抑郁药、色氨酸和丁螺环酮)，与损害5-羟色胺代谢的药物合用时(如：MAOIs的亚甲蓝)，与5-羟色胺前体物质合用时(如：色氨酸补充剂)，与抗精神病药物或与其他多巴胺拮抗剂合用时。
    5-羟色胺综合征可能包括精神状态的改变(如：激越、幻觉、谵妄、昏迷)、自主神经不稳定(如：心动过速、血压不稳、体温过高、发汗、潮红和头晕)、神经肌肉系统失调(如：震颤、强直、肌阵挛、反射亢进、动作失调)、癫痫发作和胃肠道症状(如：恶心、呕吐、腹泻)。最严重的5-羟色胺综合征与抗精神病药物恶性综合征的表现相似，包括体温过高、肌肉强直、自主神经不稳定可能伴有生命体征的快速波动，以及精神状态的改变(见【药物相互作用】)。
    禁止本品与MAOIs合用。正在接受利奈唑胺或静脉用亚甲蓝等MAOIs治疗的患者也不应使用米氮平。所有报告中亚甲蓝的给药途径均为1mg/kg至8mg/kg剂量范围内的静脉给药。没有报告采用其他途径(例如口服片剂或局部组织注射)或较低剂量给予亚甲蓝。在某些情况下，正在服用米氮平的患者可能必须接受利奈唑胺或静脉用亚甲蓝等MAOIs治疗。在开始MAOIs治疗之前应先停用米氮平(见【禁忌】)。
    如果临床上有合理需要，要合并使用米氮平和某种SSRI、SNRI或其他5-羟色胺能药物(如：曲普坦类药、三环类抗抑郁药、芬太尼、锂盐、曲马多、丁螺环酮、色氨酸和圣约翰草)，建议密切观察患者情况，尤其在治疗初期和增加剂量时(见【药物相互作用】)。
    不推荐合并使用米氮平和5-羟色胺前体物质(如：色氨酸补充剂)。
    当上述事件发生时，必须立即停用米氮平及任何合并使用的5-羟色胺能药物，并开始对症支持治疗。
闭角型青光眼:
    对于解剖结构中房角狭窄的、未进行明确的虹膜切除术的患者，使用多种抗抑郁药(包括米氮平)后出现的瞳孔扩大可能会引起房角关闭所致的青光眼发作。
骨髓抑制、粒细胞缺乏症：
    本品治疗过程中已有骨髓抑制的报道，其表现通常为粒细胞减少或粒细胞缺乏症。在本品临床试验中罕见可逆性的粒细胞缺乏症。在上市前临床试验中，2796名接受本品治疗的患者有2人出现粒细胞缺乏症[中性粒细胞绝对计数(ANC)＜500/mm³并伴有体征和症状，例如发热、感染等]，其中一人为Sjögren综合征，还有一名患者出现了重度的中性粒细胞减少症(ANC＜500/mm³无相关症状)。这三名患者分别在治疗的第61天、第9天和第14天发生重度中性粒细胞减少，均在停用本品后恢复。基于这三个病例得出重度中性粒细胞减少(伴有或不伴有相关感染)的发生率约为1.1/1000，95%置信区间非常宽，即2.2/10,000～3.1/1000。如果患者出现咽喉痛、发热、口腔炎或其他感染迹象，并伴有白细胞(WBC)计数降低，应中断本品治疗并对患者进行密切监测。
    上市后使用本品出现粒细胞缺乏症的报道很少，大多数是可逆性的，但是有几例是致命的。致命个例中，大部分患者年龄为65岁以上。因此医生在治疗过程中应注意，一旦发现患者有发热、喉痛、口炎或其他感染症状应立即停止用药并作血细胞计数检查。
一般注意事项：
中断治疗的症状：
    已有中断(特别是突然中断)本品后即出现不良反应的报告，包括但不仅限于以下反应：头晕、梦异常、感觉紊乱(包括感觉异常和电休克感)、激动、焦虑、疲劳、意识错乱、头痛、震颤、恶心、呕吐、出汗或其它可能具有临床意义的症状。报告的大多数病例为轻度并呈自限性。尽管如此，以上这些被当作不良反应报告，但应明确这些症状可能与基础疾病有关。
    鉴于存在中断治疗症状的风险，目前正服用本品的患者不能突然中断治疗。当出于医学考虑需中断本品治疗时，推荐逐步减量而非骤然停用。
静坐不能/精神运动性坐立不安：
    抗抑郁药的使用与静坐不能的发生相关，表现为主观不悦或烦恼不安，需要经常走动，并伴有不能静坐或静止站立，最可能发生于治疗的最初几周内。调高剂量对于发生这些症状的患者是有害的。
