甲巯咪唑乳膏

核准日期:2007年06月01日
         2014年05月26日

外

本品主要成份为甲巯咪唑。其化学名称为：1-甲基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-硫醇。
化学结构式：

分子式:C₄H₆N₂S
分子量:114.16

本品为乳白色乳膏。

用于治疗甲状腺功能亢进症。长期治疗可使病情缓解，亦可用于甲状腺次全切除或放射性碘治疗之前的甲状腺机能亢进症状改善，以及不能进行手术治疗者。

10g∶0.5g

用法：用精密定量泵每次按压挤出软膏0.1g(含甲巯咪唑5mg)，然后均匀涂敷于颈前甲状腺表面皮肤(在喉结至胸骨上窝之间，甲状腺明显肿大者局部隆起部位)。用手指在涂敷局部轻轻揉擦3-5分钟以使药物进入甲状腺内。
本品的随机双盲临床研究结果表明，口服甲巯咪唑片每日三次，每次10mg与局部涂抹本品每日三次每次10mg的临床疗效相似。因此，在口服甲巯咪唑片剂量固定于每日三次每次10mg的病人可改为本品每日三次，每次0.2g(含甲巯咪唑10mg)局部涂抹。
本品为局部透皮给药，除本说明书中推荐的用法用量外，本品其它剂量与口服制剂给药的剂量相关性尚不明确，因此在做剂量调整时应换用口服制剂。

1.较多见的为给药局部皮肤不良反应，如瘙痒、灼热、紧缩、脱屑、丘疹等，发生率约为19.4%，但局部不良反应大多较轻微，一般可以耐受，无须处理或稍作处理，约在出现1～2周后自行消失。
2.全身不良反应明显少于口服途径给药(20.3%)，主要为肝功能异常和白细胞减少，发生率均为1.4%(1/72)。口服给药发生的其它全身性不良反应未见发生。
应注意约有10%的甲状腺机能亢进病人在未进行治疗时，其白细胞数即偏低(白细胞计数低于4000/mm³)，这通常与粒细胞减少有关。

对本品高敏者以及局部皮肤有破损者禁用。

1.为减少用药期间局部不良反应的发生，应注意以下事项：
(1)保持颈部清爽；
(2)涂敷软膏用力要轻；
(3)涂药局部尽可能不用肥皂洗，如用，请用碱性较小的香皂；
(4)局部不良反应若较重，可根据主治医师指导，暂停用药，并请皮肤科医生治疗。
2.尽管全身不良反应发生率不高，但仍建议定期检查肝功能和血象，若出现严重全身不良反应，请立即停药并进行对症治疗。肝功能异常和外周血白细胞数较低者，使用本品应慎重。
3.本品不可与其它外用涂抹剂在局部同时使用。

本品为局部透皮给药，全身性不良反应少于口服途径给药。在孕妇使用时，药物可通过胎盘屏障，对胎儿造成不良影响，因此，在孕妇使用本品前应充分权衡利弊。在正确、合理地使用情况下，本品仍是治疗怀孕妇女甲亢的一个有效药物。随着妊娠的延长，甲亢孕妇的病情可减轻，此时可减少药物的剂量。部分孕妇在分娩前2～3周可停药。
甲巯咪唑可经乳汁分泌，因缺乏相关的临床资料，乳母应禁用。

目前尚无本品在儿童患者的研究资料，因此儿童不推荐使用。

见用法用量。

1.硫脲类抗甲状腺药物之间存在交叉过敏反应；
2.与抗凝药合用，可增强抗凝作用；
3.高碘食物或药物的摄入可使甲亢病情加重，使本品用量增加或用药时间延长。
4.与能减少粒细胞的药物合用，可增加减少粒细胞的危险性。

目前缺乏本品药物过量的临床研究资料。

药理作用：甲巯咪唑通过抑制甲状腺素激素的合成来治疗甲状腺机能亢进症，甲巯咪唑并不阻断甲状腺中和血液循环中已有的甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)的作用，也不影响口服或注射途径给予的甲状腺激素。
致癌、致畸、对生育力的影响：在一项为期两年的研究中，大鼠每天分别给予甲巯咪唑0.5、3和18mg/kg(以体表面积计算，分别相当于成人最大维持量的15mg/天的0.3、2和12倍)，两个较高剂量组大鼠出现甲状腺增生、腺瘤和癌变。这些结果的临床意义尚不清楚。

