利格列汀二甲双胍片(Ⅰ)

核准日期：2020年8月17日

警告：二甲双胍相关乳酸酸中毒
完整的黑框警告请参见本品的完整说明书【注意事项】。
1.已有上市后二甲双胍相关乳酸酸中毒病例导致死亡、低体温、低血压和顽固性缓慢型心率失常发生。其症状包括不适、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡和腹痛。实验室异常包括血乳酸水平升高(＞5mmol/L)、阴离子间隙酸中毒(不具有酮尿或酮血症证据)、乳酸/丙酮酸比值增加；同时伴有血浆二甲双胍浓度一般＞5mcg/mL.
2.危险因素包括肾功能不全、合并使用某些药物、年龄≥65岁、使用造影剂的放射成像检查、手术和其他操作、缺氧状态、过度饮酒和肝功能损害。这些高危人群的二甲双胍相关乳酸酸中毒风险降低和控制措施参见说明书完整信息。
3.如果怀疑二甲双胍相关乳酸酸中毒，请停止服用本品并且到医院开始一般支持性措施。建议立即进行血液透析。

本品为复方制剂，其活性成份为利格列汀和盐酸二甲双胍。
利格列汀化学名称：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基-1)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮。
化学结构式：

分子式：C₂₅H₂₈N₈O₂
分子量：472.54
盐酸二甲双胍化学名称：1,1-二甲基双胍盐酸盐
化学结构式：

分子式：C₄H₁₁N₅·HCl
分子量：165.63

本品为白色或类白色椭圆形双凸薄膜衣片，单面刻有“L66”(2.5mg/500mg规格)标识，另一面无标识。

本品可作为饮食控制和运动的辅助治疗，适用于适合接受利格列汀和二甲双胍治疗的2型糖尿病成年患者，用以改善这些患者的血糖控制水平。

利格列汀二甲双胍片(Ⅰ)：每片含利格列汀2.5mg与盐酸二甲双胍500mg。

推荐给药剂量
    本品的用药剂量应根据有效性和耐受性来进行个体化确定，且不能超过最大推荐剂量2.5mg利格列汀/1000mg盐酸二甲双胍，每日两次。本品应每日两次，随餐服用。剂量应逐渐递增以减少由二甲双胍引起的胃肠道副作用。
推荐的起始剂量：
    ·已使用二甲双胍治疗的患者，起始剂量为2.5mg利格列汀和当前剂量的二甲双胍，每日两次随餐服用。
    ·已分别使用利格列汀和二甲双胍两种药物的患者，可换用含相同剂量的两种药物的本品。
    未对之前曾使用过其他口服降糖药的患者换用本品的安全性和有效性进行专门研究。由于会发生血糖控制上的变化，任何对2型糖尿病治疗的变化都应当谨慎进行并加以适当的监测。
肾功能损害患者的推荐给药剂量
    应在开始使用本品治疗前评估肾功能，并在此后进行定期评估。
    本品禁用于肾小球滤过率估算值(eGFR)低于45mL/min/1.73m²的患者。
    如果患者的eGFR后续降至低于45mL/min/1.73m²，则停用本品。
因碘化造影剂成像程序中止治疗
    向血管内注射碘化造影剂可能导致造影剂肾病，这可能引起二甲双胍蓄积和增加乳酸酸中毒的风险。因此，计划做这类检查的患者，在检查前或检查时必须停止服用本品。在成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，则重新开始使用本品治疗。