低钠血症：
    因使用米氮平出现低钠血症的报告非常罕见。对于存在相应风险的患者，比如老年患者或合并使用已知可致低钠血症的其它药物的患者，应谨慎用药。
嗜睡：
    在美国进行的对照试验中，有54%接受本品治疗的患者出现嗜睡，安慰剂组为18%，阿米替林组为60%。这些试验中，嗜睡造成10.4%接受本品治疗的患者中断治疗，安慰剂组为2.2%。尚不清楚是否会对本品的嗜睡作用产生耐受。由于本品可能会显著损害行为能力，患者在从事需要警觉性的活动时应谨慎，直到他们能评估药物对自身精神运动能力所产生的影响。
头晕：
    在美国进行的对照试验中，7%接受本品治疗的患者报告头晕，安慰剂组为3%，阿米替林组为14%。尚不清楚是否会对本品使用有关的头晕产生耐受。
食欲/体重增加：
    在美国进行的对照试验中，17%接受本品治疗的患者报告食欲增加，安慰剂组为2%，阿米替林组为6%。在这些相同的试验中，7.5%米氮平治疗的患者体重增加≥7%，安慰剂组为0%，阿米替林组为5.9%。在美国进行的上市前临床试验，包括许多长期、开放治疗的患者，有8%接受本品治疗的患者因体重增加而停药。在一项为期8周的儿童和青少年临床试验中，每日给药剂量为15～45mg，49%接受本品治疗的患者体重增加至少7%，安慰剂治疗患者为5.7%。
胆固醇/甘油三酯：
    在美国进行的对照试验中，15%接受本品治疗的患者观察到非空腹胆固醇比正常值上限升高≥20%，安慰剂组为7%，阿米替林组为8%。在这些相同的试验中，6%接受米氮平治疗的患者非空腹甘油三酯升高至≥500mg/dL，安慰剂组为3%，阿米替林组为3%。
转氨酶升高：
    在美国进行的短期对照试验，2.0%接受本品治疗的患者(8/424)观察到临床显著的丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高(≥3倍正常范围上限)，安慰剂治疗患者为0.3%(1/328)，阿米替林治疗患者为2.0%(3/181)。这些ALT升高的患者中大多数没有出现与肝功能受损有关的体征或症状。一些患者因ALT升高而停药，另一些患者尽管继续本品治疗，但肝酶水平恢复正常。肝功能受损患者应慎用本品。
黄疸：
    一旦出现黄疸，应停止用药。
诱发躁狂/轻度躁狂：
    在美国进行的研究中，约有0.2%接受本品治疗的患者(3/1299患者)出现躁狂/轻度躁狂。虽然躁狂/轻度躁狂的发生率在米氮平治疗期间非常低，但有躁狂/轻度躁狂病史的患者应慎用。
癫痫发作：
    在上市前临床试验中，2796名接受本品治疗的美国和非美国患者中只报告了1例癫痫发作。但是，尚未对有癫痫发作病史的患者进行对照试验。因此这些患者使用米氮平时应谨慎。
在有伴随疾病患者中的使用：
    在有伴随全身疾病的患者中使用本品的临床经验有限。因此，对伴随影响代谢或血液动力学应答的疾病或状况的患者，开具米氮平处方应谨慎。
    对近期有心肌梗死或其他显著心脏疾病病史的患者未进行本品的系统评价或未使用本品至可评估的剂量。在健康志愿者中进行的早期临床药理学试验中，本品用药伴有显著的体位性低血压。在抑郁症患者的临床试验中少见体位性低血压。对已知在低血压情况下症状可能恶化的心血管或脑血管疾病患者(心肌梗死、心绞痛或缺血性脑卒中发作病史)，以及易出现低血压的患者(脱水、血容量减少以及降血压药物治疗)，应慎用本品。
    中度[肾小球滤过率(GFR)=11～39ml/min/1.73m²]和重度[GFR＜10ml/min/1.73m²]肾功能损害患者的米氮平清除率降低，肝功能损害患者也是如此。这些患者应慎用本品(见【用法用量】)。
需要监护的情况：
    对以下病症患者，应注意用药剂量并定期作仔细检查：
·癫痫和器质性脑综合征，尽管临床经验表明与其他抗抑郁药一样，米氮平治疗期间极少有癫痫发作，但是对于有发作史的患者使用本品应慎重。当患者出现癫痫或者癫痫发作频率增加应该停止使用。
