丁苯酞软胶囊

核准日期：2007年05月23日
修改日期：1、2007年11月06日
          2、2009年02月23日
          3、2013年02月27日
          4、2019年12月01日

本品主要成份为丁苯酞，其化学名称：消旋-3-正丁基苯酞(简称丁苯酞或记作NBP)。
化学结构式：

分子式：C₁₂H₁₄O₂
分子量：190.24

本品为软胶囊，内容物为淡黄色或黄色油状液体。

用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。

0.1g

根据现有临床研究的用药方法，本品可与复方丹参注射液联合使用。空腹口服。一次两粒(0.2g)，一日三次，二十天为一疗程，或遵医嘱。

本品不良反应较少，主要为氨基转移酶轻度一过性升高，根据随访观察的病例，停药后可恢复正常。偶见恶心、腹部不适及精神症状等。
在丁苯酞Ⅱ、Ⅲ期临床研究中，不良反应发生率见表1：
表1不良反应发生率一览表

不良反应	丁苯酞组(n=396 例数(%)	对照组(n=174) 例数(%)
ALT*升高(＞2倍ULN**) AST***升高(＞2倍ULN) 精神症状(轻度幻觉) 消化道不适	12/396(3.0%) 2/396(0.5%) 1/396(0.3%) 4/396(1.0%)	1/174(0.6%) 0/174(0) 0/174(0) 1/174(0.6%

ALT：丙氨酰氨基转移酶；ULN：正常上限水平；AST天门冬氨酸氨基转移酶。
对丁苯酞治疗组中ALT及AST升高情况进一步分析发现，以轻度为主，详见表2。
表2丁苯酞组ALT、AST变化程度(＞2倍ULN)的分析

ALT值范围(u/l)	ALT升高的例数	AST值范围(u/l)	AST升高的例数
81-100 101-120 121-150 151-180 200-250 合计	5 3 1 2 1 12	91-120 121-200 200以上	0 2 0     2

在丁苯酞Ⅳ期临床试验中，经对2050例患者的观察，未发现新的不良反应，总的不良反应发生率和转氨酶异常率均低于Ⅱ、Ⅲ期临床时数据；恩必普与低分子肝素、阿司匹林、降纤酶分别合用时，未见新的不良反应。
表3 丁苯酞2次/日和3次/日给药的不良反应一览表

项目	不良反应病例数
	2次/日 n=311	3次/日 n=1164
肝功能异常(＞2倍ULN) 消化道异常 肾功能异常 间断性皮肤瘙痒 肩背部发冷 总计	1/311(0.32%) 2/311(0.64%) 1/311(0.32%) 0/311 0/311 4/311(1.29%)	10/1164(0.86%) 4/1164(0.34%) 3/1164(0.26%) 1/1164(0.09%) 1/1164(0.09%) 19/1164(1.63%)

下列患者禁用：
1、对本品过敏者。
2、有严重出血倾向者。

1、餐后服用影响药物吸收，故应餐前服用。
2、肝、肾功能受损者慎用。
3、用药过程中需注意氨基转移酶的变化。
4、本品尚未进行出血性脑卒中临床研究，暂不推荐出血性脑卒中患者使用。
5、有精神症状者慎用。

本品尚未对妊娠期和哺乳期妇女的疗效和安全性进行研究。

本品用于儿童的疗效，安全性尚未建立。

参见用法用量。

尚不明确。

尚无过量报道。

Ⅱ期临床试验
采用随机、双盲、安慰剂对照方法，选择首次发病、发病72小时内的中度神经功能缺损(神经功能缺失评分16～30分)的颈内动脉系统脑梗死患者，以复方丹参注射液为基础用药连续14天，丁苯酞软胶囊(或空白软胶囊)0.2g/次，4次/日，连续20天，治疗期间禁用其他治疗缺血性脑卒中药物，共收集有效病例190例，其中丁苯酞组91例，对照组99例，丁苯酞组总有效率(神经功能缺失评分减少≥46%)为70.3%，对照组总有效率为40.4%，两组受试者在神经功能评分和生活能力评分方面均有统计学差异(P＜0.005)。进一步分析发现丁苯酞组受试者治疗前、治疗后第11天、第21天的神经功能和生活能力评分改善，组内比较均有统计学意义(P＜0.005)。
Ⅲ期临床试验
Ⅲ期临床试验为多中心开放试验，受试者的选择和治疗方法同Ⅱ期临床研究。丁苯酞组共收集有效病例282例，总有效率为73.2%，受试者治疗前、治疗后第11天、第21天的神经功能和生活能力的改善，组内比较均有统计学意义(P＜0.005)。
Ⅳ期临床研究：
(1)多中心随机对照开放试验，受试者为中度脑卒中患者，随机分为2次/日和3次/日两组，0.2g/次，两组分别收集到有效病例305例和1147例，2次/日、3次/日用药组有效率分别为78.4%、78.2%。两组受试者治疗后第11天、第21天的NIHSS评分和Barthel Index(BI)评分明显优于治疗前(P＜0.001)，治疗后第21天的BI评分3次/日组优于2次/日组(P＜0.05)。未在同一试验中与每次200mg，一日4次的方案进行疗效的比较。
(2)多中心开放试验，丁苯酞软胶囊分别合并纤维蛋白溶解药(如降纤酶)、抗凝类药(如低分子肝素)、抗血小板聚集类药(如阿司匹林)使用时，未见新的不良反应。

