酒石酸唑吡坦口腔崩解片

核准日期：2012年6月15日

精神药品

本品主要成分为酒石酸唑吡坦，化学名称为：双〔N,N-二甲基-2-[6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-α]吡啶-3基]-乙酰胺〕(2R，3R)-2，3二羟丁二酸盐
化学结构式：

分子式：(C₁₉H₂₁N₃O)₂·C₄H₆O₆
分子量：764.8

本品为白色或类白色疏松片，在口腔内迅速崩解，无沙砾感。

本品用于下列情况下严重睡眠障碍的治疗:治疗偶发性、暂时性失眠症。

(1)5mg;(2)10mg。

口服给药
剂量：
应用本品治疗通常应使用最低有效剂量，不得超过最大治疗剂量。
成人常用剂量：10mg/日
老年患者或肝功能不全的患者：剂量应减半即为5mg。
每日剂量不得超过10mg。
本品应在临睡前服药。
由于缺乏相应的临床研究资料，本品不应用于儿童。
根据患者的症状，本品可连续使用或者按需要使用。
治疗持续时间：
本品的治疗时间应尽可能短，最短为数天，最长不超过4周，包括逐渐减量期(见【注意事项】)
应建议患者按下列方法接受治疗：
-对偶发性失眠(例如旅行期间)，治疗2-5天
-对暂时性失眠(例如烦恼期间)，治疗2-3周
很短期治疗的患者无需逐渐停药。
某些患者的服药时间可能需要超过4周，但必须首先对患者的情况进行谨慎和认真的评估后再做决定。
用干手撕开掀背包装，取出药片，置于舌上，药片将迅速崩解，随唾液吞服即可。服用不需水；不建议将药片掰开服用。
开启方法示意说明
注意：如拿取不当导致片剂破碎，并不影响其疗效。

1.保持手部干燥,手指在半圆切口处沿箭头方向轻轻将铝箔撕开。

2.手指向上轻轻挤压双铝泡罩底部使酒石酸唑吡坦口腔崩解片脱离泡罩。

3.将酒石酸唑吡坦口腔崩解片取出置于口腔中，药片遇唾液迅速崩解。

这些不良反应的发生依赖于药物剂量和患者个体的敏感性。
神经-精神(见【注意事项】)：
-顺行性遗忘症可发生在治疗剂量时，其发生风险随剂量的增加而成比例的增加。
-行为异常、意识损害、易怒、攻击性、易激动。
-躯体和精神的依赖，即使在治疗剂量时也会发生，可伴有终止治疗时戒断综合征或反跳性失眠的出现。
-酒醉感、头痛、共济失调。
-精神错乱、警觉性减低甚至昏睡(特别是老年患者)、失眠症、噩梦、紧张。
-性欲改变。
皮肤：
-皮疹(痒疹或非痒疹)。
全身：
-肌张力减退，无力感。
视觉：
-复视。
胃肠道：
-胃肠道功能异常。

下列情况禁止使用本品：
-对唑吡坦或本品任何一种成分过敏时；
-严重呼吸功能不全；
-睡眠呼吸暂停综合征；
-严重、急性或慢性肝功能不全(有肝性脑病风险)；
-肌无力。