目前尚未进行本品的人体药代动力学研究。在大鼠进行的灌服甲巯咪唑2mg/kg、甲状腺局部涂抹甲巯咪唑软膏1、2、4mg/kg体重、背部皮肤涂抹甲巯咪唑软膏2mg/kg体重的药代参数以及甲状腺组织中的药物浓度如下:
表1、药代动力学参数表(n＝3)
参数               灌服    甲状腺局部 甲状腺局部  甲状腺局部  背部皮肤
                   2mg/kg  皮肤涂抹   皮肤涂抹    皮肤涂抹    涂抹2mg/kg
                            1mg/kg     2mg/kg      4mg/kg
T_1/2(h)            2.64     2.84       2.70        2.67         2.58C
C_max(ng/ml)      1716.6   493.7      817.2       1300.7       697.8T
T_max(h)          1.5      2.5        2.5         2.5          2.0
AUC_0-t(ng·h/ml) 4606.2   2140.5     3739.6      6572.7       3005.9
AUC_0-∞(ng·h/ml)4732.3   2274.0     3951.8      6916.4       3131.4
表2、甲状腺组织中的药物浓度(ng/50mg甲状腺组织n＝3)
时间   灌服        甲状腺局部     甲状腺局部     甲状腺局部    背部皮肤涂抹
(h)  2mg/kg      皮肤涂抹       皮肤涂抹       皮肤涂抹      2mg/kg
                   1mg/kg         2mg/kg         4mg/kg
0.5    144.5±17.8 144.4±43.6    268.4±43.4    327.7±23.5   128.9±8.45
1.0    283.1±39.1 223.8±52.4    320.9±34.0    621.7±51.0   228.0±12.7
1.5    290.2±32.7 201.1±24.3    289.8±52.3    499.7±101    250.6±19.7
2.0    307.7±49.6 196.0±18.5    281.1±42.9    418.9±86.2   209.4±36.2
2.5    248.3±37.7 182.6±14.3    217.5±23.2    350.5±75.1   193.1±10.5
3.0    229.0±30.2 168.3±6.6     250.1±44.0    401.7±63.5   171.7±19.6
4.0    179.5±29.5 148.6±15.4    232.7±63.5    382.9±64.4   168.7±15.1
6.0    184.1±6.04 123.7±7.4     201.4±26.7    312.0±33.1   154.0±16.9
8.0    153.3±13.8 110.0±8.2     178.3±39.3    246.4±11.4   116.0±15.2
12.0   89.6±16.3  81.8±15.1     122.7±23.7    207.6±20.6   79.1±13.5
从动物药代结果显示:口服甲巯咪唑后，血药浓度达峰时间较局部用药快，Cmax和AUC高于相同剂量的局部用药，但在甲状腺组织中的药物浓度没有明显差异。

密闭、在凉暗处(避光并不超过20℃)保存。

塑料瓶包装，1支/盒。

24个月

YBH02002003-2014Z

国药准字H20030566

企业名称：齐鲁制药有限公司
生产地址：山东省济南市工业北路243号
电话号码：(0531)83126000
传真号码：(0531)83126288/83126545
邮政编码：250100