药理作用：
本品为消旋-3-正丁基苯酞，结构与天然的I-3-正丁基苯酞相同。体外试验表明本品通过提高脑血管内皮NO和PGI₂的水平，降低细胞内钙离子浓度，抑制谷氨酸释放，减少花生四烯酸生成，清除氧自由基，提高抗氧化酶活性等，作用于脑缺血的多个病理环节。动物药效研究表明：本品具有较强的抗脑缺血作用，明显改善脑缺血区的微循环和血流量，增加脑缺血区毛细血管数量；减轻脑水肿，缩小大鼠脑梗死体积；改善脑能量代谢，减少神经细胞调亡；抑制血栓形成等。临床研究表明，本品对缺血性脑血管病有明显的治疗作用，可促进患者受损的神经功能恢复。
毒性研究：
重复给药毒性研究：大鼠经口给药120mg/kg、250mg/kg、500mg/kg，连续6个月，血糖、胆固醇(高、中剂量组)高于对照组，停药后恢复正常。犬灌胃给药6个月，剂量分别为80、500mg/kg/天，高剂量组动物体重增加缓慢，肝脏明显增大，血清碱性磷酸酶活性明显增加，肝组织切片显示部分细胞呈空泡样肿大，血液碱性磷酸酶活性增加，停药后恢复正常；小剂量组动物仅出现唾液分泌增加。
遗传毒性：Ames试验、中国仓鼠肺细胞(CHL)染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：一般生殖毒性试验中，雌、雄动物经口给药(雌性动物为交配前给药二周，受孕后继续给药15天，雄性动物连续给药8周)80mg/kg、200mg/kg和500mg/kg，结果对亲代动物生育力无明显影响，未见明显胚胎毒性和致畸作用。仅高剂量组动物摄水量明显增加，给药后几天出现流涎、爬伏症状。围产期生殖毒性试验中，经口给药80mg/kg、200mg/kg和500mg/kg，结果高剂量组动物出现妊娠期延长趋势，其中一只孕鼠难产(剖检为死胎)，少数动物无乳汁分泌，并出现仔鼠(4日龄)存活率下降，仔鼠(4日至3周龄)体重明显下降；高剂量组F1代大鼠斜板试验和悬垂试验分数降低(反映协调平衡能力)，F2代仔鼠骨骼发育有一定延迟；中、低剂量组未见异常。

1、人体药代动力学
中国健康男性受试者单次口服不同剂量丁苯酞软胶囊的Ⅰ期药代动力学研究:
受试者分3组，分别口服丁苯酞软胶囊100mg，200mg和400mg于给药前(0小时)和给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24采集血样进行血药浓度测定。丁苯酞血浆浓度平均达峰时间分别为0.88，1.25和1.25小时；平均峰浓度分别为78.7±115.8，204.7±149.0，和726.6±578.7ng/ml；平均AUC_0-t分别为93.2±114.0，323.8±201.0和1314.2±965.7ng·hr/ml。口服400mg丁苯酞软胶囊平均消除半衰期为7.52±1.32小时。
餐后给予200mg丁苯酞，达峰时间从约1小时推迟至约4小时；达峰浓度从204.7ng/ml降至67.0ng/ml；平均AUC_0-t和AUC_0→∞分别从323.8ng·hr/ml和460.5ng·hr/ml减少到136.8ng·hr/ml和193.6ng·hr/ml。空腹和餐后给予200mg丁苯酞，T_max、C_max、AUC_0→∞均有统计学意义(P＜0.05)，说明食物对丁苯酞的吸收有影响。
中国健康男性受试者多次口服丁苯酞软胶囊的Ⅰ期药代动力学研究:
每天口服4次丁苯酞软胶囊，每次200mg，共服药13次，结果显示:在第1天和第5天第一次口服200mg丁苯酞软胶囊后，丁苯酞的血浆平均达峰时间分别为1.25±1.07和0.88±0.75小时，平均消除半衰期分别为8.47±1.81和16.42±8.03小时；平均峰浓度分别为273.5±278.4和209.7±129.1ng/ml；平均AUC_0-t分别为429.8±376.9和628.9±410.0ng·hr/ml。在连续给药13次后平均观察积累比为0.98±0.52，平均稳态积累比为1.18±0.83，表明在达到预期的稳态浓度时丁苯酞有轻微蓄积。
2、动物药代动力学
吸收
大鼠口服丁苯酞240mg/kg 1小时后，消化道内容物中丁苯酞含量为25.44mg，约相当给药量的42%，5小时后消化道内容物中丁苯酞含量降至4.88mg，约相当给药量的8.1%，说明丁苯酞在胃肠道的吸收较完全。
分布及代谢
丁苯酞主要分布于胃、脂肪、肠、脑等组织中。丁苯酞在动物体内的主要代谢途径为侧链羟基化，Ⅰ和Ⅱ为两个主要的代谢产物。

排泄
丁苯酞约70%以代谢产物形式从尿、粪中排出。大鼠灌胃³H-丁苯酞后，24小时从尿中排出的放射活性为给药剂量的55.2%，其中原型药占2.7%；自粪中排出的放射活性为剂量的18.5%，其中原型药占0.9%；24小时自粪、尿排泄的总放射性为口服剂量的73.7%。给药48小时后，从胆汁中累积排出量仅为所给剂量的0.022%。

密封，在阴凉处(不超过20℃)保存。

聚酯塑料瓶，24粒/瓶，36粒/瓶；铝塑包装，12粒/盒。

36个月

国家食品药品监督管理局标准WS₁-(X-122)-2005Z

国药准字H20050299

[药品上市许可持有人]
药品上市许可持有人：石药集团恩必普药业有限公司
注册地址：石家庄经济技术开发区扬子路88号
[生产企业]
企业名称：石药集团恩必普药业有限公司
生产地址：石家庄经济技术开发区扬子路88号
邮政编码：052160
电    话：4006038825
传    真：0311-83092777
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