注射用头孢曲松钠舒巴坦钠

【说明书修订日期】

核准日期：2016年05月18日
修改日期：2016年06月07日

【警告】

警示：本品不能加入哈特曼氏和/或林格氏等含有钙的溶液中使用。
本品与含钙剂或含钙产品合并用药有可能导致致死性结局的不良事件。

【药品名称】

通用名称： 注射用头孢曲松钠舒巴坦钠
英文名称：Ceftriaxone Sodium and Sulbactam Sodium for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Toubaoqusongna Shubatanna

【注册商标】

新金必治

【成份】

本品为复方制剂，其组份为头孢曲松钠和舒巴坦钠(头孢曲松和舒巴坦的标示量之比为2:1)。处方中无辅料。

【性状】

本品为白色或类白色粉末。

【适应症】

本品仅用于治疗由对头孢曲松单药耐药、对本复方敏感的产β-内酰胺酶细菌引起的中、重度感染。
1、下呼吸道感染：由产β-内酰胺酶的肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、流感嗜血杆菌等敏感菌所致的肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性支气管炎、肺脓肿和其他肺部感染。
2、急性细菌性中耳炎：由产β-内酰胺酶的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、莫拉菌属等敏感菌导致。
3、皮肤和皮肤软组织感染：由产β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌、表皮链球菌、化脓性链球菌和其它链球菌、大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌属、厌氧球菌等敏感菌导致。
4、尿道感染：由产β-内酰胺酶的大肠埃希菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌等敏感菌导致。
5、单纯性淋病：由产β-内酰胺酶的淋球菌导致。
6、盆腔炎：由产β-内酰胺酶的淋球菌导致。
7、细菌性败血症：由产β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属等敏感菌导致的菌血症和败血症。
8、骨和/或关节感染：由产β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、梭状芽胞杆菌、奇异变形杆菌等敏感菌导致。
9、腹腔内感染：由产β-内酰胺酶的大肠埃希菌、克雷伯菌属、脆弱拟杆菌、梭状芽胞杆菌等敏感菌导致。
为了延缓耐药性的进展,并维持本品的疗效，本品仅用来治疗被确定或强烈怀疑由对头孢曲松单药耐药、对本复方敏感的产β-内酰胺酶细菌引起的中、重度感染。应采集适当的标本进行微生物学检查，以分离和鉴定引起感染的病原体，并测定其敏感性。当等待试验结果时，可以采用经验性治疗。在获得培养和药敏结果后，应根据微生物学检查结果选择或调整抗菌治疗。

【规格】

0.75g(C₁₈H₁₈N₈O₇S₃ 0.5g与C₈H₁₁NO₅S 0.25g)

【用法用量】

不要使用含钙稀释液配制本品，如哈特曼氏或林格氏溶液，因为有可能产生头孢曲松-钙盐沉淀物导致致死性结局的风险。
静脉滴注给药。用灭菌注射用水或0.9%氯化钠注射液溶解本品后，加到5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖氯化钠注射液100～250ml中静脉滴注。滴注时间为30分钟以上。可根据主药和溶媒的量，相应调整溶媒剂量和滴注时间，遵医嘱。由于可能会产生药物间的不相容性，故不能将本品混合或加入含有其他抗菌药物的溶液中，亦不能将其稀释于任何含钙的溶液中使用。
成人及12岁以上儿童，或体重60kg以上儿童均使用成人剂量，通常剂量为每日1.5～3.0g，分1～2次给药。严重感染患者最大日剂量不超过6.0g，分1～2次给药。
12岁以下儿童：通常剂量为按体重每日75mg/kg，分1～2次给予。本品不得用于高胆红素血的新生儿和早产儿的治疗。
肝、肾功能不全患者：肾功能不全患者，如其肝功能无受损则无须减少本品用量；肝功能受损病人，如肾功能完好亦无须减少剂量；严重的肝、肾功能障碍、或正在接受透析治疗的患者，应定期检测本品的血药浓度，以决定是否需要调整剂量。
疗程：疗程取决于病程，通常4-14天，严重复杂感染可适当延长。与一般抗菌药物治疗方案一样，在发热消退或得到细菌被消除的证据以后，应继续使用本品至少48至72小时。