·肝功能损害患者：单剂量口服15mg米氮平后，轻、中度肝功能损害患者的米氮平清除率相比肝功能正常的受试者下降约35%。米氮平的平均血浆浓度升高约55%。
·肾功能损害患者：单剂量口服15mg米氮平后，中度(肌酐清除率＜40ml/min)和重度(肌酐清除率≤10ml/min)肾功能损害患者的米氮平清除率与正常受试者相比分别下降30%和50%。米氮平的平均血浆浓度分别升高约55%和115%。轻度肾功能损害患者(肌酐清除率＜80ml/min)与对照组相比没有显著差异。
·心脏病如传导障碍，心绞痛和近期发作的心肌梗塞。对这类病症应采取常规预防措施并谨慎服用其他药物。
·低血压。
·糖尿病：糖尿病患者，抗抑郁药可能会改变血糖控制水平。可能需要调整胰岛素和/或口服降血糖药的剂量，并推荐做密切监护。
与服用其他抗抑郁药物一样，应注意下列情况：
·伴精神分裂症及其他精神病的患者服用抗抑郁药后精神病性症状会恶化，妄想可能加重。
·处于抑郁期的双相情感障碍患者使用抗抑郁药后，患者有可能转变为躁狂相。应密切监护有躁狂症/轻度躁狂症病史的患者。任何进入躁狂期的患者，应停止使用米氮平。
·尽管本品没有成瘾性，上市后用药经验显示，在长期给药后突然停止治疗有时会引起停药症状。大部分停药反应较弱且具有自限性。在各种报道的停药症状中，头晕、焦虑、激越、头疼和恶心最为常见。尽管这些都被报道为停药症状，需要注意的是，这些症状可能与基础疾病有关。如同【用法用量】，建议逐渐停止使用米氮平。
·排尿困难(如前列腺肥大患者)、急性窄角性青光眼和眼内压增高的患者服药期间需注意观察(尽管本品仅有很弱的抗胆碱能作用且其发生问题的机会很小)。
·在一项54名健康受试者参加的随机、安慰剂、莫西沙星对照的临床试验中使用暴露反应分析评估了本品对QTc间期的影响。试验结果表明本品45mg剂量(治疗)和75mg剂量(超治疗)均未对QTc间期有临床意义的影响。米氮平上市后使用过程中曾报告QT延长、尖端扭转型室性心动过速、室性心动过速和猝死病例。大多数报告与过量相关或发生在有QT延长的其它风险因素的患者中，包括伴随使用延长QTc的药物。在已知有心血管疾病或QT延长家族史的患者中处方米氮平时，以及与延长QTc间期的其它药品伴随用药时，应当谨慎。
酒精：
    已知本品能叠加酒精对认知或运动技能造成损害。因此，患者在服用米氮平期间不得饮酒。
蔗糖：
    本品含有蔗糖球型颗粒，包含蔗糖。伴有遗传性半乳糖不耐症，乳糖分解酵素酶缺乏或葡萄糖-半乳糖代谢障碍的患者不应服用本品。
阿斯巴甜：
    本品含有阿斯巴甜，为苯丙氨酸的来源。15mg本品含有2.6mg苯丙氨酸，30mg本品含有5.2mg苯丙氨酸。服用本品对苯丙酮尿症患者可能有危害。
干扰认知和运动行为：
    因为本品显著的镇静作用，可能对判断、思维，特别是运动技能造成损伤。使用米氮平造成的困倦可能会损害患者驾驶，操作机器，或完成需要警觉性任务的能力。因此，患者在参与危险活动时应谨慎，直到他们有理由确定本品治疗不会对他们参与这些活动的能力造成不良影响。
患者用药信息：
    处方医师或其他健康从业人员应告知患者、患者家属和他们的护理人员有关本品治疗的风险和益处，并且应提供合理用药的咨询。
处方药，放于儿童不能触及的地方。
18岁以下儿童和青少年：
    本品不能用于18岁以下儿童和青少年患者。
在儿童和青少年服用抗抑郁药物的临床试验中，自杀相关行为(自杀企图和自杀想法)和敌对行为(主要为攻击、对立行为和愤怒)比服用安慰剂者更常见。此外，目前尚缺乏儿童和青少年服用此药对于他们的成长、发育、认知和行为的发展的长期安全数据。
完成治疗疗程：
    在患者采用本品治疗1～4周可能出现病情改善的情况下，建议他们应遵医嘱继续治疗。
合并用药：
    如果患者正在服用或准备服用任何处方药或非处方药，应告知医生，因为本品有可能会与其他药物产生相互作用。