药理学安全性：
在重复使用本品超过数周后，苯二氮卓类及相关药物的镇静或催眠作用可能会逐渐降低。
严重的过敏和过敏性反应：
患者首次或连续服用包括唑吡坦在内的镇静-催眠药后，舌头、声门或喉部血管性水肿的罕见情况已有报道。有些患者有额外过敏症状，如呼吸困难、咽喉关闭或恶心和呕吐。如血管性水肿涉及咽喉、声门或喉，就可能会发生气道阻塞，甚至是致命的。如果患者服用唑吡坦后出现血管性水肿，应停止使用该药。
思维异常和行为改变：
已有报道称患者出现多种思维异常和行为改变与服用镇静/催眠药有关。有些改变可能是冲动失控(如攻击性和性格外向性)，类似酒精和其他中枢神经系统抑制剂产生的影响。视觉和听觉幻觉和行为改变如行为异常、情绪激动和去人格化已有报道。在对照试验中，服用唑吡坦后有不足1%的成年失眠患者出现幻觉。在一项临床试验中，在接受唑吡坦治疗后，有7.4%伴随有儿童多动症的儿科患者出现幻觉。
服用包括唑吡坦在内的镇静-催眠药后，出现的复杂行为如“睡眠驾驶”(例如：服用镇静-催眠药后，在还没有完全清醒的情况下驾驶，并且不记得发生过事件)已有报道。不管是初次服用还是常常服用镇静-催眠药的患者，这些事件均可能发生。虽然单独服用治疗剂量的酒石酸唑吡坦也可能发生复杂行为如“睡眠驾驶”，但同时服用酒精和其他中枢神经系统抑制剂或者服用了超过最大推荐剂量的酒石酸唑吡坦均会增加此类行为的风险。鉴于对患者和公众的危险，如果患者出现了“睡眠驾驶”事件，强烈建议停止用药。服用镇静催眠药后还没清醒情况下进行的其他复杂行为(如做饭和进食、打电话或者进行性生活时)也有报道。对于“睡眠驾驶”，患者通常不能记住这些事件。还可能会不可预知的发生健忘症、焦虑症和其他神经精神症状。
有报道称，服用镇静-催眠药的原发性抑郁症患者病情会恶化，包括自杀念头和行为(包括完成自杀)。
上面列出的异常行为是否有特定的实例是药物引起的、自发的或起源于一个基本的精神或身体机能失调的结果还很少有把握确定。
依赖性：
使用任何的苯二氮卓类及相关药物，尤其是使用时间延长时可诱发身体或精神的依赖性。
可能诱发依赖性的几个因素：
-持续治疗时间；
-药物剂量；
-对其它药物(医药产品或非医药产品)以及酒精的依赖病史。
依赖性可出现在治疗剂量下和/或那些没有个体危险因素的患者。
本品在治疗剂量时极少有药物依赖的报道。
当终止药物治疗时，药物依赖状态能产生药物戒断综合征。
常见的某些症状为：失眠、头痛、明显的焦虑、肌痛、肌肉紧张和易怒。
罕见的症状：精神激动或甚至精神错乱，手指和脚趾的感觉异常，对光、声音和身体接触高度敏感，去人格化，现实感丧失，幻觉以及惊厥。
戒断综合征可出现在药物治疗终止后数天内。
与短效的苯二氮卓类药物合用，某些戒断症状可发生于两次连续的服药期间，特别是在使用高剂量时。
无论用于抗焦虑或催眠作用，数种苯二氮卓类药物合用易于增加药物依赖的风险。
已有本品药物滥用的报道。
反跳性失眠：
该一过性的综合征为一种在使用苯二氮卓类和相关药物治疗后最初失眠症的加重表现。
蓄积风险：
苯二氮卓类以及相关药物(如同所有的药物)可在机体内保留大约5个半衰期(见【药代动力学】)。
在老年患者或具有肝、肾功能不全的患者中，半衰期可能明显延长。
在重复给药后，药物及其代谢产物达到稳态的时间要迟得多，而稳态浓度则更高。只有在稳态的情况下才有可能评价药物的疗效和安全性。
可能需要调整药物剂量(见【用法用量】)。
根据唑吡坦的代谢途径，在肾功能不全时预期不太可能发生蓄积情况(见【药代动力学】)。
老年患者：
当给老年人服用苯二氮卓类以及相关药物时应特别慎重，因为其具有镇静和/或肌肉松弛作用，可能导致老年人发生具有严重后果的跌倒。
特殊注意事项：
对于具有酒精中毒病史或药物(医药产品或非医药产品)成瘾的患者需要更特别的谨慎(见【药物相互作用】)。
失眠症可能与患者本身具有一种身体或精神异常的基础疾病有关。如果经过短期治疗后失眠症状持续存在或加重时，需要进一步的临床探查。
治疗持续时间：
根据失眠症的类型，应明确告知患者治疗的时间(见【用法用量】)。
严重抑郁症患者：
由于苯二氮卓类以及相关药物能促进抑郁症状发展为持续，甚至恶化为自杀倾向，因此该类患者不能单独使用本品。
逐渐减量停药：
应明确告知患者停止用药的方式。
患者应了解需逐渐停止用药，但必须提醒患者可能会出现反跳性失眠，并让其知道此失眠与逐渐停止药物有关。
必须告知患者过渡这段时间可能是困难的。
儿童：
由于缺乏相应的临床研究资料，本品不应用于儿童。
老年患者以及肝功能不全的患者：
由于这些患者有药物蓄积的风险，应将药物减量(即剂量减半)(见警告)。
呼吸功能不全的患者：
对于呼吸功能不全的患者，必须考虑到苯二氮卓类以及相关药物的镇静作用(特别是由于焦虑和情绪激动可能是呼吸功能失代偿的体征，呼吸功能失代偿的患者需要住重症监护病房治疗)。
对驾驶和使用机器能力的影响：
应告知驾驶员和机器操作者使用本品有嗜睡的风险。
驾驶员和机器操作者，应避免任何与其它镇静药物的合用或考虑到这种可能的情况(见【药物相互作用】)。
如果患者没有足够的睡眠，警觉性降低的风险会加大。
本品属于第二类精神药物管制，请按医师处方服药。