据国外文献报道
以下描述了以下严重不良反应：
·乳酸酸中毒
·胰腺炎
·心力衰竭
·与已知会引起低血糖的药物合用
·超敏反应
·维生素B₁₂水平
·大疱性类天疱疮
·横纹肌溶解
临床试验经验
    由于临床试验是在不同的、广泛的条件下进行的，临床试验中所观察到的药物的不良反应发生率并不能与其他药物临床试验中的发生率直接进行比较，且可能并不能反映在实践中所观察到的发生率。
利格列汀/二甲双胍
    通过2816名2型糖尿病患者为期≥12周治疗的临床试验，对合并使用利格列汀(每日剂量为5mg)和二甲双胍(每日平均剂量约为1800mg)的安全性进行了评价。
    对利格列汀+二甲双胍进行了3项安慰剂对照研究：2项研究的持续时间为24周，1项研究的持续时间为12周。在3项安慰剂对照临床研究中，在使用利格列汀+二甲双胍的患者中有≥5%的患者(n=875)发生了不良事件，并且不良事件比在使用安慰剂+二甲双胍(n=539)的患者中更常见，这些不良事件中包含鼻咽炎(5.7%vs4.3%)。
    在一项24周的析因设计研究中，使用利格列汀+二甲双胍的患者中有≥5%的患者报告发生了不良事件，较使用安慰剂的患者发生率高，见表1。
表1在一项24周的析因设计研究中，使用利格列汀+二甲双胍治疗的患者中有≥5%的患者报告发生了不良反应，远大于使用安慰剂的患者

	安慰剂 n=72	利格列汀单药治疗 n=142	二甲双胍单药治疗 n=291	利格列汀和二甲双胍联合治疗 n=286
	n(%)	n(%)	n(%)	n(%)
鼻咽炎	1(1.4)	8(5.6)	8(2.7)	18(6.3)
腹泻	2(2.8)	5(3.5)	11(3.8)	18(6.3)

    在使用利格列汀+二甲双胍治疗的临床研究中所报告的其他不良反应为超敏反应(如荨麻疹，血管性水肿或支气管高反应)，咳嗽，食欲下降，恶心，呕吐，皮肤瘙痒和胰腺炎。
利格列汀
    在≥2%使用利格列汀5mg治疗的患者中报告的、较安慰剂组更常见的不良反应包括鼻咽炎(7.0%vs6.1%)、腹泻(3.3%vs3.0%)和咳嗽(2.1%vs1.4%)。
    在使用利格列汀单药治疗的临床研究中所报告的其他不良反应为超敏反应(例如，荨麻疹，血管性水肿，局部皮肤剥脱，或支气管高反应)和肌痛。在临床试验项目中，接受利格列汀治疗时，胰腺炎的报告率为15.2例/10000患者年暴露量，而接受对照药(安慰剂和活性对照药磺酰脲类药物)治疗时，胰腺炎的报告率为3.7例/10000患者年暴露量。另外有三例胰腺炎是在服用了最后一剂利格列汀之后发生的。
二甲双胍
    由于开始使用二甲双胍所引起的不良反应最常见的是腹泻，恶心/呕吐，胀气，乏力，消化不良，腹部不适和头痛。
低血糖症
利格列汀/二甲双胍
    在一项24周的析因设计研究中，在使用利格列汀+二甲双胍治疗的286名受试者中有4名受试者(1.4%)，使用二甲双胍治疗的291名受试者中有6名受试者(2.1%)，使用安慰剂治疗的72名受试者中有1名受试者(1.4%)报告发生低血糖症。低血糖症的不良反应基于低血糖症的所有报告。在一些患者中，无需同时进行血糖测定或者同时进行血糖测定是正常的。因此，不可能最终确定所有这些报告均反映了真正的低血糖症。
肾功能不全患者中使用
    在一项纳入133例重度肾功能损害患者(eGFR＜30mL/min/1.73m²)的52周研究中，进一步评价了利格列汀作为已有降糖药物的添加治疗药物的情况。
    一般而言，不良事件包括重度低血糖症的发生率与其他利格列汀试验中所报告的相似。尤其是在背景降糖疗法保持稳定的前12周内，由于无症状性低血糖事件的增多，观察到的低血糖症的发生率升高(利格列汀63%vs安慰剂49%)。在利格列汀治疗组和安慰剂治疗组中分别有10名(15%)和11名(17%)患者报告了至少一次经证实的有症状的低血糖症(伴随指尖血糖≤54mg/dL)。在相同时间间期内，在利格列汀治疗组和安慰剂治疗组中分别有3名(4.4%)和3名(4.6%)患者报告了重度低血糖事件(定义为需要其他人协助以便积极给予碳水化合物、胰高血糖素或进行其他抢救措施的事件)。在利格列汀治疗组和安慰剂治疗组中分别有2名(2.9%)和1名(1.5%)患者报告了被视为危及生命或需要住院治疗的事件。
    与安慰剂相比，由平均eGFR和肌酐清除率进行衡量的肾功能在52周的治疗期间未改变。
实验室检查
利格列汀
    尿酸水平升高：利格列汀组发生频率更高且发生率较安慰剂组高≥1%的实验室数值变化为尿酸水平升高(安慰剂组1.3%，利格列汀组2.7%)。
    脂肪酶水平升高：在存在微量白蛋白尿或大量白蛋白尿2型糖尿病患者中开展的利格列汀安慰剂对照临床试验中，利格列汀组自基线至24周时脂肪酶浓度平均升高30%，相比之下，安慰剂组平均下降2%。利格列汀组和安慰剂组脂肪酶水平高于3倍正常上限的患者比例分别为8.2%和1.7%。
二甲双胍
    维生素B₁₂吸收减少：使用二甲双胍治疗与维生素B₁₂吸收减少有关，维生素B₁₂吸收减少会导致具有显著临床意义的维生素B₁₂缺乏(例如巨幼细胞性贫血)(见【注意事项】)
上市后经验
    产品上市后下列不良反应被识别，但是由于这些反应是由不确定规模的患者人群自发报告的，通常情况下，不能确切地估计出这些不良反应的发生频率，也不能明确确定其与药物暴露之间的因果关系。
利格列汀
    ·急性胰腺炎，包括致命性胰腺炎
    ·超敏反应包括速发过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤疾病
    ·重度、致残性关节痛
    ·皮疹
    ·大疱性类天疱疮
    ·口腔溃疡、口腔炎
二甲双胍
胆汁淤积性、肝细胞性和混合性肝损伤