为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对甲巯咪唑制剂说明书进行修订。现将有关事项公告如下：
一、本品的上市许可持有人应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照甲巯咪唑制剂说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2021年5月3日前报国家药品监督管理局药品审评中心或省级药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。
三、临床医师、药师应当仔细阅读甲巯咪唑制剂说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。
四、患者用药前应当仔细阅读说明书，应严格遵医嘱用药。
五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内本品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。
特此公告。
附件：甲巯咪唑制剂说明书修订要求 附件
甲巯咪唑制剂说明书修订要求
一、甲巯咪唑口服制剂
（一）【不良反应】项应包含以下内容
1.血液和淋巴系统：较多见白细胞减少、粒细胞减少；较少见严重的粒细胞缺乏症（可表现为口腔炎、咽炎、发热等）、血小板减少、全血细胞减少、凝血酶原或凝血因子Ⅶ减少。
2.肝胆系统：可致肝损害，碱性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（T-BIL）、直接胆红素（D-BIL）、间接胆红素（I-BIL）等实验室指标升高；罕见肝衰竭。有胆汁淤积性黄疸或中毒性肝炎的个案报道。
3.皮肤及其附件：较多见皮疹、瘙痒；脱发；罕见剥脱性皮炎；十分罕见严重的过敏性皮肤反应，包括泛发性皮炎，药物诱导的红斑狼疮。
4.胃肠系统：恶心、呕吐、厌食、上腹部不适；有急性唾液腺肿胀、急性胰腺炎的个案报道。
5.内分泌系统：有胰岛素自身免疫综合征（伴有血糖水平显著下降）的不良反应报告。
6.肌肉骨骼系统：关节痛、肌痛。
7.神经系统：头晕、头痛、味觉紊乱（味觉障碍、味觉减退、味觉丧失）；有神经炎、多发性神经病的个案报道。
8.其他：抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎（可表现为肾炎及累及肾脏的小血管炎、肺浸润或肺泡出血、皮肤溃疡和关节疼痛等）、红斑狼疮样综合征、间质性肺炎、药物热。
（二）【禁忌】项应包含以下内容
1.对甲巯咪唑、其他硫脲类衍生物或本品任何辅料过敏者禁用。
2.中到重度血细胞计数紊乱（中性粒细胞减少）者禁用。
3.非甲状腺功能亢进症导致的胆汁淤积者禁用。
4.在接受甲巯咪唑或丙硫氧嘧啶治疗后，曾出现粒细胞缺乏或严重骨髓抑制者禁用。
5.既往使用甲巯咪唑或卡比马唑出现急性胰腺炎者禁用。
（三）【注意事项】项应包含以下内容
1.孕妇、肝功能异常、粒细胞减少者应慎用。
2.治疗期间，育龄期女性需使用有效的避孕措施。
3.据报告，大约0.3%-0.6%的病例发生了粒细胞缺乏症，在治疗开始后数周或数月以及再次治疗时均可出现。建议患者在治疗初期前3个月，每周做一次血常规检查。维持治疗期间每月做一次血常规检查。提醒患者出现口腔炎、咽炎、发热等症状时，应立即就诊。
4.建议患者在治疗初期前3个月，每月做一次肝功能检查。肝损害多发生在治疗开始后的12周内，应提醒患者如出现厌食、恶心、上腹部疼痛、尿黄、皮肤或巩膜黄染等症状时，应立即就诊。
5.在说明书推荐剂量下，罕见骨髓抑制。骨髓抑制常与使用高剂量（大约每日120mg）甲巯咪唑相关。在一些特殊适应症中（重度疾病，如甲状腺危象）需要使用高剂量甲巯咪唑。如发生骨髓抑制，需立即停药。如果有必要，可调整使用其他类型的抗甲状腺药物。