妊娠C类
对酒石酸唑吡坦对于妊娠妇女的作用没有进行过充分和严格控制的研究。在妊娠期间，仅当潜在的利益大于对胎儿的潜在风险时，可以使用酒石酸唑吡坦。
给予妊娠大鼠和家兔服用唑吡坦，在剂量超过人用最高推荐剂量10mg/天(以唑吡坦计约是8mg/天)时，会对下一代的发育造成不良的影响；然而，并没有出现致畸的现象。
当给予处于器官形成期间的妊娠大鼠口服唑吡坦的剂量为4,20和100mg唑吡坦/kg(大约是以mg/m²计算的人用最高推荐剂量的5,24和120倍)时，除了大约是以mg/m²计算的人用最高推荐剂量的5倍的最低剂量之外，胎儿颅骨骨化现象的出现与剂量相关性是呈递减趋势的。当给予处于器官形成期间的家兔口服唑吡的剂量为1,4和16mg唑吡坦/kg(大约是以mg/m²计算的人用最高推荐剂量的2.5,10和40倍)，在最高剂量时，胚胎-胎儿的死亡率增加，并出现了胎儿颅骨骨化不全的现象。对于家兔的胚胎-胎儿不会产生毒性的剂量大约是以mg/m²计算的人用最高推荐剂量的10倍。在妊娠后期和整个哺乳期给予大鼠口服唑吡坦的剂量为4,20和100mg唑吡坦/kg(大约是以mg/m²计算的人用最高推荐剂量的5,24和120倍)时，除了大约是以mg/m²计算的人用最高推荐剂量的5倍的最低剂量之外，下一代的发育会受到抑制，存活率也会降低。
新生儿并发症
妊娠期间暴露于唑吡坦对于幼儿影响的研究至今尚未进行；然而，曾经报道过在妊娠末期使用唑吡坦使得新生儿出现严重的呼吸抑制的病例，尤其和其他中枢神经系统抑制剂一起服用时。
母体服用过镇静-催眠药可能会使得孩子在产后存在出现戒断症状的风险。曾经也报道过母体在妊娠期间服用了镇静-催眠药，使得新生儿出现肌肉松弛的症状。
哺乳：
在用药期间不建议母乳喂养。