本品禁用于下列情况的患者：
·重度肾功能衰竭(eGFR低于45mL/min/1.73m²)；
·急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应使用胰岛素进行治疗；
·可能影响肾功能的急性病情，如：脱水、严重感染、休克；
·可造成组织缺氧的疾病(尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化)，例如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死和休克；
·严重感染和外伤，外科大手术，临床有低血压和缺氧等；
·糖尿病昏迷前驱期；肝功能不全、急性酒精中毒、酗酒；
·维生素B₁₂、叶酸缺乏未纠正者；
·对利格列汀、二甲双胍或本品中的任何辅料存在超敏反应，在使用利格列汀时，例如发生过速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤疾病、荨麻疹或支气管高反应性。

乳酸酸中毒
二甲双胍
    已有二甲双胍相关乳酸酸中毒的上市后病例，包括致死性病例。这些病例起病隐匿，且伴有非特异性症状，例如不适、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡增加；但是，已在重度酸中毒患者中观察到低体温、低血压和顽固性心动过缓。二甲双胍相关乳酸酸中毒表现为pH值降低(＜7.35)、血乳酸浓度升高(＞5mmol/L)、阴离子间隙代谢性酸中毒(不具有酮尿或酮血症证据)、乳酸/丙酮酸比值升高；二甲双胍血浆水平通常＞5mcg/mL。二甲双胍可降低肝脏的乳酸摄取，增加血乳酸水平，这可以增加乳酸酸中毒风险，尤其是在高风险患者中。
    如果怀疑出现二甲双胍相关乳酸酸中毒，则在医院环境下立即给予一般支持性措施，同时立即停用本品。在诊断为乳酸酸中毒或者强烈怀疑出现乳酸酸中毒的服用本品治疗患者中，建议立即进行血液透析，以纠正酸中毒，并去除蓄积的二甲双胍(在良好的血流动力学状况下，二甲双胍的透析清除可高达170mL/min)。血液透析经常可使症状逆转并恢复。
    教育患者及其家人有关乳酸酸中毒的症状，且如果出现这些症状，指导其停用本品，并向其医疗保健专业人士报告这些症状。
    对于二甲双胍相关乳酸酸中毒的各已知和可能的风险因素，下文提供了降低和管理二甲双胍相关乳酸酸中毒的相关建议：
    肾功能损害：上市后二甲双胍相关乳酸酸中毒病例主要见于具有严重肾功能损害的患者中。二甲双胍蓄积以及二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险随着肾功能损害严重程度的增加而增加，因为二甲双胍主要经肾脏排泄。基于患者肾功能的临床建议包括：
    ·在开始使用本品治疗前，获得肾小球滤过率估算值(eGFR)。
    ·本品禁用于eGFR低于45mL/min/1.73m²的患者。
    ·在所有服用本品的患者中，至少每年获得一次eGFR结果。在肾功能损害风险增加的患者中(例如，老年人)，应更频繁地评估肾功能。
    ·出现脱水、严重感染或休克等影响肾功能的急性病情的患者应暂时停用本品。
    药物相互作用：本品与特定药物合并用药可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险：损害肾功能的药物【包括降压药、利尿剂和非甾体类抗炎药(NSAIDs)】、造成显著血流动力学变化的药物、影响酸碱平衡的药物或者增加二甲双胍蓄积的药物。因此，应考虑对患者进行更频繁地监测。
    年龄≥65岁的患者：二甲双胍相关乳酸酸中毒风险随着患者年龄的增加而增加，因为老年患者出现肝、肾或心脏功能损害的可能性大于年轻患者。应在老年患者中更频繁地评估肾功能。
    造影剂放射学研究：二甲双胍治疗患者静脉注射碘化造影剂可导致肾功能急性下降以及出现乳酸酸中毒。因此，计划做这类检查的患者，在检查前或检查时必须停止服用二甲双胍。在成像程序后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，则重新开始使用本品治疗。
    手术或其他操作：手术或其他操作期间暂停食物和液体摄入可能会增加血容量不足、低血压和肾功能损害风险。在患者限制食物和液体摄入期间，应暂停本品给药。在接受常规、脊髓或硬膜外麻醉的手术时必须停止服用二甲双胍。术后至少48小时或恢复进食并且肾功能经评估稳定后才可以重新开始治疗。
    缺氧状态：急性充血性心力衰竭(尤其是当伴有灌注不足和血氧不足时)背景下报告了数例二甲双胍相关乳酸酸中毒上市后病例。循环衰竭(休克)、急性心肌梗死、脓毒症和其他血氧不足状况均与乳酸酸中毒有关，且亦可能导致肾前性氮质血症。当发生此类事件时，应停用本品。
    过量饮酒：酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的影响，这可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险。警告患者，在服用本品期间不能过量饮酒。