【不良反应】

1、胃肠道反应：可引起胃肠不适、稀便或腹泻、恶心、呕吐等β-内酰胺类抗生素常见的胃肠道不良反应。
2、皮肤反应：可引起过敏反应，表现为皮疹、过敏性皮炎、瘙痒、荨麻疹、水肿、多形性红斑等。
3、血液学检查异常：长期或大剂量使用可引起可逆性嗜酸性粒细胞增多、中性粒细胞减少、溶血性贫血、血小板减少、凝血酶原活力降低、凝血酶原时间延长等血液学指标异常，可见于个别病例。出血现象罕见，可用维生素K预防和控制。
4、实验室检查异常：少数病例可引起碱性磷酸酶或丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)轻度一过性升高、暂时性血尿素氮和肌酐升高等。
5、其它不良反应：偶有头痛、眩晕、麻木、呼吸困难、面部潮红、药物热、静脉炎等不良反应。极少数病人可发生粘膜念珠菌病、生殖道霉菌病。
6、与钙的相互作用
两项体外研究对头孢曲松与钙的相互作用进行了评价，其中一项研究使用成年人血浆，另一项研究使用新生儿脐带血浆。头孢曲松的浓度最高为1mM(超过头孢曲松2g体内输注30分钟以上得到的血药浓度)，钙浓度最高为12mM(48mg/dL)。成人血浆中钙浓度为6mM(24mg/dL)或更高时头孢曲松的回收率降低，新生儿血浆中钙浓度为4mM(16mg/dL)或更高时头孢曲松的回收率降低。这表明可能有头孢曲松-钙沉淀物产生。
有报道在对少数死亡病例进行尸检时，在使用头孢曲松和含钙输液的新生儿的肺和肾脏中观察到一种晶体状物质。其中有些病例使用同一根输液管输注头孢曲松和含钙输液，在一些病例的输液管中看到了沉淀物。在不同时间经不同输液管输注头孢曲松和含钙输液的新生儿至少有一例死亡的报道；对这名新生儿进行尸检未发现晶体状物质。除了新生儿，在其他病人中未见类似报道(见【注意事项】)。

【禁忌】

1、对头孢菌素及青霉素类药物过敏者禁用。
2、头孢曲松不得用于高胆红素血的新生儿和早产儿的治疗。体外研究表明头孢曲松能取代胆红素与血清白蛋白结合，导致这些病人有可能发生胆红素脑病的风险。
3、头孢曲松钠不能与含钙溶液或产品混合或同时使用，即使通过不同的给药途径。在使用头孢曲松钠后的48小时内不能使用含钙溶液或产品。已有足月儿和早产儿的肺和肾内发现钙-头孢曲松钠沉淀物的死亡病例报道。一些病例中，头孢曲松钠和含钙溶液的给药途径和给药时间并不相同。

【注意事项】

警惕：本品不能加入哈特曼氏和/或林格氏等含有钙的溶液中使用。头孢曲松与含钙剂或含钙产品合并用药有可能导致致死性结局的不良事件。在任何患者中，本品不得与含钙溶液混合或同时使用，即使通过不同的输液线。在新生儿中使用本品后的48小时内，不得使用含钙溶液，反之亦然。
1、对青霉素类、头孢菌素类及β-内酰胺酶抑制剂药物过敏的患者禁用本品。治疗中，如发生过敏反应，应立即停药。严重过敏反应者，须予肾上腺素急救以及给氧、静脉给予皮质类固醇、气管插管等对症处理。
2、有胃肠道疾病史者，特别是溃疡性结肠炎、局限性肠炎或抗生素相关性结肠炎(头孢菌素类很少产生伪膜性结肠炎)者应慎用。
3、慢性肝病患者应用本品时不需调整剂量。病人有严重肝肾损害或肝硬化者应遵医嘱调整剂量。
4、对诊断的干扰：使用本品进行治疗时，可能会对诊断性试验有影响，在使用本品的病人中，库姆斯氏试验极少会呈假阳性表现。同其他抗菌素一样，本品也可能使血半乳糖试验出现假阳性结果；无酶法测定尿糖也可能出现假阳性结果，因此在使用本品期间，应以酶法测定尿糖。
5、本品大剂量注射给药可出现高钠血症，因此应用大剂量时应定期检测血清钠。
6、长期使用本品时，应定期测定血象。
7、本品不可应用于可能发展为脑黄疸的新生儿(尤其是早产儿)。
8、本品不可混合或加入含有其他抗菌药物的溶液中。本品与氨苯喋啶、万古霉素、氟康唑以及氨基糖甙类抗菌素具有不相容性。
9、本品的保存温度为20℃以下。配成溶液后必须及时使用，不宜久置。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇用药：
头孢曲松使用20倍人用剂量进行小鼠及大鼠生殖毒性试验未出现胚胎毒性和致畸作用；舒巴坦可通过胎盘屏障。但尚未在孕妇中进行过足够的和有良好对照的试验。由于动物生殖研究的结果并非总能预测人体的情况，因此，只有在医生认为必要时孕妇才能使用本品。
哺乳期用药：
只有少量的头孢曲松和舒巴坦能分泌到人体的母乳中。尽管只有少量的头孢曲松和舒巴坦能够进入到母乳中，但哺乳期妇女仍应小心使用本品。

