酒石酸唑吡坦分散片

本品属于第二类精神药品管制，请按医师处方服药。

化学名称：[N,N-二甲基-2-[6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-α]吡啶-3-乙酰胺]L-(+)酒石酸盐
化学结构式：

分子式：(C₁₉H₂₁N₃O)₂·C₄H₆O₆
分子量：764.88

本品为白色或类白色片。

本品限用于下列情况下严重睡眠障碍的治疗：
-偶发性失眠症。
-暂时性失眠症。

10mg。

口服给药
剂量
应用本品治疗通常应使用最低有效剂量，不得超过最大治疗剂量。
成人常用剂量：10mg/片/日。
本品应在临睡前服药。可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。
老年患者或肝功能不全的患者：剂量应减半即为5mg。
每日剂量不得超过10mg。
由于缺乏相应的临床研究资料，本品不应用于儿童。
根据患者的症状，本品可连续使用或按需使用。
治疗持续时间
本品的治疗时间应尽可能短，最短为数天，最长不超过4周，包括逐渐减量期（见【注意事项】）
应建议患者按下列方法接受治疗：
-对偶发性失眠（例如旅行期间），治疗2-5天
-对暂时性失眠（例如烦恼期间），治疗2-3周
很短期治疗的患者无需逐渐停药。
某些患者的服药时间可能需要超过4周，但必须首先对患者的情况进行谨慎和认真的评估后再做决定。

这些不良作用的发生依赖于药物剂量和患者个体的敏感性。
不良的神经-精神作用（见【注意事项】）
-顺行性遗忘症可发生在治疗剂量时，其发生风险随剂量的增加而呈比例的增加。
-行为异常，意识损害，易怒，攻击性，易激动
-身体和精神的依赖，即使在治疗剂量时也会发生，可伴有终止治疗时戒断综合征或反跳性失眠的出现。
-酒醉感，头痛，共济失调，
-精神错乱，警觉性减低甚至昏睡（特别是老年患者），失眠症，噩梦，紧张
-性欲改变。
不良的皮肤作用
-皮疹（痒疹的或非痒疹的）
不良的全身作用
-肌张力减退，无力感
不良的视觉作用
-复视
不良的胃肠道作用
-胃肠道功能异常

下列情况应禁忌使用本品：
·对唑吡坦或本品任何一种成分过敏时，
·严重呼吸功能不全，
·睡眠呼吸暂停综合征，
·严重、急性或慢性肝功能不全（有肝性脑病风险），
·肌无力。