    肝功能损害：肝功能损害患者可能会出现二甲双胍相关乳酸酸中毒。这可能是由于乳酸清除率受到影响进而导致血乳酸水平升高导致的。因此，应避免在存在临床或实验室证据的肝脏疾病患者中使用本品。
胰腺炎
    在利格列汀用药患者中，已收到急性胰腺炎的报告，包括致死性胰腺炎。在CARMELINA试验中，9例(0.3%)接受利格列汀治疗的患者和5例(0.1%)接受安慰剂治疗的患者报告急性胰腺炎。在CARMELINA试验中接受利格列汀治疗的两例患者发生致死结局的急性胰腺炎。
    要格外留心胰腺炎的潜在体征和症状。一旦怀疑罹患胰腺炎，应立刻停止服用本品，并进行妥善处理。尚不知晓有胰腺炎既往史的患者，服用本品是否会增加胰腺炎的发病风险。
心力衰竭
    心衰患者缺氧和肾功能不全的风险更高。心衰患者缺氧和肾功能不全的风险更高。稳定性慢性心衰的患者在定期检查心、肾功能的情况下可以服用二甲双胍。
    已经在针对DPP-4抑制剂类别的两种其他成员开展的心血管结局试验中观察到了DPP-4抑制剂治疗与心力衰竭间的相关性。这些试验评价了2型糖尿病以及动脉粥样硬化性心血管疾病患者。存在心力衰竭风险的患者(例如存在心力衰竭既往病史以及存在肾功能损伤病史)开始治疗前，应考虑本品的风险和获益，并在治疗期间观察此类患者的心力衰竭体征和症状。告知患者心力衰竭的特征性症状，并在发现此类症状时立即报告。如果出现心力衰竭，应根据当前治疗标准进行评价和管理，并考虑停用本品。
肾功能损害
    二甲双胍主要经肾脏排泄，发生二甲双胍蓄积和乳酸酸中毒的风险会随肾功能损害的程度而增加。本品禁用于肾小球滤过率估算值(eGFR)低于45mL/min/1.73m²的重度肾功能损害患者。
    如果因肾功能损害证据停用本品，可继续使用相同的每日总剂量为5mg的利格列汀单药片剂进行治疗。利格列汀在肾功能损害的患者中使用时，无需进行剂量调整。
肝功能损害
    肝功能损害患者使用二甲双胍可能会导致乳酸酸中毒。不建议肝功能损害患者使用本品。
使用已知导致低血糖症的药物
    已知促胰岛素分泌药和胰岛素会引起低血糖。在一项临床试验中，利格列汀与促胰岛素分泌药(例如，磺脲类)合用引起的低血糖发生率，高于安慰剂。重度肾损伤的患者使用本品与胰岛素联合用药时会引起较高的低血糖的发生率。当与胰岛素和/或胰岛素促分泌素联合用药时，二甲双胍可能增加低血糖的风险。因此，与本品用时，需要较低剂量的促胰岛素分泌药或胰岛素，从而减少低血糖的风险。
超敏反应
    在接受利格列汀治疗的患者中已有严重超敏反应的报告。这些反应包括速发过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤疾病。这些反应发生于开始利格列汀治疗后的前3个月内，一些报告出现在第一剂药物用药后。如果怀疑出现严重超敏反应，应停用本品，评估事件的其他潜在原因，并进行糖尿病的替代治疗。
    在接受其他DPP-4抑制剂治疗的患者中有血管性水肿的报道。因为尚不确定这部分患者在接受本品治疗时是否也会有血管性水肿的倾向，因此这部分患者应慎用本品。
维生素B₁₂水平
    在为期29周的二甲双胍临床对照试验中，研究发现大约有7%使用二甲双胍进行治疗的患者其血清中维生素B₁₂水平由原来的正常降低到正常水平之下，且无临床症状。这些降低可能是由于干扰了来自维生素B₁₂内在因子复合物的维生素B₁₂的吸收，这些降低可能与贫血或神经系统表现。这种风险可能更多地是与患者长期使用二甲双胍进行治疗有关，且在上市后已有血液和神经系统不良反应的报告。当停用二甲双胍或使用维生素B₁₂补充剂后，维生素B₁₂水平的降低似乎可被迅速逆转。建议使用本品的患者每年检测血液学参数，并对任何明显异常进行适当的观察和处理。某些个别患者(维生素B₁₂或钙的摄入或吸收不足者)似乎易于发生维生素B₁₂低于正常水平。可对这些患者每2-3年进行一次血清维生素B₁₂常规检测。
重度、致残性关节痛
    上市后已有在服用DPP-4抑制剂的患者中重度、致残性关节痛的报告。启动药物治疗后至症状发作的时间从一天至数年不等。停药后，患者症状出现缓解。一部分患者在再次服用相同药物或不同的DPP-4抑制剂时症状复发。考虑到DPP-4抑制剂可能引起重度关节疼痛，适当的时候应该停药。
大疱性类天疱疮
    在CARMELINA试验中，有7例(0.2%)接受利格列汀治疗的患者报告了大疱性类天疱疮，其中3例因大疱性类天疱疮住院治疗，接受安慰剂治疗的患者中无此类报告。已报道DPP-4抑制剂用药相关且需要住院治疗的大疱性类天疱疮上市后病例。报道的病例中，患者通常在接受局部或全身性免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂后即可恢复。告知患者如果在使用本品治疗期间出现水疱或糜烂，应进行报告。如果疑似出现大疱性类天疱疮，应停用本品，并考虑转诊皮肤科医生进行诊断和适当治疗。
具有生育能力的女性和男性
    与绝经前女性讨论意外妊娠的可能性，因为二甲双胍治疗可能会导致一些无排卵女性排卵。