如果患者怀孕或在本品治疗期间准备怀孕，应告知医生。
妊娠妇女使用米氮平的数据有限，未显示先天畸形的风险升高。动物试验未显示任何与临床相关的致畸作用，但是观察到了发育毒性(见【药理毒理】)。
流行病学资料表明，怀孕期使用SSRIs，特别是妊娠晚期，可能会增加新生儿持续性肺动脉高压的风险(PPHN)。虽然没有研究过PPHN与米氮平治疗之间的关系，但考虑到有关作用机制(5-羟色胺浓度的增加)，不能排除这种潜在的风险。
给妊娠妇女开具米氮平处方时应谨慎，除非明确需要，本品不得在妊娠期间使用。如果直到分娩或分娩前不久才停用本品，建议对新生儿进行出生后可能的停药效应的监测。
如果患者在哺乳婴儿，应告知医生。
由于本品可能部分分泌至乳汁中，因此哺乳期妇女应慎用本品。
动物实验以及有限的临床数据表明，只有极少量的米氮平经乳汁分泌。是否中断哺乳或者中断本品的治疗，应该充分权衡母乳喂养对幼儿的益处以及本品对母亲治疗的益处，再作决定。

18岁以下儿童及青少年患者用药的安全性和有效性尚未确立。(见【注意事项】)。

老年患者慎用本品。
约有190名老年人(年龄≥65岁)参与米氮平片的临床试验。已知米氮平主要通过肾脏排泄(75%)，在肾功能受损患者中其清除率下降的风险升高。由于老年人更容易出现肾功能下降，剂量选择时应谨慎。镇静药可能造成老年人意识混乱和过度镇静。该组人群未发现异常的与年龄有关的不良现象。药代动力学试验显示老年人药物清除率下降。