药理学安全性
在重复使用本品超过数周后，苯二氮卓类及相关药物的镇静或催眠作用可能会逐渐降低。
依赖性
使用任何的苯二氮卓类及相关药物，尤其是使用时间延长时可诱发身体或精神的依赖性。
可能引发依赖性的几个因素：
·治疗持续时间
·药物剂量
·对其它药物（医药产品或非医药产品）以及酒精的依赖病史
依赖性可出现在治疗剂量下和/或那些没有个体危险因素的患者。
本品在治疗剂量时极少有药物依赖的报道。
当终止药物治疗时，药物依赖状态能产生药物戒断综合征。
常见的某些症状为：失眠，头痛，明显的焦虑，肌痛、肌肉紧张和易怒。
罕见的症状：精神激动或甚至精神错乱，手指和脚趾的感觉异常，对光、声音和身体接触高度敏感，去人格化，现实感丧失，幻觉以及惊厥。
戒断综合征可出现在药物治疗终止后数天内。
与短效的苯二氮卓类药物合用，某些戒断症状可发生于两次连续的服药期间，特别是在使用高剂量时。
不管用于抗焦虑或催眠作用，数种苯二氮卓类药物合用易于增加药物依赖的风险。
已有本品药物滥用的报道。
反跳性失眠
该一过性的综合征为一种在使用苯二氮卓类和相关药物治疗后最初失眠症的加重表现。
健忘症以及精神运动功能受损
在服药后数小时内可发生顺行性遗忘症以及精神运动功能受损。
为了减少这些风险，应在临睡前即刻（见【用法用量】）并能保证随后连续数小时睡眠不会被打扰的最佳情况下服用本品。
行为异常
在某些患者中，苯二氮卓类以及相关药物可以诱发一种同时伴有不同程度的意识伤害和行为异常的综合征。
可观察到下列情况：
·失眠症的加重，噩梦，情绪激动，神经质
·谵妄，幻觉，梦样的谵妄，精神症状
·冲动失控
·欣快感，易怒
·顺行性遗忘症
·易受暗示性
该综合征可伴有某些对患者和其它人具有潜在危险的行为异常，例如：
·异常的行为方式
·对自己以及其他人的攻击，特别是在患者被阻止做他/她自己想做的事情时
·无意识的行为并有事后健忘症
如果发生这些症状，应该停止使用本品。
蓄积风险
苯二氮卓类以及相关药物（如同所有的药物）可在机体内保留大约5个半衰期（见【药代动力学】）。
在老年患者或具有肝肾功能不全的患者中，半衰期可能明显延长。重复给药后，药物及其代谢产物达到稳态的时间要迟得多，而稳态浓度则更高。只有在稳态的情况下才有可能评价药物的疗效和安全性。
可能需要调整药物剂量（见【用法用量】）。
根据唑吡坦的代谢途径，在肾功能不全时预期不太会发生蓄积情况（见【药代动力学】）。
老年患者
当给老年人服用苯二氮卓类以及相关药物时应特别慎重，因为其具有镇静和/或肌肉松弛作用，可能导致老年人发生具有严重后果的跌倒。
特殊注意事项
对于具有酒精中毒病史或药物（医药产品或非医药产品）成瘾的患者需要更特别的谨慎（见【药物相互作用】）。
失眠症可能与患者本身具有的一种身体或精神异常的基础疾病有关。如果经过短期治疗后失眠症状持续存在或加重时，需要进一步的临床检查。
治疗持续时间
根据失眠症的类型，应明确告知患者治疗的时间（见【用法用量】）。
严重抑郁症患者
由于苯二氮卓类以及相关药物能使抑郁症状发展为持续或者甚至恶化为自杀倾向，因此不能对该类患者单独使用本品。
逐渐减量停药
应明确告知患者停止用药的方式。
也要让患者了解需逐渐停止用药，但必须提醒患者可能会出现反跳性失眠，并让其知道此失眠与逐渐停止药物有关。
必须告知患者渡过这段时间可能是困难的。
儿童
由于缺乏相应的临床研究资料，本品不应用于儿童。
老年患者以及肝功能不全的患者
由于这些患者有药物蓄积的风险，应将药物减量（即剂量减半）（见警告）。
呼吸功能不全的患者
对于呼吸功能不全的患者，必须考虑到苯二氮卓类以及相关药物的镇静作用（特别是由于焦虑和情绪激动可能是呼吸功能失代偿的体征，呼吸功能失代偿患者需要住重症监护病房治疗）。
对驾驶和使用机器能力的影响
应告知驾驶员和机器操作者：使用本品有瞌睡的风险。
驾驶员和机器操作者，应避免任何与其它镇静药物的合用或考虑到这种可能的情况（见【药物相互作用】）。
如果患者没有足够的睡眠，警觉性损害的风险会加大。
本品属于第二类精神药品管制，请按医师处方服药。

妊娠
有关唑吡坦的动物研究没有证明有任何致畸作用。在人类，如果有任何致畸作用的风险，可能很低。
某些苯二氮卓类药物的致畸作用曾被提及，但没有被流行病学研究证实。在这种情况下，最好不要给妊娠初始三个月的妇女使用这些药物（包括本品）。
在妊娠的最后三个月不应给予高剂量的唑吡坦，因为在分娩时新生儿可能出现张力减退和呼吸窘迫。
戒断综合征可能发生于出生数天或数周的新生儿。
哺乳
在用药期间不建议母乳喂养。

由于缺乏相应的临床研究资料，本品不应用于儿童。

老年患者慎服，参考【用法用量】），【注意事项】或遵医嘱。
老年患者的剂量应减半，即5mg。

不建议合并使用的药物：
酒精
酒精能加强苯二氮卓类以及相关药物的镇静作用，降低警觉性，驾车或操作机器时可能产生危险。应避免同时饮用酒精和同时服用含有酒精的药物。
联合使用时需要谨慎的药物
其它中枢神经系统抑制药物
吗啡衍生物（止痛剂，镇咳剂以及替代治疗，除丁丙诺啡）；安定类神经镇静药；巴比妥类药物；抗焦虑药物；其它催眠药；镇静类抗抑郁药物；镇静类H1抗组胺药物；中枢抗高血压药物；巴氯芬；沙利度胺；苯噻啶。
中枢抑制作用的增强。警觉性损害，当驾驶和使用机器时很危险。
而且，对于吗啡衍生物（止痛剂，镇咳剂以及替代治疗）和巴比妥类药物：增加呼吸抑制的危险，后者证明在药物过量时可能致命。
丁丙诺啡
增加呼吸抑制的危险，证明可能致命。
仔细评估该合用的风险/效益比。告知患者必须认真遵循处方规定用药。
酮康唑
轻度增加镇静作用。
利福平
由于肝脏代谢的增加，唑吡坦血浆浓度和疗效会降低。
其他：
本品与丙米嗪联用时除丙米嗪的峰浓度降低20％外无药代动力学的相互作用，但可减少警醒。本品与氯丙嗪合用时也无药代动力学的相互作用，但可减少警醒和影响精神运动的表现。服用本品时饮酒可影响精神运动的表现。健康志愿者单次口服本品与氟西汀时，两药的药代动力学和药效学均无显著改变，多次口服本品与氟西汀时本品的半衰期升高17％。本品与舍曲林联合应用时，本品的C_max显著升高43％，T_max显著降低53％，本品对舍曲林和N－去甲舍曲林的药代动力学无影响。本品与伊曲康唑合用后的AUC_0－∞升高34％。利福平可以使本品的AUC降低73％，C_max降低58％，T_1/2降低36％，并能显著降低本品的药效。西咪替丁或雷尼替丁对本品的药动学和药效学无影响。本品不影响地高辛的药动学，也不影响华法林的凝血酶原时间。氟马西尼可逆转本品的镇静/催眠效应，但不影响本品的药代动力学。
为了避免发生几种药物间的相互作用，对于正在服用的药物，特别是在服用抑制神经中枢及含有酒精的药物时，均应告知医生或药剂师，及时调整用药剂量。