妊娠期
    对于计划怀孕或已经怀孕的患者，不推荐使用二甲双胍，但可以使用胰岛素来维持血糖水平，使其尽可能接近正常水平，从而降低胎儿畸形的风险。
风险总结
    孕妇使用本品和利格列汀的数据有限，不足以用于了解本品相关或利格列汀相关严重出生缺陷或流产的风险。妊娠期间使用二甲双胍的已发表研究尚未报道二甲双胍与严重出生缺陷或流产风险间存在任何明确相关性[参见数据]。妊娠期间糖尿病控制不佳对母亲和胎儿存在相关风险[参见临床考虑]。
    在HbA1c＞7%的妊娠前糖尿病女性中，严重出生缺陷的估计背景发生率为6%～10%，且在HbA1c＞10%的女性中，报告率高达20%-25%。尚不详适应症指定人群中流产的背景风险估计结果。在美国普通人群中，临床确认妊娠中出现严重出生缺陷及流产的背景风险估值分别为2%-4%和15%-20%。
临床考虑
    疾病相关的母体和/或胚胎胎儿风险
    妊娠期糖尿病控制不佳可增加母体的糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自然流产、早产和分娩并发症风险。糖尿病控制不佳可增加胎儿的严重出生缺陷、死胎和巨大儿相关发病率风险。
数据
    上市后研究中的已发表数据尚未报告妊娠期间使用二甲双胍时，二甲双胍与严重出生缺陷、流产或者不良母体或胎儿结局间存在明确相关性。但是，由于存在方法学方面的限制，包括样本量较小以及对照组不一致，这些研究不能明确确定二甲双胍没有相关风险。
哺乳期
    二甲双胍可以通过乳汁排泄。在二甲双胍治疗期间不推荐哺乳
风险总结
    目前尚无有关以下方面的信息：人类乳汁中是否存在本品或利格列汀、对母乳喂养婴儿的影响、或对泌乳的影响。报告二甲双胍存在于人乳汁中的已发表研究有限[参见数据]。但是，由于信息不足，不能确定二甲双胍对哺乳婴儿的影响，且没有二甲双胍对乳汁生成产生影响的现有信息。因此，应该结合母亲对本品的临床需求、本品对哺乳婴儿的潜在不良影响、母体基础疾病对哺乳婴儿的潜在不良影响，考虑哺乳对婴儿带来的发育和健康获益。
数据
    已发表临床哺乳研究报告，二甲双胍存在于人乳汁中，使得婴儿摄入剂量约为母体体重校正剂量的0.11%至1%，乳汁/血浆比范围为0.13～1。但是，研究并非设计用于明确确定哺乳期间使用二甲双胍的风险，因为样本量较小且在婴儿中收集的不良事件数据有限。

18岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性尚未确立。

据国外文献报道
    利格列汀极少经肾脏排泄，然而二甲双胍则主要经肾脏排泄。考虑到随着年龄的增长肾功能会降低，所以随着年龄的增长应谨慎使用本品。
利格列汀
    15项利格列汀临床试验中有4040名2型糖尿病患者接受利格列汀5mg治疗；1085(27%)名患者为65岁和65岁以上，而131(3%)名患者为75岁和75岁以上。这些患者中，有2566名入组12项双盲安慰剂对照研究；591(23%)名患者为65岁和65岁以上，而82(3%)为75岁和75岁以上。研究发现，65岁和65岁以上患者与年轻患者相比，其整体安全性和有效性无差异。因此，对于老年人群不建议进行剂量调整。然而，利格列汀的临床研究尚未确定老年患者和年轻患者在治疗反应上的差异，不能将一些具有更高敏感性的老年患者排除。
二甲双胍
    虽然在其他报道的临床经验中尚未确定老年患者和年轻患者之间的反应差异，在二甲双胍对照临床研究中也未纳入足够数量的老年患者以确定其反应是否与年轻患者之间存在差异。一般而言，由于肝、肾或心脏功能下降以及合并疾病或其他药物治疗频率更高，且乳酸酸中毒风险更高，因此建议老年患者应慎重选择剂量，通常从剂量范围的低端开始选择。老年患者应进行更频繁的肾功能评估。

