盐酸哌甲酯控释片

核准日期：2007年01月16日
修改日期：2007年05月26日
2008年04月18日

活性成份:盐酸哌甲酯
化学名称:α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯盐酸盐
化学结构式:

分子式:C₁₄H₁₉NO₂·HCl
分子量:269.77

18mg片为黄色胶囊形片，印有“alza18”字样。
36mg片为白色胶囊形片，印有“alza36”字样。

本品用于治疗注意缺陷多动障碍。
在符合DSM-IV诊断标准的6-12岁患注意缺陷多动障碍儿童参加的三个对照试验中证实了本品对注意缺陷多动障碍的疗效。
当单项治疗效果不佳时，本品可作为综合治疗的一部分。对注意缺陷多动障碍的综合治疗可能还包括其它措施（如：心理的、教育的和社会的）。应根据DSM-IV标准或者ICD-10的规定，并基于患者的病史和分析做出诊断。
是否使用本品治疗需依据对每名患者症状严重性的全面评估，并非所有患注意缺陷多动障碍的患者均适用本品治疗。对于那些继发于环境因素和/或其它原发精神疾患（包括精神病）的注意缺陷多动障碍患者不建议使用兴奋剂。应进行适当的教育，以及精神和心理上的调解。

本品为每日口服1次的控释片，每片含有18或36mg盐酸哌甲酯。

本品不可用于6岁以下儿童。
用法：口服。
用量：每日1次。
本品给药后作用可持续12小时，应在早晨服药。
本品要整片用水送下，不能咀嚼、掰开或压碎。
本品可于餐前或餐后服用。
剂量可根据患者个体需要及疗效而定。
每次可增加剂量18mg，直至最高剂量为54mg（每日1次、晨服）。通常约每周调整剂量1次。
新接受哌甲酯治疗的患者
对于目前未接受哌甲酯治疗的患者或正在接受其它兴奋剂治疗的患者，本品的推荐起始剂量为每日1次18mg。
正在接受哌甲酯治疗的患者
对于正在接受每次5mg、每日2次盐酸哌甲酯速释片；20mg盐酸哌甲酯缓释片（如：利他林缓释片）或每次5mg、每日3次盐酸哌甲酯速释片治疗的患者，本品的推荐剂量为18mg。对于正在接受每次10mg、每日2次盐酸哌甲酯速释片；40mg盐酸哌甲酯缓释片（如：利他林缓释片）或每次10mg、每日3次盐酸哌甲酯速释片治疗的患者，本品的推荐剂量为36mg。在某些情况下，可使用54mg的剂量。推荐剂量应基于目前的服药剂量及疗效。
对正在服用盐酸哌甲酯而剂量与上述不同的患者，应根据临床疗效确定剂量。
每日剂量不应超过54mg。
维持治疗
尚无对照试验对本品的长期使用进行系统评价。选择本品长期治疗时，医生应定期对患者长期用药的疗效进行再评价。评价方法为停药后，在无药物治疗的情况下进行患者功能评价。在暂时或永久停药后，对病情的改善有可能会持续。
减量或停药
如果症状加重或发生其它不良事件，应减少药量或停药。

临床试验数据
双盲试验数据-发生率少于1%的不良反应
在儿童或成人双盲试验的不良反应列表中，药物不良反应(ADR)可能与儿童和成人都有相关性。
儿童患者
在4个安慰剂对照、双盲试验中，评价639例儿科(儿童和青少年)注意缺陷多动障碍(ADHD)患者使用本品的安全性。本部分的数据来源于综合数据。
表1列出了这些试验中本品组儿科患者发生率不少于1%的药物不良反应(ADR)。

多数不良反应和程序为轻中度。
成人
在2项安慰剂对照、双盲临床试验中评价了627名成年ADHD患者使用本品的安全性。本部分内容来源于混合数据。
表2列出了在上述试验的本品组中报告率不少于1%的药物不良反应。


多数不良反应和程序为轻中度
开放性试验数据-发生率不少于1%的不良反应
在11个开放性临床试验中，评价3590例儿科和成年ADHD患者使用本品的安全性。本部分的数据来源于混合数据。
表3列出了本品组患者发生率不少于1%且未显示表1和表2的药物不良反应。

多数不良反应的程序为轻中度。
双盲和开放性试验数据-发生率小于1%的不良反应
表4列出了在双盲和开放性试验中本品组儿科和成年患者发生率小于1%的其他不良反应。

多数不良反应的程度为轻中度
上市后数据
表5列出了从本品的上市后经验中判定的不良反应，其频率按以下规定表示:
很常见≥1/10
常见≥1/100且＜1/10
少见≥1/1,000且＜1/100
罕见≥1/10,000且＜1/1000
非常罕见<1/10,000，包括个别病例。
根据自发报告的频率在表5中列出了不同发生率的不良反应。

