骨化三醇注射液

核准日期：2009年05月25日
修改日期：2013年12月19日
2014年04月04日
2015年06月15日
2015年11月12日
2016年06月07日
2017年03月10日
2018年07月10日

本品主要成份为：骨化三醇，其化学名称为9,10-开环胆固醇-5,7,10(19)-三烯-1a,3β,25-三醇。
化学结构式：

分子式：C₂₇H₄₄O₃
分子量：416.64
辅料：聚山梨酯20、氯化钠、抗坏血酸钠、无水磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、乙二胺四醋酸二钠、氮气、注射用水。

本品为无色至黄色的澄明液体。

本品适用于治疗慢性肾透析患者的低钙血症和/或继发性甲状旁腺功能亢进。

(1)1ml:1µg，(2)1ml:2µg

本品仅可静脉注射。
每个患者的最佳剂量必须仔细地确定。
欲使骨化三醇充分发挥疗效的先决条件是基于每个患者每日摄入足够适量的钙剂。成人钙的RDA(推荐每日摄入量)为1g。
为保证每个患者每日摄入足够的钙，医生可开处方供给钙剂或指导患者掌握规范的饮食标准。然而，因胃肠道钙吸收提高，一些患者可能会持续低钙摄取或根本不补钙。
本品的推荐剂量是0.5µg(0.01µg/kg)，每周3次，隔天一次。本品可作为静脉推注，在透析后从血液透析导管给予。如果不能观察到理想的生化指标和临床反应，每隔2周至4周可增加剂量0.25至0.5µg。在这增加剂量期间，至少每星期检测两次血清钙和磷水平，一旦发现高钙血症，应该立即停药直到血钙恢复正常。
大多数透析患者对0.5-3.0µg(0.01-0.05µg/kg)、每周3次的剂量有效。
只要溶液和容器允许，每次注射前应该肉眼检查注射剂有无变色或沉淀，每次注射后应将用剩的部分弃去。

下述不良反应与本品有关：
·报告最频繁发生的不良反应是高钙血症(治疗4周后约为35%)。
·发生率较低的不良反应包括：头痛、恶心、呕吐、便秘、下腹疼痛性痉挛、瘙痒、结膜炎、激动、肢端疼痛、恐惧、尿频、失眠、SGOT和/或SGPT升高、碱性磷酸酶升高、高钙血症、高镁血症、高磷酸盐血症、淋巴细胞增多、血细胞比容升高、中性白细胞增多、血红蛋白升高。
总的说来，本品的不良反应与维生素D过量摄取发生的反应相似。维生素D中毒和高钙血症的早期和晚期征象和症状如下：
a.早期：无力、头痛、嗜睡、恶心、心律失常、焦渴、呕吐、口干、便秘、肌痛、骨痛、味觉障碍、食欲减退、腹痛、消化不良。
b.晚期：多尿、烦渴、食欲减退、体重下降、夜尿、结膜沉积物、胰腺炎、畏光、鼻溢、瘙痒、高热、性欲减退、血尿素升高、蛋白尿、高胆固醇血症、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高、钙质沉着、高血压、心律失常、肌无力、感觉异常、脱水、情感淡漠、尿道感染和罕有的严重精神失常。
临床试验中的药物不良反应
由于临床试验是在极特殊的条件下实施的，因此，在临床试验中观察到的不良事件发生率可能无法反映出临床实践中的发生率，且不应将其与另一种药物在临床试验中的发生率进行比较。从临床试验中获取的药物不良反应相关信息，有助于鉴别药物相关的不良事件，并估算其发生率。
本品在20例正接受持续性血液透析治疗慢性肾病的患者上进行研究，这项开放性研究中未设立对照组，每例患者均作为其自身对照。对患者给予本品每周3次，透析后给药，治疗期为4至8周。根据血清总钙量应答结果，对各患者进行剂量调整。
异常的血液学和临床化学结果
报告最频率发生的不良反应是高钙血症(在治疗第4周后约为35%)。
上市后的药物不良反应
上市后临床试验中报告的超敏反应为2.3%。也有极少的上市后过敏反应报告。偶发注射部位轻度疼痛和局部发红。对7个上市后临床研究中总计485名受试者随机接受本品发生的不良反应的总结如下(表1)。
表1.本品上市后临床试验中接受骨化三醇的患者出现ADR的概要