由于缺乏相应的临床研究资料，本品不应用于儿童。

老年患者慎服，参考(【用法用量】)，(【注意事项】)或遵医嘱。
老年患者的剂量应减半，即为5mg。

不建议合并使用的药物
酒精
酒精能加强苯二氮卓类以及相关药物的镇静作用，降低警觉性，驾驶或操作机器时可能产生危险。应避免同时饮用酒精和同时服用含有酒精的药物。
联合使用时需谨慎选择的药物
其他中枢神经系统抑制药物
吗啡衍生物(止痛剂，镇咳剂以及替代治疗，丁丙诺啡除外)；安定类神经镇静药；巴比妥类药物；抗焦虑药物；其他催眠药；镇静类抗抑郁药物；镇静类H₁抗组胺药物；中枢性抗高血压药物；巴氯芬；沙利度胺；苯噻啶。
中枢抑制作用的增强。当驾驶和使用机器时，警觉性降低证明很危险。
吗啡衍生物(止痛剂，镇咳剂以及替代治疗)和巴比妥类药物：可增加呼吸抑制的危险，后者证明在药物过量时可能致命。
丁丙诺啡
可增加呼吸抑制的危险，证明可能致命。
仔细评估该合用的风险/效益比。告知患者必须认真遵循处方规定用药。
酮康唑
轻度增加镇静作用。
利福平
由于肝脏代谢的增加，唑吡坦血浆浓度和疗效会降低。

在发生于其它中枢神经系统抑制剂(包括酒精)合用的多种药物中毒时，药物过量会威胁生命。而当唑吡坦单独用药过量达400mg剂量时，预后通常较好。
当药物严重过量时，主要的体征表现为中枢神经系统抑制，根据摄入的剂量可以出现昏睡直至昏迷。
不严重的过量患者中，可以出现精神错乱和昏睡的体征。
在严重的过量患者中，已有共济失调、低张力、低血压、呼吸抑制以及罕见的死亡报道。
在口服过量后1个小时内，如果患者意识清醒应诱导呕吐；如果患者意识不清醒，应先进行洗胃，同时注意保持呼吸通畅。1个小时后，可以使用活性碳以减少其吸收。
建议在特殊病房里监护心、肺功能。
使用氟马西尼可能对故意或意外苯二氮卓类药物过量的诊断和/或诊疗有益处。
氟马西尼对苯二氮卓类药物作用的拮抗作用可能诱发神经系统异常(惊厥)，特别是癫痫患者。

药理作用
唑吡坦为咪唑并吡啶类催眠药，其化学结构与苯二氮卓类(BZ)、巴比妥类或其他类已知催眠药均不同。唑吡坦与γ氨基丁酸-苯二氮卓类(GABA-BZ)受体复合物相互作用，具有BZ类的一些药理学特性。体外试验显示，与BZ类非选择性结合并激动所有ω受体亚型的作用机制不同，唑吡坦与ω₁受体的α₁α₅亚单位的亲和力高。ω₁受体主要存在于皮质感觉运动区的Ⅳ层、黑质、小脑分子层、嗅球、腹侧丘脑复合体、脑桥、下丘和苍白球。虽然唑吡坦与ω₁受体选择性结合并不是绝对的，但这种选择性可能是催眠剂量的唑吡坦能维持人的深睡眠和动物中几乎无肌肉松弛及抗惊厥作用的原因。
毒理研究
遗传毒性：唑吡坦Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞遗传毒性试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验和小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：大鼠一般生殖毒性试验中，高剂量组(唑吡坦100mg/kg)大鼠出现发情期不规律和交配前间隔延长，但经口给予4-100mg/kg(按mg/m²计算，相当于人用推荐剂量的5-130倍)时，对雌、雄大鼠生育力和其他生殖参数未见影响。在致畸敏感期试验中，唑吡坦20和100mg/kg对母体和胎仔均有不良影响，包括母体嗜睡、共济失调、胎仔颅骨骨化不全，呈剂量相关性。胎仔骨化不全提示成熟延迟，此情况在给予镇静/催眠药的大鼠中经常出现。未见致畸作用。唑吡坦对母体和胎仔的无影响剂量为4mg/kg(按mg/m²计算，相当于人用最大剂量的5倍)。妊娠家兔在所研究的各种剂量下均出现与剂量相关的镇静作用和体重增量减少。高剂量(16mg/kg)下着床后丢失和存活胎仔胸骨节骨化不全发生率增加，胎仔的这些改变是母体体重减轻所继发的。未见致畸作用。唑吡坦对胎兔的无毒性作用的剂量是4mg/kg(按mg/m²计算，相当于人用最大剂量的7倍)。
致癌性：大鼠、小鼠掺食法给予唑吡坦连续2年，剂量4、18、80mg/kg/天。按mg/kg或mg/m²计算，该剂量在小鼠中分别相当于人用最大剂量10mg的26-520倍或2-35倍，在大鼠中分别相当于43-876倍或6-115倍。小鼠中未见肿瘤发生率增加。在大鼠中，80mg/kg/天剂量下可见4/100只大鼠(雄：3只，雌：1只)出现肾脂肪肉瘤，18mg/kg/天剂量组的1只雄性大鼠出现肾脂肪瘤。唑吡坦给药组大鼠脂肪瘤和脂肪肉瘤的发生率与历史对照数据相当，认为是自发的。