本品禁用于：
有明显焦虑、紧张和激越症状的患者（可能会使这些症状加重）。
已知对哌甲酯或本品其它成份过敏的患者。
青光眼患者。
有家族史或诊断有抽动秽语综合征的患者。
正在或14天内使用过单胺氧化酶抑制剂治疗的患者（可能导致高血压）。

虽然尚未建立因果关系，但有结构性心功能异常的患者使用具有兴奋作用的ADHD药物发生猝死的报道。本品应慎用于结构性心功能异常患者。
本品不可用于6岁以下儿童。尚缺乏长期用药的安全性资料。
中枢神经兴奋剂（包括哌甲酯）可能引起或者加重运动性抽动症和秽语性抽动症，因此在用药前应进行抽动症的临床评价，还应考虑患者的家族史。
已有长期使用兴奋剂抑制儿童生长（例如：体重和/或身高）的报告，但尚未确立因果关系。因此应对需长期治疗的患者进行监测。如患者未按预期生长或增加体重，应中断治疗。
本品应整片用水送下，不能咀嚼、掰开或压碎。不被吸收的外膜将药物包裹以控制药物释放速率，药物外膜及片芯中的不溶成份最终被排出体外。如患者在大便中发现药片样东西不必担心。
因本品不可变形，在胃肠道中形状也不发生改变，所以不建议患有严重胃肠道狭窄的患者（病理性或医源性）、吞咽困难或吞咽药片有明显困难的患者使用本品。已有胃肠道狭窄的患者(病理性或医源性)、吞咽困难或吞咽药片有明显困难的患者使用本品。已有胃肠道狭窄患者服用不可变形的控释制剂出现梗阻性症状的罕见报告。作为控释片，本品应给那些能吞服整片药物的患者服用。
本品不建议用于治疗严重抑郁，以及防止或治疗生理性疲劳。
无精神病或躁狂症史的患者按常规剂量使用本品治疗期间，曾出现过精神病(如幻觉)或躁狂症症状。如果出现此类症状，应考虑它(们)是否可能与本品具有相关性以及是否应该信用本品。
使用本品的初期应监测患者出现的攻击性行为或攻击性行为的恶化。攻击性常与ADHD相关；但是使用本品时有攻击性发生或恶化的报告。
成人用药，尚无对照试验的研究资料。
对驾驶及操作机器能力的影响
兴奋剂可能会损害患者患者操作具有潜在危险性的机械或驾驶的能力。因此，在确定本品对患者从事上述活动的能力无不良影响之前，应对患者进行相应的监测。
本品在下列情况下慎用：
根据临床经验，给精神病患者服用哌甲酯可能使行为障碍和思维紊乱的症状加重。
根据临床经验，给精神病患者服用哌甲酯可能使行为障碍和思维紊乱的症状加重。
在儿童临床试验中，与安慰剂比较，本品和每天服用3次的哌甲酯速释片都可使安静状态的脉搏每分钟平均增加2-6次，收缩压和舒张压平均升高1-4mmHg。在成人安慰剂对照试验中，本品组观察到终点时静息脉率平均增加了约4-6bpm，安慰剂组的变化均值大致为-2-3bpm。终点时，本品组的血压变化均值为-1-1mmHg(收缩压)和0-1mmHg(舒张压)，安慰剂组的血压变化均值为-1-1mmHg(收缩压)和-2-0mmHg(舒张压)。所以，服药后可能因血压升高或心率加快而可能引起危险的患者应慎用本品。对服用本品的患者应定期监测血压和心率，尤其是高血压患者。
本品应慎用于有药物依赖史或酒精依赖史的患者。长期滥用会导致明显的耐药性和精神依赖，并伴随不同程度的行为失常。尤其是在父母滥用药物时，可引起患儿精神病发作。因对滥用药物的停用可能引起严重的抑郁症．应对其停用过程进行监护。长期治疗停药时，可能会使一些潜在疾病症状显现，需要进行随访。
临床资料显示，哌甲酯对于有癫痫病史的患者、无癫痫但脑电图不正常的患者以及极少数的无癫痫病史且脑电图显示无癫痫发作的患者，可能降低其惊厥阈值。因此，一旦出现癫痫症状，应停用哌甲酯。
可观察到罕见的视觉障碍症状。有视力模糊和视力调节困难的报告。
在长期治疗中，建议进行血液学监测(全血计数、分类及血小板的数量)。
本品按第一类精神药品管理。
请置于儿童不易拿到处。
运动员慎用。