系统器官分类	非常常见	常见	不常见	未知
感染和侵染		尿道感染
免疫系统异常		超敏反应*
代谢和营养异常		食欲减退、脱水		烦渴、高胆固醇血症
精神异常				性欲减退、情感淡漠、精神病
神经系统异常	头痛	嗜睡、感觉异常	味觉障碍
眼部异常				结膜沉积物、畏光
心脏异常				心律失常
血管异常		高血压
呼吸、胸廓及纵隔异常			鼻溢
胃肠道异常		恶心、呕吐、便秘、腹痛、消化不良	胰腺炎、口干
皮肤和皮下组织异常		瘙痒
肌肉骨骼和结缔组织异常		肌痛	骨痛、肌无力
肾脏和泌尿系统异常				多尿、夜尿、蛋白尿
全身性异常和给药部位情况	疼痛	注射部位疼痛、无力	注射部位反应、钙质沉着	高热
实验室检查			体重下降、天冬氨酸转氨酶升高	血尿素升高、丙氨酸转氨酶升高
*在临床试验中未观察到过敏反应。

既往对维生素D或其类似物及衍生物过敏的患者禁用本品。
高钙血症或有维生素D中毒迹象的患者禁用本品。
既往对骨化三醇或制剂处方中任何辅料或容器组成成份过敏的患者禁用本品。有关组成成份/辅料的详细名单，见【成份】和【包装】。

因为骨化三醇是强效胆骨化醇衍生物，对小肠的饮食钙和无机磷酸盐的吸收有显著影响，因此治疗期间应停用维生素D及其衍生物，以免发生可能的相加作用和高钙血症。
只有具备充分的监测血、尿化学的实验室设备时，才能考虑用本品治疗。任何剂型的维生素D用药过量都是危险的。治疗期间，由高反应性或过量用药引起的进行性高血钙可能会非常严重，以至于需要紧急治疗(见【药物过量】)。慢性高钙血症能导致全身性血管钙化，肾钙质沉着、角膜和其它软组织钙化，对可疑解剖学部位进行放射学评价有助于疾病的早期检出。用本品治疗期间，血清钙(mg/dl)与血清无机磷的乘积(Ca×P)不应超过70mg²/dL²。
透析液钙水平等于或超过7mg%，同时过量供应饮食钙，可能会导致频繁的高血钙症发作。
对透析患者，应该使用非铝盐的磷酸盐结合剂来控制血清无机磷的水平和饮食磷酸盐吸收。含镁的抗酸剂可能会引起长期肾透析患者的高血镁症，在本品治疗期间应当避免使用(见【药物相互作用】)。
患者选择和随访：患有肾性骨营养不良和低血钙症、对常规维生素D治疗反应差的患者，可能会对本品有反应。骨化三醇的治疗窗窄，因此，必须仔细调节每位患者的剂量，以获得满意的生化指标和临床表现的反应(见【用法用量】)。
过量给予骨化三醇会导致高钙血症和高钙尿症，因此在治疗早期调整剂量时最少每星期检查两次血钙及血磷水平。血清碱性磷酸酶降低可能说明即将发生高钙血症。一旦发生高血钙应该即时停药，直至血清钙水平恢复正常。这可能需要花费几天至一周时间。
在对正在使用洋地黄的患者应用本品治疗时需格外小心，因为此类患者的高钙血症可能会促发心律失常(见【药物相互作用】)。
骨化三醇维持治疗期间，定期检查血清钙、磷、镁和碱性磷酸酶以及24小时尿钙尿磷排量。在开始用药期间更应该经常作血清钙磷水平的检查(每周两次)。定期做眼科检查和可疑解剖学部位的放射检查，以便早期发现异位钙沉积。
如果PTH浓度降至异常水平，则可能出现骨生成不良。如果因其它(诊断)原因而未进行活检，PTH浓度可作为确定骨转换率的指标。在接受本品治疗的患者中，如果PTH浓度降至低于建议的目标范围(1.5至3倍正常值上限)，则应减少骨化三醇的剂量或中止治疗。中止本品治疗可能导致反跳作用，因此建议逐渐减少至维持剂量。