与二甲双胍的药物相互作用
碳酸酐酶抑制剂
    托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂(如唑尼沙胺，乙酰唑胺或双氯非那胺)经常会使血清中碳酸氢盐浓度降低，诱导非阴离子间隙，高氯代谢性酸中毒。上述药物与本品合并用药可能会增加乳酸酸中毒风险。应考虑对这些患者进行更为频繁地监测。
可降低二甲双胍清除率的药物
    一些药物可能会影响通常参与二甲双胍肾脏消除的肾小管转运系统(例如，有机阳离子转运体-2[OCT2]/多药及毒性化合物外排转运[MATE]抑制剂，如雷诺嗪、凡德他尼、度鲁特韦和西咪替丁)，合并使用这些药物与本品可能会增加二甲双胍全身暴露并可能增加乳酸酸中毒的风险。考虑合并用药的获益和风险。
酒精
    已知酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。警告患者，在本品用药期间不能过量饮酒。
与利格列汀的药物相互作用
P-糖蛋白和CYP3A4酶诱导剂
    利福平可降低利格列汀暴露，表明当与强P-糖蛋白诱导剂或CYP 3A4诱导剂联合应用时，利格列汀的疗效可被降低。由于本品是利格列汀和二甲双胍的固定剂量复合制剂，当有必要与强P-糖蛋白诱导剂或CYP 3A4诱导剂合并使用时强烈建议使用替代治疗(不含利格列汀)。
促胰岛素分泌剂或胰岛素
    本品与促胰岛素分泌剂(如磺酰脲类药物)或胰岛素联合用药可能需要降低促胰岛素分泌剂或胰岛素的剂量，以降低发生低血糖症的风险。
影响血糖控制的药物
    使用某些药物往往会产生高血糖症并使血糖失去控制。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂，糖皮质激素，吩噻嗪类，甲状腺药物，雌激素，口服避孕药，苯妥英，烟酸，拟交感神经药，钙通道阻断剂和异烟肼。当给予本品的患者使用这些药物时，应密切观察患者以使其血糖能得到适当的控制。当使用本品的患者停用这些药物时，应密切观察患者是否有低血糖症。

    在发生本品药物过量时，联系毒物控制中心。根据患者口述的临床状况，采用常用的支持措施(例如，从胃肠道中除去未吸收的物质，进行临床监测并制定支持治疗措施)。通过血液透析或腹膜透析不太可能除去利格列汀。但在良好的血流动力学状况下，二甲双胍的清除经透析可高达170mL/min。因此对于怀疑使用本品过量的患者，进行血液透析对于除去蓄积的二甲双胍可能产生一定的效果。
利格列汀
    在健康受试者的对照临床试验中，单剂量高达600mg的利格列汀(相当于日推荐剂量的120倍)未产生剂量相关的临床药物不良反应。无人体使用超过600mg剂量的经验。
二甲双胍
    曾发生过二甲双胍过量，包括摄入的量超过50g。约有10%的病例报告发生了低血糖症，但未建立与二甲双胍之间的因果关系。约有32%二甲双胍过量的病例中报告发生了乳酸酸中毒。