药效学相互作用：
米氮平不应与单胺氧化酶(MAO)抑制剂合并使用或者在停用MAO抑制剂治疗的两周内使用。反之，接受米氮平治疗的患者如果需要使用MAO抑制剂治疗，应间隔约两周(见【禁忌】)。另外，与SSRIs一样，米氮平与其他5-羟色胺活性物质(L-色氨酸、曲坦类、曲马多、利奈唑胺、亚甲蓝、SSRIs、文拉法辛、锂和贯叶连翘(Hypericum perforatum)制剂)合并给药可能会导致发生5-羟色胺相关反应(5-羟色胺综合征，见【注意事项】)。
米氮平可能加重苯二氮卓类和其他镇静剂(特别是大多数抗精神病药、组胺H₁拮抗剂、阿片类)的镇静作用。当这类药物与米氮平合用时应予以注意。12名健康受试者合并使用地西泮(15mg)对米氮平(15mg)的血浆浓度水平影响甚微。但是本品产生的运动技能损伤与地西泮产生的影响有叠加作用。因此，应建议患者在服用本品期间避免使用地西泮以及其他类似药物。
米氮平可增加酒精对中枢神经系统抑制作用，因此，治疗期间应建议患者不要饮用含酒精的饮料。
同时服用华法林的受试者每日服用米氮平30mg会引起小幅但有统计学意义的国际标准化比值(INR)增高。当增加米氮平的服用剂量时，不能排除更显著的作用，建议在米氮平和华法林同时使用时，监测INR水平。
QT延长和/或室性心律失常(例如尖端扭转型室性心动过速)风险可能随着延长QTc间期的伴随用药(例如某些抗精神病药和抗生素)和米氮平过量而增加。
药代动力学相互作用：
影响肝代谢的药物：
本品的代谢和药代动力学可能受到药物代谢酶诱导剂或抑制剂的影响。
由细胞色素酶P450代谢的药物以及/或抑制细胞色素酶P450的药物：
CYP酶诱导剂(以下均为稳态情况下的研究)：
苯妥英：健康男性受试者(n=18)中，苯妥英(200mg/天)使米氮平(30mg/天)的清除率增加约2倍，导致米氮平的平均血浆浓度降低45%。米氮平对苯妥英的药代动力学影响不明显。
卡马西平：健康男性受试者(n=24)中，卡马西平(400mg，2次/天)使米氮平(15mg，2次/天)的清除率增加约2倍，导致米氮平的平均血浆浓度降低60%。当苯妥英，卡马西平或其他的肝代谢诱导剂(如利福平)与米氮平同用时，米氮平的剂量可能需要增加。如果停用此类药品，米氮平的剂量可能需要降低。
CYP酶抑制剂：
西咪替丁：健康男性受试者(n=12)接受西咪替丁，一种弱CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4抑制剂(800mg，2次/天)，达稳态后与稳态下的米氮平(30mg/天)合用，米氮平曲线下面积(AUC)增加超过50%。米氮平不改变西咪替丁的药代动力学特征。当开始合用西咪替丁时，米氮平可能需要减量，当停用西咪替丁时则应增加米氮平剂量。
酮康唑：健康男性白种人中(n=24)合用强CYP3A4抑制剂酮康唑(200mg，2次/天，连续6.5天)，可使单剂量30mg米氮平的血浆峰浓度和AUC分别升高约40%和50%。
当米氮平与强CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、唑类抗真菌剂、红霉素或奈法唑酮合用时应谨慎。
帕罗西汀：一项在健康的、强CYP2D6代谢的受试者(n=24)体内相互作用研究显示，稳态下的米氮平(30mg/天)不改变稳态下帕罗西汀(40mg/天)，即一种CYP2D6抑制剂的药代动力学特征。
其它药物－药物相互作用：
阿米替林：在健康的、强CYP2D6代谢的受试者(n=32)中，稳态下的阿米替林(75mg/天)不改变稳态下米氮平(30mg/天)的药代动力学特征；米氮平也不改变阿米替林的药代动力学特征。
锂：未发现健康男性受试者稳态下的亚治疗剂量锂(600mg/天，连续10天)对单剂量30mg米氮平产生临床效应或明显的药代动力学改变。尚不清楚较高剂量的锂对米氮平药代动力学的作用。
利培酮：一项在需要抗精神病药和抗抑郁药治疗的受试者(n=6)中的非随机化、相互作用的体内研究显示，米氮平(30mg/天)稳态下不影响利培酮(最高达3mg，2次/天)的药代动力学。

现有经验表明单用本品过量的症状通常轻微。已有报道为中枢神经系统抑制并伴有方向感丧失和长时间镇静，还有心动过速、轻度高血压或低血压。然而，如果剂量大大高于治疗剂量，特别是与其他药物同时过量应用，可能会引起非常严重(甚至是致命性的)的后果。这些病例中也报告过QT延长和尖端扭转型室性心动过速，对药物过量的患者应及时给予相应的对症和支持治疗，应当进行心电图监测，目前没有已知的特异性米氮平解毒剂，可考虑使用活性炭或洗胃。