尚无孕妇使用哌甲酯的安全性资抖。尚未进行孕妇使用本品的研究。因此只有潜在的利益大于对胎儿潜在的风险时，孕妇方可使用本品。
当研究剂量为200mg/kg／日，发现盐酸哌甲酯对家兔有致畸作用。此剂量是以mg/kg为单位的人体最高推荐剂量的100倍。
盐酸哌甲酯剂量达30mg／kg／日时未观察到对大鼠的致畸性。此剂量产生的大鼠血药浓度相当于人体服用最大推荐剂量产生的血药浓度的9-12倍。
在连续18周的哺乳研究中，哌甲酯剂量选160mg／kg／日时不影响小鼠的生殖能力。
尚不知哌甲酯是否由人体乳汁排出。许多药物可通过人体乳汁排出，所以哺乳期妇女应慎用。

尚无6岁以下儿童的对照试验。本品不可用于6岁以下儿童。

尚无65岁以上老年患者的对照试验。

本品不应用于正在使用或在2周内使用过单胺氧化酶抑制剂的患者。
因为本品可能引起血压升高，与升压药合用要谨慎。
人体药理学研究表明哌甲酯可能抑制香豆素类抗凝剂、抗惊厥药(例如：苯巴比妥、苯妥英或麦苏林)和一些抗抑郁药(三环类和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)的代谢。如与哌甲酯合用，应减少上述药物剂量。在开始或停止与哌甲酯合用时，如需要，应调节剂量或监测血浆药物浓度(如与香豆素合用时，应监测凝血时间)。
已有哌甲酯与可乐定合用发生严重不良事件的报道，但尚不能确定因果关系。尚未对哌甲酯与可乐定或其它作用于中枢的α₂激动剂合用时的安全性进行系统性评价。

症状和体征
本品过量的症状和体征主要来自于中枢神经过度兴奋和过度的拟交感神经作用，包括：呕吐、激越、肌肉抽搐、惊厥、癫痫大发作、意识模糊状态、幻觉(听觉和/或视觉)、多汗、头痛、发热、心动过速、心悸、心率加快、窦性心律失常、高血压、散瞳症以及口干。
推荐的治疗
可采取适当的支持疗法。要防止患者的自我伤害，并避免任何外部刺激加重已有的过度兴奋症状。可通过洗胃以排空胃内容物。对已有激越和癫痫症状的患者，在洗胃前应进行适当控制，并保证呼吸道通畅。其它的解救方法包括服用活性炭和泻药。应严密监护以保证血液循环和呼吸通畅。对高热患者可能还需体外降温。
在过量的情况下，应考虑到本品中哌甲酯的缓慢释放。
尚缺乏用腹膜透析和体外血液透析解救本品过量的有效性资料。

药效学
盐酸哌甲酯是一个中枢神经兴奋剂，其治疗注意缺陷多动障碍的作用机制尚不清楚。哌甲酯被认为通过阻断突触前神经元对去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，以及增加这些单胺物质释放至外神经元间隙。哌甲酯是外消旋体，右旋异构体比左旋异构体更具药理活性。
毒理研究
在对小鼠进行的致癌性研究中，当哌甲酯剂量达到60mg/kg/日时，会造成小鼠肝细胞腺瘤的增加和雄性小鼠肝胚细胞瘤的增加，此剂量远高于人体推荐剂量。
肝胚细胞瘤是啮齿类动物相对罕见的恶性肿瘤。恶性肝肿瘤的总数没有增加。试验用小鼠对肝肿瘤的进展很敏感，尚不知这些结果对人体的意义。
在对大鼠进行的相同致癌性研究中，剂量达到45mg/kg/日，未发现盐酸哌甲酯的致癌性。
在对转基因小鼠株p53+/-进行的24周致癌性研究中，剂量达到74mg/kg/日，未发现盐酸哌甲酯的致癌性。
在对犬进行的30日口服给药研究中，剂量达到72mg/日（8.6mg/kg/日），未观察到胃肠道或全身毒性。
在体外艾姆斯氏试验或体外小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验中，哌甲酯无致突变性。中国苍鼠卵巢细胞培养的体外试验中，观察到姐妹染色单体互换和染色体畸变增加。在对小鼠骨髓微核进行的体内试验中，哌甲酯无致突变性。

吸收
哌甲酯吸收迅速。成人口服本品后，哌甲酯血浆浓度迅速升高，在1-2小时内达到初始最大值，随后几小时内平稳升高，6-8小时达到血浆浓度峰值，然后其血浆浓度开始逐渐下降。与每日服用3次的盐酸哌甲酯速释制剂相比，成人每日服用1次本品可使血药浓度的峰值与谷值之间的波动降到最小。成人每日服用1次本品和每日服用3次盐酸哌甲酯速释制剂的相对生物利用度相当。
36名成人每日服用1次本品18mg和每日服用3次5mg盐酸哌甲酯速释制剂的平均药动学参数列于下表。