在发生与其它中枢神经系统抑制剂（包括酒精）合用的多种药物中毒时，药物过量会威胁生命。有唑吡坦单独用药过量达400mg剂量完全恢复的个例。
当药物过度过量时，主要的体征表现为中枢神经系统抑制，根据摄入的剂量可以出现昏睡直至昏迷。
不严重的过量患者中，可以出现精神错乱和昏睡的体征。
在更严重的过量患者中，已有共济失调、低张力、低血压、呼吸抑制以及极例外的死亡报道。
在口服过量后1小时内，如果患者意识清醒应诱发呕吐；如果患者意识不清醒，应先进行洗胃，同时注意保持呼吸通畅。1小时后，可以使用活性碳以减少其吸收。应对患者的呼吸、心率、血压等体征进行监测，并根据需要予以静脉输液，给予支持治疗，对出现的低血压、中枢神经系统抑制进行适当的治疗。即使在患者出现兴奋的情况下亦不得使用镇静药。 
建议在特殊的病房里监护心肺功能。
使用氟马西尼可能对故意或意外苯二氮卓类药物过量的诊断和/或治疗有益处。
氟马西尼对苯二氮卓类药物作用的拮抗作用可能诱发神经系统异常（惊厥），特别是在癫痫患者。

药理作用
唑吡坦是一种与苯二氮卓类有关的咪唑吡啶类催眠药物，其药效学活性本质上类似于其它同类化合物的作用：肌肉松弛、抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、引起遗忘。
实验研究已经证明镇静作用所需的剂量低于抗惊厥、肌肉松弛和抗焦虑作用所需的剂量。这些作用与对中枢受体的特异激动作用有关，后者属于GABA-Omega（BZ1和BZ2）大分子受体复合体，具有调节氯离子通道开放的作用。
唑吡坦选择性地结合于Omega（或BZ1）亚型受体。
在人类，唑吡坦缩短入睡所需的时间，减少夜间醒来的次数，增加总的睡眠持续时间并改善睡眠质量。这些作用伴随着特征性的脑电图波形，与苯二氮卓类药物诱导的脑电图有所不同。夜间睡眠记录研究已经证明：唑吡坦延长II期睡眠和深睡眠（III和IV期）。在推荐剂量时，唑吡坦不影响异相睡眠总的持续时间（快动眼睡眠）。
毒理研究
遗传毒性：唑吡坦Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞遗传毒性试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验和小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：大鼠一般生殖毒性试验中，高剂量组（100mg碱/kg）大鼠出现发情期不规律和交配前间隔延长，但经口给予4～100mg/kg（以mg/m²计算，相当于人用推荐剂量的5～130倍）时，对雌、雄大鼠生育力和其他生殖参数未见影响。在致畸敏感期试验中，唑吡坦20和100mg/kg对母体和胎仔均有不良影响，包括母体嗜睡、共济失调、胎仔颅骨骨化不全，呈剂量相关性。胎仔骨化不全提示成熟延迟，此情况在给予镇静/催眠药的大鼠中经常出现。未见致畸作用。唑吡坦对母体和胎仔的无影响剂量为4mg碱/kg（按mg/m²计算相当于人用最大剂量的5倍）。妊娠家兔在所研究的各种剂量下均出现与剂量相关的镇静作用和体重增量减少。高剂量（16mg碱/kg）下着床后丢失和存活胎仔胸骨节骨化不全发生率增加，胎仔的这些改变是母体体重减轻所继发的。未见致畸作用。唑吡坦对胎兔的无毒性作用的剂量是4mg碱/kg（按mg/m²计算相当于人用最大剂量的7倍）。
致癌性：大鼠、小鼠掺食法给予唑吡坦连续2年，剂量4、18、80mg/kg/天。按mg/kg或mg/m²计算，该剂量在小鼠中分别相当于人用最大剂量10mg的26～520倍或2～35倍，在大鼠中分别相当于43～876倍或6～115倍。小鼠中未见肿瘤发生率增加。在大鼠中，80mg/kg/天剂量下可见4/100只大鼠（雄：3只，雌：1只）出现肾脂肪肉瘤，18mg/kg/天剂量组的1只雄性大鼠出现肾脂肪瘤。唑吡坦给药组大鼠脂肪瘤和脂肪肉瘤的发生率与历史对照数据相当，认为是自发的。