在中国受试者中进行了一项临床试验，目的是在禁食条件下，口服单剂量本品与已上市的米氮平片(商品名：瑞美隆^®)，比较其在中国人群中的生物等效性。
这是一项开放、随机、两个疗程(T和R)、两个周期、两个序列的交叉试验。疗程T中口服本品单剂量30毫克，疗程R中口服米氮平片单剂量30mg。总计26位中国健康男性受试者入组，年龄在18到45岁之间，体重指数(BMI)在19～24kg/m²之间，被平均分配到两个序列组(每个序列组13位受试者)。每位受试者均接受单剂量本品和单剂量米氮平片的治疗，清洗期至少为2周。
所有26位受试者均完成本项试验。
下表中总结了关于本品和米氮平片C_max和AUC的生物等效性研究结果，n=25。其中一位受试者服用本品后米氮平的血浆浓度非常低，并被视为药代动力学异常值，因此，这位受试者的结果没有被纳入生物等效性试验。如果AUC比值的90%置信区间完全处于可接受范围0.80～1.25内而C_max比值的90%置信区间完全处于可接受范围0.70～1.43内，则认为本品和米氮平片具有生物等效性。

参数	单位	几何平均值	几何平均值	点估计值	90%置信区间	结论
		试验药物	对照药物	试验药物/对照药物
Cmax	纳克/毫升	83.1	94.3	0.88	0.74～1.04	具有生物等效性
AUC­0-¥	纳克*小时/毫升	971	951	1.02	0.93～1.13	具有生物等效性
AUC­0-tlast	纳克*小时/毫升	923	903	1.02	0.93～1.13	具有生物等效性

试验药物：本品；对照药物：已上市的米氮平片(商品名：瑞美隆^®)
生物等效性：90%可信区间处于可接受范围之内(AUC为0.80～1.25，C_max为0.70～1.43)。
研究表明，根据C_max、AUC_0-tlast和AUC_0-¥的数据，本品30mg与已上市的米氮平片30 mg之间具有生物等效性。t_max不存在显著的治疗效应(p>0.05)。
两种治疗制剂具有良好的耐受性。无严重不良事件报道。轻度嗜睡是试验期间唯一报告的不良事件，服用两种治疗制剂后的发生率相似。研究者认为嗜睡与治疗相关，所有受试者均从不良事件中恢复。

药理作用
米氮平具有四环结构，属于哌嗪-氮卓类化合物。米氮平治疗严重抑郁症的作用机制尚不清楚，临床前试验显示米氮平可增强中枢去甲肾上腺素和5-羟色胺活性，这可能与米氮平为中枢突触前抑制性α₂肾上腺素受体拮抗剂相关。
米氮平是5-HT₂和5-HT₃受体的强拮抗剂，但对5-HT_1A和5-HT_1B受体没有明显的亲和力。同时，米氮平是H₁受体的强效拮抗剂，这种属性可解释其明显的镇静作用；米氮平对α₁肾上腺素受体具有中等强度的拮抗作用，这种属性可解释其使用中报道的偶发性体位性低血压；米氮平对M受体具有中等强度拮抗作用，这种属性可解释其相对低的抗胆碱副作用发生率。
毒理研究
遗传毒性：Ames试验、体外中国仓鼠V79细胞基因突变试验、体外培养家兔淋巴细胞姊妹染色体交换试验、大鼠骨髓微核试验和HeLa细胞程序外DNA合成试验结果均为阴性。
生殖毒性：大鼠给予米氮平达100mg/kg剂量(以mg/m²计，为人最大推荐剂量的20倍)，未发现对交配、妊娠的影响，但剂量为人最大推荐剂量的3倍或以上剂量时，动物的动情期中断，20倍剂量时，发生着床前丢失。
妊娠大鼠和家孕兔剂量分别达100mg/kg和40mg/kg(以mg/m²计，分别为人最大推荐剂量的20和17倍)时未发现有致畸作用。但给予米氮平的妊娠大鼠的着床后丢失增加，哺乳期前3天幼仔死亡增加(死亡的原因尚不清楚)，幼仔出生体重降低，这些作用发生在人最大推荐剂量20倍剂量时，3倍剂量时未出现。
致癌性：采用掺食法进行了大鼠给药2、20和60mg/kg/天、小鼠2、20和200mg/kg/天的致癌性研究(以mg/m²计，大、小鼠最大剂量分别约为人推荐最大剂量的12和20倍)。结果显示，高剂量组雄性小鼠的肝细胞腺瘤和癌的发生率增加；中、高剂量组雌性大鼠肝细胞腺瘤，及高剂量组雄性大鼠肝细胞腺瘤和甲状腺滤泡腺瘤/囊腺瘤及癌的发生率增加。这些资料提示上述作用可能是由非基因毒性机制介导，其与人的相关性尚不清楚。
小鼠研究中给药剂量可能不足够高，未能充分评估本品对该动物种属的潜在致癌性。