6.在肝功能受损患者中，甲巯咪唑的血浆清除率下降。因此，给药剂量应尽可能低，并应对患者进行严密监测。
7.在肾功能受损患者中，由于缺乏甲巯咪唑药代动力学方面的数据，所以在该患者人群中，推荐在严密监测下小心地对剂量进行个体化调整，给药剂量应该尽可能低。
8.对诊断的干扰：甲巯咪唑可使凝血酶原时间延长，并使血清碱性磷酸酶、门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高。还可能引起血胆红素及血乳酸脱氢酶升高。
9.甲巯咪唑或卡比马唑上市后监测报告中发现了急性胰腺炎的报告。治疗期间如果发生急性胰腺炎，应立即停用甲巯咪唑。给予甲巯咪唑或卡比马唑后有急性胰腺炎病史的患者应避免再次接受甲巯咪唑治疗。再次暴露可能导致急性胰腺炎复发，并且发病时间缩短。
（四）【孕妇及哺乳期妇女用药】项与孕妇相关的内容替换为以下内容
治疗期间，育龄期女性需使用有效的避孕措施。
应对妊娠期女性的甲状腺功能亢进症进行充分治疗，以防止严重的妊娠期并发症和胎儿并发症。
甲巯咪唑能够通过胎盘屏障。
根据流行病学研究和自发报告，怀疑在妊娠期间接受甲巯咪唑治疗（尤其是在妊娠早期使用、高剂量使用时）可能导致先天性畸形。
报告的畸形包括先天性皮肤发育不全、颅面畸形（后鼻孔闭锁、面部畸形）、脐疝、食道闭锁、脐-肠系膜导管异常和室间隔缺损。
只有在严格的个体获益/风险评估后才能在妊娠期间服用甲巯咪唑，并且只给予最低有效剂量且避免与甲状腺激素联合治疗。如果在妊娠期间使用甲巯咪唑，建议进行密切的孕产妇、胎儿和新生儿监测。
（五）【老年用药】项应修订为以下内容
在老年患者中，虽然预期不会出现药物蓄积，但仍推荐在严密监测下小心地对剂量进行个体化调整。
（六）【药物相互作用】项应包含以下内容
碘缺乏可增强甲状腺对甲巯咪唑的反应，而碘过量可降低该反应。但是，应注意的是在甲状腺机能亢进的情况下，其他药物的分解和排泄可被加速，随着甲状腺功能逐渐恢复正常时，这些反应也可恢复正常。需要时，医生应调整其剂量。
（七）【药物过量】项应修订为以下内容
药物过量可导致甲状腺功能减退，出现代谢降低的相应症状，通过反馈效应，可以激活腺垂体，随后可出现甲状腺肿的生长。一旦达到甲状腺功能正常的代谢状态即将剂量下调，则可以避免这种情况的发生，必要时，可添加左甲状腺素。
意外摄入高剂量的甲巯咪唑导致的负性后果是未知的。
（注：甲巯咪唑口服制剂包括甲巯咪唑片和甲巯咪唑肠溶片。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）
二、甲巯咪唑乳膏
（一）【不良反应】项应包含以下内容
本品临床研究中全身不良反应明显少于口服途径给药（20.3％），主要为肝功能异常和白细胞减少，发生率均为1.4％（1/72）；口服给药发生的其它全身性不良反应未见发生。动物研究显示使用本品后仍有一定的甲巯咪唑全身性暴露（见【药代动力学】），临床使用本品时也应关注可能发生口服制剂使用中报告的下列不良反应：
1.血液和淋巴系统：较多见白细胞减少、粒细胞减少；较少见严重的粒细胞缺乏症（可表现为口腔炎、咽炎、发热等）、血小板减少、全血细胞减少、凝血酶原或凝血因子Ⅶ减少。
2.肝胆系统：可致肝损害，碱性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（T-BIL）、直接胆红素（D-BIL）、间接胆红素（I-BIL）等实验室指标升高；罕见肝衰竭。有胆汁淤积性黄疸或中毒性肝炎的个案报道。
3.皮肤及其附件：较多见皮疹、瘙痒；脱发；罕见剥脱性皮炎；十分罕见严重的过敏性皮肤反应，包括泛发性皮炎，药物诱导的红斑狼疮。
4.胃肠系统：恶心、呕吐、厌食、上腹部不适；有急性唾液腺肿胀、急性胰腺炎的个案报道。
5.内分泌系统：有胰岛素自身免疫综合征（伴有血糖水平显著下降）的不良反应报告。
6.肌肉骨骼系统：关节痛、肌痛。
7.神经系统：头晕、头痛、味觉紊乱（味觉障碍、味觉减退、味觉丧失）；有神经炎、多发性神经病的个案报道。