吸收
口服唑吡坦的生物利用度约为70%，血浆药物浓度达峰时间为0.5～3小时之间。
分布
在治疗剂量时，药代动力学呈线性。血浆蛋白结合率约为92%，成人人体中分布容积为0.54±0.02L/kg。
代谢和消除
唑吡坦经肝脏代谢，以非活性的代谢产物形式，主要经尿液（大约60%）和粪便（大约40%）排泄。它对肝脏酶没有诱导作用。
血浆消除半衰期大约为2.4小时（0.7-3.5小时）。
危险人群
-在老年患者中可观察到肝脏清除率的降低。峰浓度增加大约50%，而半衰期（平均为3小时）没有明显增加。分布容积减少至0.34±0.05L/kg。
-在肾功能不全的患者中，不管是否进行透析治疗，均可观察到清除率中等程度的降低。其它动力学参数保持不变。唑吡坦不能经透析清除。
-在肝功能不全的患者中，唑吡坦的生物利用度增加。其清除率减少而消除半衰期延长（大约10个小时）。

遮光，密封保存。

铝塑包装。12片/盒，24片/盒，36片/盒，48片/盒。

24个月。

国药准字H20080283

企业名称：山东新时代药业有限公司
地    址：山东费县北外环路1号
邮政编码：273400
电话号码：0539-5030608
传真号码：0539-5030900

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
根据不良反应评估结果，为控制药品使用风险，国家食品药品监督管理局决定对镇定催眠药的说明书进行修订。现将有关事项通知如下：
一、说明书【不良反应】项增加以下内容：首次服用本品初期可能出现过敏性休克（严重过敏反应）和血管性水肿（严重面部浮肿）。服用本品可能引起睡眠综合症行为，包括驾车梦游、梦游做饭和吃东西等潜在危险行为。
二、本通知中的催眠镇静药包括酒石酸唑吡坦、盐酸氟西泮、三唑仑、艾司唑仑、异戊巴比妥钠。
三、请通知辖区内药品生产企业尽快修订说明书和标签，并将修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位。相关药品生产企业还应主动跟踪该类药品临床应用的安全性情况，按规定收集不良反应并及时报告。

根据不良反应评估结果，为进一步保障公众安全用药，国家食品药品监督管理总局决定对酒石酸唑吡坦口服制剂的说明书进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有酒石酸唑吡坦口服制剂生产企业应根据《药品注册管理办法》等有关规定，按照酒石酸唑吡坦口服制剂说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2015年8月31日前报省食品药品监督管理部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
各酒石酸唑吡坦口服制剂生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好酒石酸唑吡坦口服制剂的使用和安全性问题的宣传和培训，指导医生合理用药。
二、临床医师应仔细阅读酒石酸唑吡坦口服制剂说明书的修订内容，在选择用药时，应根据新修订的说明书进行充分的效益/风险分析。
三、酒石酸唑吡坦口服制剂为处方药，患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读酒石酸唑吡坦口服制剂说明书的新修订内容。
特此公告。
附件：酒石酸唑吡坦口服制剂说明书修订要求 附件
酒石酸唑吡坦口服制剂说明书修订要求
【不良反应】
增加以下内容：
梦游症及相关行为，如梦中驾车、做饭、打电话等。（详见【注意事项】）
【注意事项】
增加以下内容：
1.在服用唑吡坦且未完全清醒的患者中有发生梦游症以及相关行为的报道，如梦中驾车、做饭、打电话等，患者醒后对发生的事件无记忆。因唑吡坦引起的意识水平下降和肌肉无力等原因，患者可能发生跌伤、撞伤或其他严重损害。唑吡坦应在睡前服用，保证充足睡眠。不建议在夜间增加服用次数与酒精及其他中枢神经系统抑制药联合使用。应加强对老年人用药后的监护。
2.部分患者服用唑吡坦后，次日早晨出现头晕、困倦、乏力、精神警觉度降低等状况。在此状况下或服药不足8小时，不建议驾驶机动车、操纵机械或从事其他需要精神警觉度的工作。