单次给药或每日1次重复给药，本品药动学参数无差异，表明无明显的药物蓄积。每日重复给药的AUC和t_1/2与单次给药相同。
剂量比例
成人单次服用本品18、36或54mg，右旋哌甲酯的C_max和AUC_(0-inf)与剂量成正比，而左旋哌甲酯C_max和AUC_(0-inf)的增加与剂量不成正比。口服本品后，左旋哌甲酯的血浆浓度是右旋哌甲酯的1/40。
健康成人单次或多次服用本品54-144mg/次/日时，总哌甲酯(MPH)及其主要活性代谢物α-苯基-哌啶乙酸(PPAA)的C_max和AUC_inf呈线性、剂量等比例升高。单次给药和稳态(第4天)的清除率及半衰期参数相似、表明哌甲酯的药代动力学与时间无相关性。在54-144mg/日剂量范围内的单次或多次给药后，代谢产物PPAA与母体药物MPH的比例一定。
一项在13至16岁之间的青少年ADHD患者中进行的多剂量研究中，本品的剂量为18至72mg/天，右旋哌甲酯和总哌甲酯的平均C_max、AUC_TAU的增加与剂量成正比。
分布
口服后，成人哌甲酯的血浆浓度以二次幂的形式下降，半衰期约为3.5小时。
代谢和排泄
在人体中，哌甲酯主要是通过去酯化作用代谢PPAA，此代谢物几乎无药理活性。以哌甲酯代谢为α-苯基-哌啶乙酸为衡量依据，每日单次服用本品和服用3次盐酸哌甲酯速释片在成人体内哌甲酯的的代谢相似。本品单次或重复给药的代谢相同。
放射标记试验显示90％的药物经尿排泄，尿中主要的代谢物为α-苯基-哌啶乙酸，约占剂量的80％。
食物的影响
患者高脂早餐后服用本品，药动学或药效学均无改变。无论在餐前或餐后服用均未发现吸收下降现象。
特殊人群
性别
对健康成人，本品剂量调整后的AUC_(0-inf)值在男性中为36.7ng.h/mL，在女性中为37.1ng.h/mL，两者之间没有差异。
人种
成人服用本品，各人种间剂量调整后的AUC_(0-inf)值是一致的。但可能因样本量较少，不足以发现药动学的人种差异。
年龄
尚未对6岁以下儿童进行药动学研究。
肾功能不全的患者
尚无本品用于肾功能不全患者的经验。口服放射标记的哌甲酯后，哌甲酯被广泛代谢，约80％的标记物以PPAA的形式由尿液排出。因肾脏清除不是哌甲酯的主要清除途径，所以认为肾功能不全对本品的药动学几乎无影响。
肝功能不全的患者
尚无本品用于肝功能不全患者的经验

密闭保存。

白色聚乙烯瓶；15片/瓶/盒

24个月

JM20030012

18mg:H20060240
36mg:H20060241

18mg:TPI20041207
36mg:TPI20041208

企业名称：美国ALZA公司
生产地址：Vacaville,CA95688U.S.A.
免费咨询电话：800-840-9688

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
为控制盐酸哌甲酯制剂的使用风险，保护患者用药安全，国家局决定对盐酸哌甲酯制剂的说明书进行修订。现将有关事项通知如下：
一、说明书〔不良反应〕增加以下内容：血压升高、心率增快、精神病恶化、双向精神障碍/燥狂症发作、新的精神症状或狂燥症状、儿童和青少年攻击行为、生长抑制、癫痫发作、视觉异常等。
二、说明书〔注意事项〕增加以下内容：
1.已见有结构性心脏异常或其他严重心脏病的儿童和青少年使用盐酸哌甲酯治疗注意力缺陷多动障碍（ADHD）发生猝死的报道。
2.已见成年患者正常使用盐酸哌甲酯治疗ADHD发生猝死、中风和心肌梗塞的报道。
3.盐酸哌甲酯可引起平均血压和平均心率中度升高（约2-4mmHg,3-6bpm）,在个别患者中出现大幅度升高。
4.对存在相关风险因素的病人，在用药前应考虑对其心血管系统进行深入评估。
5.一些需要长时间使用ADHD治疗药的患者，应对他们的心血管状态进行定期医疗检查。
三、请通知辖区内药品生产企业尽快修订说明书和标签，并将修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位。相关药品生产企业还应主动跟踪该类药品临床应用的安全性情况，按规定收集不良反应并及时报告。