妊娠妇女
据报告，以人类推荐剂量的4至15倍骨化三醇给兔口服，可发生畸胎。3胎总共15只幼兔均有骨骼及外观的不正常。然而，其它23胎总共156只幼兔与对照组比较，未发现明显的异常。
剂量高达0.45µg/kg的大鼠致畸研究未显示潜在致畸性。
尚未对妊娠妇女作足够的或有对照的研究。只有具备正当理由说明潜在的益处大于对胎儿的潜在危险后才能在妊娠期使用本品。
哺乳期妇女
本品是否自人类乳汁排出尚不清楚，鉴于很多药物能自人乳排出，又因为骨化三醇对乳儿有潜在的严重的不良反应，因此应根据药物对母亲的重要性而决定中止哺乳或中止用药。

本品对儿童的安全性及有效性尚未确立。

在本品的临床研究中，入选的65岁及65岁以上受试者数量有限，因此无法确定该人群应答率与较年轻受试者之间的差异。在报告的其它临床试验中，尚未发现老年患者和年轻患者之间有任何应答反应差异。一般来讲，老年患者的剂量选择应谨慎对待，通常从剂量范围内的低剂量开始给药，因为其出现肝、肾、或心脏功能减退，有并发疾病或与其它药物合用的可能性较高。

根据预期可能发生的相互作用程度和严重性，表2列出了可能发生相互作用的药物。
表2.已确定或潜在的药物与药物之间相互作用

药品名称	参考	效应	临床评论
抗惊厥药(如苯妥英和巴比妥类)	T	骨化三醇消除↑和骨化三醇作用↓	正在合用此类药物治疗的患者可能需要稍高剂量的骨化三醇。
皮质类激素	T	可能中和维生素D类似物的作用	可能导致骨病恶化和去矿物化。
洋地黄	T	可能增强洋地黄毒性	正在接受洋地黄治疗的患者的高钙血症可能会促发心律失常。
含镁制剂(如抗酸剂)	T	镁的肠吸收↑	不可合用含镁的抗酸剂，因为这种用法可能导致高镁血症。
噻嗪类利尿剂	T	高钙血症风险↑	噻嗪类利尿剂作用于远端小管，并可抑制钠和钾的重吸收。这样刺激钙的重新收，从而使血钙浓度升高。
缩写说明：T=理论上

药物与食物之间相互作用
与食物之间的相互作用尚不清楚。
药物与中草药之间相互作用
与中草药产品之间的相互作用尚不清楚。
药物与实验室检查之间的相互作用
与实验室检查之间的相互作用尚不清楚。