【儿童用药】

新生儿(出生体重小于2kg者)的用药安全性尚未确定。本品不得用于高胆红素血的新生儿和早产儿的治疗。具体见用法用量。

【老年用药】

除非老年患者体质虚弱、营养不良或有重度肾功能损害时，一般按成人推荐剂量给药。

【药物相互作用】

由于本品的配伍禁忌药物较多，故建议单独给药。
1、头孢菌素类静脉输液中加入红霉素、四环素、两性霉素B、血管活性药(间羟胺、去甲肾上腺素等)、苯妥英钠、氯丙嗪、异丙醇、维生素B族、维生素C等时将出现混浊。丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺药可减少舒巴坦钠自肾脏排泄，因此上述药物与本品合用时使其血药浓度增高，排泄时间延长，毒性也可能增加。
2、因舒巴坦钠不宜与双硫仑(乙醛脱氢酶抑制药)合用，应用本品期间饮酒或服用含酒精药物时在个别患者可出现双硫仑样反应，故在应用本品期间和用药后数天内，应避免饮酒和服用含酒精的药物。
3、本品与氨苯喋啶、万古霉素、氟康唑以及氨基糖甙类抗生素具有不相容性。
4、本品不能加入哈特曼氏以及林格氏等含有钙的溶液中使用。

【药物过量】

一旦发生本品药物过量，血液透析或腹膜透析方法不会降低血药浓度，亦无特殊解毒剂，应给予对症治疗。

【临床试验】

本品临床试验由天津医科大学第二医院负责组织，郑州大学第一附属医院、郑州大学第二附属医院、昆明医学院第一附属医院共同完成。采用多中心、随机、盲法、阳性药平行对照试验方法，对本品的安全性与有效性进行了研究。试验给药方式为2.0～4.0g/日，1～2次/日，共观察了呼吸系统和泌尿系统急性细菌性感染患者244例，经过细菌学检查对头孢曲松钠耐药，对头孢曲松钠舒巴坦钠敏感的患者有197例。
试验结果：
有效性：临床综合疗效，痊愈率61.16%，有效率85.95%。
细菌学疗效：清除率99.00%，未消除1.00%，未发生替换和再感染病例。
有效性结论：本品按“2.0～4.0g/日，1～2次/日”用法用量治疗对头孢曲松钠单药耐药而对本品敏感的细菌感染是有效的。
安全性：244例患者临床研究安全性分析结果表明，不良反应发生率9.84%，不良反应主要表现为静脉炎以及药疹(0.83%)、ALT(0.83%)，AST升高(0.83%)、腹泻(0.83%)、白细胞减少(1.65%)等；与对照组的不良反应发生率相比无明显差异。未发生严重不良事件。