本品与米氮平片生物等效。
口服米氮平片后其活性成分米氮平很快被吸收(生物利用度约为50%)。约二小时后血浆浓度达到高峰。米氮平约85%与血浆蛋白结合。平均半衰期为20～40小时；偶见长达65小时的半衰期；在年轻人中也偶见较短的半衰期。清除半衰期的时间适于将服用方式定为每日一次。血药浓度在服药3～4天后达到稳态，此后将无体内聚积现象。在所推荐的剂量范围内，米氮平呈线性药代动力学。与食物同服不会影响米氮平的药代动力学特征。
米氮平在服药后几天内大多被代谢并通过尿液和粪便排出体外。其主要生物转化方式为脱甲基及氧化反应，其次为结合反应。对人类肝脏微粒体生物体外的研究表明细胞色素P450酶CYP2D6和CYP1A2参与米氮平的8-羟基代谢物的形成。CYP3A4被认为负责N-去甲基和N-氧化物代谢物的形成。脱甲后的代谢产物仍具有药理学活性，并和原化合物具有一样的药代动力学特性。
肾功能不全：
米氮平的清除与肌酐清除率相关。与正常受试者相比，米氮平的总体清除率在中度肾功能损害患者(肌酐清除率(Clcr)=11～39ml/min/1.73m²)下降约30%，在重度肾功能损害患者(Clcr=＜10ml/min/1.73m²)下降约50%。肾功能损害患者应慎用米氮平(见【注意事项】和【用法用量】)。
肝功能不全：
与正常肝功能受试者相比，单次口服15mg米氮平后，肝功能损害患者的米氮平清除率下降约30%。肝功能损害患者应慎用米氮平(见【注意事项】和【用法用量】)。

30℃以下遮光、干燥保存。

防儿童开启、可剥离开启、硬式齿孔单剂量水泡眼包装，由铝箔压制成型，塑封铝箔板以热封漆涂层。
塑料膜含：PVC(聚氯乙烯)，聚酰胺和涤纶。
15mg：18片/盒，30片/盒。
30mg：6片/盒，18片/盒，30片/盒。

36个月。

进口药品注册标准：JX20140018

(1)15mg规格的进口药品注册证号：H20160676
(2)30mg规格的进口药品注册证号：H20160677，H20160688

公司名称：N.V.Organon
地址：Kloosterstraat 6,5349 AB Oss,The Netherlands
生产厂名称：Anesta LLC
地址：4745 Wiley Post Way,Salt Lake City,UT 84116,USA
包装厂名称：N.V. Organon
地址：Kloosterstraat 6,5349 AB Oss,The Netherlands
国内联系方式：
电话：021 2211 8888
传真：021 2211 8899

按如下操作服用口腔崩解片(参见【用法用量】)
1.请勿压碎口腔崩解片
为了防止压碎口腔崩解片，不要挤压口腔崩解片泡罩(见图A)。

图A
2.撕下口腔崩解片泡罩
每板包括6个泡罩，由接缝孔分开。沿着点线撕下泡罩(见图1)。

图1
3.剥开封盖盖膜
从一角所示的箭头处小心剥开封盖盖膜(见图2和图3)。

图2

图3
4.取出口腔崩解片
用干手取出口腔崩解片，放于舌头上(见图4)。

图4
口腔崩解片从水泡眼中取出后应立即使用。一旦取出，不能再储存。