吸收
口服唑吡坦生物利用度约为70%，最大血浆浓度达峰时间为0.5至3小时。
分布
在治疗剂量时，药代动力学呈线性。血浆蛋白结合率约为92%，成人人体中分布容积为0.54±0.02L/kg。
代谢和消除
唑吡坦经肝脏代谢，以非活性的代谢产物形式，主要经尿液(大约60%)和粪便(大约40%)排泄。它对肝脏酶没有诱导作用。
血浆消除半衰期大约为2.4小时(0.7-3.5小时)。
危险人群
在老年患者中可观察到肝脏清除率降低。峰浓度增加大约50%，而半衰期(平均3小时)没有明显增加。分布容积减少至3.4±0.05L/kg。
在肾功能不全的患者中，无论是否进行透析治疗，均可观察到清除率存在中等程度的降低。其他的药代动力学参数保持不变。唑吡坦不能经透析清除。
在肝功能不全的患者中，唑吡坦的生物利用度增加。其清除率减少而清除半衰期延长(大约10小时)。

遮光，密封保存。

双铝包装，10片/板，1板/盒。

24个月

(1)国药准字H20120043
(2)国药准字H20120044

企业名称：陕西量子高科药业有限公司
地    址：陕西省渭南高新技术产业开发区东风大街(西段)6号
邮政编码：714000
电话号码：0913-8190806
传真号码：0913-8190806
网    址：www.qhtg.com

根据不良反应评估结果，为进一步保障公众安全用药，国家食品药品监督管理总局决定对酒石酸唑吡坦口服制剂的说明书进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有酒石酸唑吡坦口服制剂生产企业应根据《药品注册管理办法》等有关规定，按照酒石酸唑吡坦口服制剂说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2015年8月31日前报省食品药品监督管理部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
各酒石酸唑吡坦口服制剂生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好酒石酸唑吡坦口服制剂的使用和安全性问题的宣传和培训，指导医生合理用药。
二、临床医师应仔细阅读酒石酸唑吡坦口服制剂说明书的修订内容，在选择用药时，应根据新修订的说明书进行充分的效益/风险分析。
三、酒石酸唑吡坦口服制剂为处方药，患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读酒石酸唑吡坦口服制剂说明书的新修订内容。
特此公告。
附件：酒石酸唑吡坦口服制剂说明书修订要求 附件
酒石酸唑吡坦口服制剂说明书修订要求
【不良反应】
增加以下内容：
梦游症及相关行为，如梦中驾车、做饭、打电话等。（详见【注意事项】）
【注意事项】
增加以下内容：
1.在服用唑吡坦且未完全清醒的患者中有发生梦游症以及相关行为的报道，如梦中驾车、做饭、打电话等，患者醒后对发生的事件无记忆。因唑吡坦引起的意识水平下降和肌肉无力等原因，患者可能发生跌伤、撞伤或其他严重损害。唑吡坦应在睡前服用，保证充足睡眠。不建议在夜间增加服用次数与酒精及其他中枢神经系统抑制药联合使用。应加强对老年人用药后的监护。
2.部分患者服用唑吡坦后，次日早晨出现头晕、困倦、乏力、精神警觉度降低等状况。在此状况下或服药不足8小时，不建议驾驶机动车、操纵机械或从事其他需要精神警觉度的工作。