【药理毒理】

本品为头孢曲松钠与舒巴坦钠组成的复方制剂(头孢曲松钠与舒巴坦钠的标示量之比为2:1)。
头孢曲松钠为第三代头孢菌类抗生素，通过干扰细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。对肠杆菌科细菌有强大活性。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、氟劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁威登菌属和沙雷菌属的MIC90介于0.12～0.25mg/L之间。对流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌有较强抗菌作用，对溶血性链球菌和肺炎球菌亦有良好作用。对金黄色葡萄球菌的MIC为2～4mg/L。阴沟肠杆菌、不动杆菌属和铜绿假单胞菌对本品的敏感性差。耐甲氧西林葡萄球菌和肠球菌对本品耐药。多数脆弱拟杆菌对本品耐药。
舒巴坦钠是一种β-内酰胺酶抑制剂，具有毒性低，稳定性好、抑酶活性强等优点。舒巴坦钠对多数β-内酰胺酶(特别是超广谱β-内酰胺酶)有不可逆的抑制作用。除奈瑟菌科和不动杆菌外，舒巴坦钠对其它细菌无抗菌活性。
头孢曲松钠与舒巴坦钠合用时，由于舒巴坦钠有效抑制β-内酰胺酶的活性，保护了头孢曲松钠在人体内不被β-内酰胺酶水解或破解，使因产酶而对头孢曲松钠耐药的感染菌的MIC降至敏感范围之内。

【药代动力学】

1、采用健康受试者进行单次和多次药代动力学试验，结果显示头孢曲松钠和舒巴坦钠单独给药与联合给药后其主要药物动力学参数AUC_(0-T)、CL、K、T_1/2、V之间均未发生明显变化(P＞0.05)，累积尿排出量也无明显变化(P＞0.05)。
2、体外抗菌试验显示：本品头孢曲松钠和舒巴坦钠两组份按体内药代动力学浓度变化时，其杀菌效果与头孢曲松钠和舒巴坦钠两组份以2:1恒定变化(其中头孢曲松钠的变化与体内药代动力学过程相同)的杀菌效果基本相同。
3、体外抗菌试验显示：本品的抗生素后效应(PAE)较头孢曲松钠单方略有延长，在高浓度(10×MIC)冲击下PAE可达0.96h；本品对产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌的β-内酰胺酶抑制剂后效应(PLIE)随着冲击浓度的增加而延长，存在较明显的浓度依赖性，尤其当冲击浓度大于4×MIC后，PLIE延长更为明显，当浓度增加至10×MIC时，PLIE超过6.5h。
4、头孢曲松钠的血浆蛋白结合率为80-95%，舒巴坦钠的血清蛋白结合率为38%，静脉滴注本品后，能很好的分布在各组织和体液中。
5、本品两组份皆主要以原形从肾脏排出，给药8～24小时后，头孢曲松钠和舒巴坦钠尿中累积排出量分别为46%和67%。

【贮藏】

遮光，密闭，在阴凉(不超过20℃)干燥处保存。

【包装】

低硼硅玻璃管制注射剂瓶，卤化丁基胶塞；10瓶/盒。

【有效期】

24个月。

【执行标准】

国家食品药品监督管理局标准YBH00882016

【批准文号】

国药准字H20163162

【生产企业】

企业名称：湘北威尔曼制药股份有限公司
XIANGBEI WELMAN PHARMACEUTICAL CO.,LTD
生产地址：湖南浏阳生物医药工业园
邮政编码：410331
电话号码：0731-82720117
传真号码：0731-82720120
销售电话：020-38868707
传真号码：020-38868809
网    址：www.welman.com.cn

【修订/勘误】

关于修订头孢曲松钠说明书中警示语和注意事项的通知
国食药监注[2007]88号
2007年02月15日发布

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
根据头孢曲松钠与含钙溶液同时使用时产生的安全性不良事件信息，国家局评价中心确定了配伍使用头孢曲松钠与含钙溶液发生不良事件并导致死亡的病例，所有病例均为新生儿或婴儿。为保证头孢曲松钠的安全使用，国家局决定立即对该品说明书进行修订。现将有关事宜通知如下：
一、头孢曲松钠制剂说明书增加警示语：“本品不能加入哈特曼氏以及林格氏等含有钙的溶液中使用。本品与含钙剂或含钙产品合并用药有可能导致致死性结局的不良事件。”
二、说明书注意事项没有注明“本品不能加入哈特曼氏以及林格氏等含有钙的溶液中使用”的，应当增加该内容。
三、请通知辖区内药品生产企业按照要求尽快修订说明书和标签，并将修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位。相关药品生产企业还应主动跟踪头孢曲松钠制剂临床应用的安全性情况，按规定收集不良反应并及时报告。

国家食品药品监督管理局
二○○七年二月十五日