给予本品的量超过了患者的需要量可以引起高钙血症和高钙尿症，及高磷血症。反之，在用治疗剂量的本品的同时过量摄入钙和磷，可能会导致相似的异常(见【不良反应】和【注意事项】)。如果透析液内的钙浓度较高，则可能导致出现高钙血症。
血液透析患者发生高钙血症的治疗
高钙血症(超过正常范围上限1mg/dL或0.25mmol/L)的一般疗法包括立即停用本品，采用低钙饮食和停用钙补充剂，可考虑降低透析液中的钙浓度。一般情况下2天到7天就可纠正高钙血症。当血清钙浓度回到正常范围内后，可从停药前的治疗剂量减少0.5µg重新开始使用。在剂量调整期及后续剂量调节期间，应对血钙监测(每周至少两次)。
可通过采用无钙透析液的透析法，对持续的或显著的血清钙浓度升高进行校正。
意外用药过量的治疗
本品急性意外过量的治疗包括一般支持疗法。应对几种血清电解质(特别是血钙)水平、尿钙排泄率进行测定，并对由高钙血症引起的心电图异常进行评估。这种监测对使用洋地黄的患者尤其关键。对意外用药过量的患者，还应采用低钙饮食和停止钙剂供给。由于骨化三醇的药理作用时间不长，进一步的措施似乎没有必要。然而，若高血钙持续且上升幅度较高时，应该重新考虑患者的基本情况，采取多种治疗措施，其中包括：使用磷酸盐和皮质类激素、双磷酸盐类、光辉霉素、降钙素、糖皮质激素和硝酸镓等药物、以及采取恰当的强制性利尿措施。也有报道采用不含钙的透析液作腹膜透析。

药理作用
骨化三醇是维生素D3(胆骨化醇)的活性形式。人体主要依靠紫外线照射皮肤将7-脱氢胆固醇转化为维生素D3。维生素D3在其靶组织进行完全活化之前必须在肝脏和肾脏活化。首次转化需由肝脏的维生素D3-25-羟化酶催化，生成25-(OH)D3(骨化二醇)。后者在肾组织的线粒体中进行水解，通过肾的25-羟化维生素D3-1-α-羟化酶激活，生成维生素D3的活性形式1,25-(OH)2D3(骨化三醇)。
骨化三醇的作用部位是小肠、骨、肾和甲状旁腺。在维生素D3的衍生物中，以骨化三醇刺激小肠转运钙的作用力最强。在骨组织，骨化三醇与甲状旁腺激素结合后可刺激钙吸收；在肾脏，骨化三醇可直接抑制肾小管中钙的重吸收。体内外研究显示骨化三醇可直接抑制甲状旁腺激素的分泌和合成。
毒理研究
遗传毒性
骨化三醇Ames试验，小鼠体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予骨化三醇剂量达0.3μg/kg，未见对生育力的明显影响。
大鼠妊娠第7-15天经口给予骨化三醇剂量达0.3μg/kg/天，可见母体体重增加轻微下降。兔妊娠第7-18天经口给予骨化三醇剂量达0.3μg/kg/天，可见母体死亡发生率为19%，以及胎仔体重下降和新生仔24小时存活数量减少。兔经口给予骨化三醇剂量为0.08、0.3μg/kg时，可见胎仔畸形，3窝中有15只胎仔可见外观及骨骼畸形。
大鼠围产期毒性试验，骨化三醇剂量为0.08、0.3μg/kg/天时，母体可见高钙血症、低磷血症以及血清尿素氮升高，幼仔可见高钙血症。

分布
静脉推注时，骨化三醇能迅速地出现于血流中。已知维生素D的代谢产物通过血液转运，与特定的α₂球蛋白结合，骨化三醇一次给药，药理作用可持续3至5天。
代谢
已确定骨化三醇的代谢途径有两条：转化为1,24,25-(OH)₃D₃和维生素D₃-23羧酸。

贮存于室温(15℃至30℃)，但短暂暴露于40ºC不会对本品产生不良影响。避光保存，避免过热。

本品为1毫升琥珀色安瓿瓶装。
10支/盒，25支/盒。

24个月。

进口药品注册标准：JX20160391

进口药品注册证号：
1ml:1µg：H20160340
1ml:2µg：H20160341

HOSPIRA S.P.A.,
Via Fosse Ardeatine  2  20060 Liscate(MI)，意大利
【公司名称】
Abbvie Pte. Ltd.
9 North Buona Vista Drive #19-01, the Metropolis, Singapore 138588，新加坡
【国内联系方式】
公司名称：艾伯维医药贸易(上海)有限公司
联系地址：上海市静安区石门一路288号兴业太古汇香港兴业中心二座30楼
邮政编码：200041
电话号码：021-62631300
传真号码：021-53079101