8.其他：抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎（可表现为肾炎及累及肾脏的小血管炎、肺浸润或肺泡出血、皮肤溃疡和关节疼痛等）、红斑狼疮样综合征、间质性肺炎、药物热。
（二）【禁忌】项应包含以下内容
1.对甲巯咪唑、其他硫脲类衍生物或本品任何辅料过敏者禁用。
2.中到重度血细胞计数紊乱（中性粒细胞减少）者禁用。
3.非甲状腺功能亢进症导致的胆汁淤积者禁用。
4.在接受甲巯咪唑或丙硫氧嘧啶治疗后，曾出现粒细胞缺乏或严重骨髓抑制者禁用。
5.既往使用甲巯咪唑或卡比马唑出现急性胰腺炎者禁用。
（三）【注意事项】项应包含以下内容
1.孕妇、肝功能异常、粒细胞减少者应慎用。
2.治疗期间，育龄期女性需使用有效的避孕措施。
3.据报告，使用甲巯咪唑口服制剂时大约0.3%—0.6%的病例发生了粒细胞缺乏症，在治疗开始后数周或数月以及再次治疗时均可出现。建议患者在治疗初期前3个月，每周做一次血常规检查。维持治疗期间每月做一次血常规检查。提醒患者出现口腔炎、咽炎、发热等症状时，应立即就诊。
4.建议患者在治疗初期前3个月，每月做一次肝功能检查。肝损害多发生在治疗开始后的12周内，应提醒患者如出现厌食、恶心、上腹部疼痛、尿黄、皮肤或巩膜黄染等症状时，应立即就诊。
5.甲巯咪唑口服制剂在说明书推荐剂量下，罕见骨髓抑制。骨髓抑制常与口服高剂量（大约每日120mg）甲巯咪唑相关。如发生骨髓抑制，需立即停药。如果有必要，可调整使用其他类型的抗甲状腺药物。
6.在肝功能受损患者中，甲巯咪唑的血浆清除率下降。因此，给药剂量应尽可能低，并应对患者进行严密监测。
7.在肾功能受损患者中，由于缺乏甲巯咪唑药代动力学方面的数据，所以在该患者人群中，推荐在严密监测下小心地对剂量进行个体化调整，给药剂量应该尽可能低。
8.对诊断的干扰：甲巯咪唑可使凝血酶原时间延长，并使血清碱性磷酸酶、门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高。还可能引起血胆红素及血乳酸脱氢酶升高。
9.甲巯咪唑或卡比马唑口服制剂上市后监测报告中发现了急性胰腺炎的报告。治疗期间如果发生急性胰腺炎，应立即停用甲巯咪唑。给予甲巯咪唑或卡比马唑后有急性胰腺炎病史的患者应避免再次接受甲巯咪唑治疗。再次暴露可能导致急性胰腺炎复发，并且发病时间缩短。
（四）【孕妇及哺乳期妇女用药】项与孕妇相关的内容替换为以下内容
治疗期间，育龄期女性需使用有效的避孕措施。
应对妊娠期女性的甲状腺功能亢进症进行充分治疗，以防止严重的妊娠期并发症和胎儿并发症。
甲巯咪唑能够通过胎盘屏障。
根据流行病学研究和自发报告，怀疑在妊娠期间接受甲巯咪唑治疗（尤其是在妊娠早期使用和高剂量使用时）可能导致先天性畸形。
口服制剂报告的畸形包括先天性皮肤发育不全、颅面畸形（后鼻孔闭锁、面部畸形）、脐疝、食道闭锁、脐-肠系膜导管异常和室间隔缺损。
只有在严格的个体获益/风险评估后才能在妊娠期间使用甲巯咪唑，并且只给予最低有效剂量且避免与甲状腺激素联合治疗。如果在妊娠期间使用甲巯咪唑，建议进行密切的孕产妇、胎儿和新生儿监测。
（五）【老年用药】项应修订为以下内容
在老年患者中，虽然预期不会出现药物蓄积，但仍推荐在严密监测下小心地对剂量进行个体化调整。
（六）【药物相互作用】项应包含以下内容
碘缺乏可增强甲状腺对甲巯咪唑的反应，而碘过量可降低该反应。但是，应注意的是在甲状腺机能亢进的情况下，其他药物的分解和排泄可被加速，随着甲状腺功能逐渐恢复正常时，这些反应也可恢复正常。需要时，医生应调整其剂量。
（七）【药物过量】项应修订为以下内容
药物过量可导致甲状腺功能减退，出现代谢降低的相应症状，通过反馈效应，可以激活腺垂体，随后可出现甲状腺肿的生长。一旦达到甲状腺功能正常的代谢状态即将剂量下调，则可以避免这种情况的发生，必要时，可添加左甲状腺素。
意外摄入高剂量的甲巯咪唑导致的负性后果是未知的。
（注：说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）