药理作用
    利格列汀二甲双胍片为利格列汀与二甲双胍组成的复方制剂。
利格列汀
    利格列汀是二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，DPP-4能够降解肠促胰岛素激素样多肽-1(GLP-1)以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)。利格列汀能够升高活化肠促胰岛素激素的浓度，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放，降低循环中的胰高血糖素水平。这两种肠促胰岛素激素都参与了葡萄糖稳态的生理调节。一天中肠促胰岛素分泌维持较低的基础水平，进餐后立即升高。在葡萄糖水平正常或升高的条件下，GLP-1和GIP能增加胰腺β-细胞胰岛素的生物合成和分泌。此外，GLP-1还能减少胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量减少。
二甲双胍
    二甲双胍可减少肝糖生成，抑制葡萄糖的肠道吸收，并通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。
毒理研究
    利格列汀
    遗传毒性：利格列汀Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和体内微核试验结果均为阴性。
    生殖毒性：在大鼠生育力试验中，利格列汀剂量达240mg/kg(以AUC暴露量计，约为临床剂量的943倍)，未见对早期胚胎发育、交配、生育力以及受孕的不良影响。妊娠大鼠、兔于器官发生期给予利格列汀，剂量分别达240、150mg/kg(以暴露量计，分别约为临床剂量5mg的943倍、1943倍)，未见对发育的不良影响。大鼠自妊娠6天至哺乳期21天给予利格列汀(以暴露量计，为临床剂量5mg的49倍)，未见对子代的功能、行为及生殖的不良影响。
    致癌性：雄性和雌性大鼠2年致癌性试验中，在6、18和60mg/kg(以AUC暴露量计，60mg/kg约为临床剂量5mg/天的418倍)的剂量时，利格列汀未增加肿瘤发生率。小鼠2年致癌性试验中，雄性动物与雌性动物剂量分别达80mg/kg和25mg/kg时(以AUC暴露量计，约为临床剂量的35和270倍)，利格列汀未增加肿瘤发生率。雌性小鼠在利格列汀高剂量80mg/kg时(以AUC暴露量计，约为临床剂量的215倍)，淋巴瘤的发生率增加。
    二甲双胍
    遗传毒性：二甲双胍Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均呈阴性。
    生殖毒性：大鼠给予二甲双胍600mg/kg/日，按体表面积计算，约为人体最大推荐剂量(MRHD)的2倍，雄性和雌性大鼠的生育能力均未见影响。妊娠兔于器官发生期给予盐酸二甲双胍达600mg/kg/日，按体表面积计算，约为临床剂量2000mg的6倍，未见对发育的不良影响。
    致癌性：大鼠给予二甲双胍900mg/kg/日104周，小鼠给予二甲双胍1500mg/kg/日91周，按体表面积计算，约为人体每日最大推荐剂量2000mg的4倍，小鼠和雄性大鼠未见致癌性，900mg/kg/日剂量下观察到雌性大鼠良性间质子宫息肉发生率增加。
    复方研究
    妊娠大鼠于器官发生期给予利格列汀与二甲双胍，暴露量相当于临床最大推荐剂量时，未见对发育的不良影响；复方中二甲双胍为母体毒性相关的更高剂量(暴露量大于等于临床剂量2000mg的9倍)时，可见胎仔肋骨和肩胛骨畸形发生率增加。

据国外文献报道
    健康受试者生物等效性研究的结果表明使用本品2.5mg/500mg、2.5mg/850mg和2.5mg/1000mg复方片剂，与联合使用相应剂量的利格列汀和二甲双胍单药片剂生物等效。随餐服用利格列汀2.5mg/盐酸二甲双胍1000mg固定剂量复方片剂未导致利格列汀的整体暴露产生变化。二甲双胍的AUC无变化，但是二甲双胍的血药浓度平均峰值在随餐服用时降低了18%。研究发现，在进食的情况下二甲双胍的达峰时间推迟了2小时。这些变化不太可能具有临床意义。
吸收
利格列汀
    利格列汀的绝对生物利用度约为30%。口服给药后，利格列汀在较长的终末半衰期下(＞100小时)其血药浓度至少以双相的方式降低，这与利格列汀和DPP-4的结合达到饱和有关。然而，长时间的消除不利于药物的蓄积。利格列汀蓄积的有效半衰期由多剂量口服的利格列汀5mg决定，约为12小时。在每日给药一次后，利格列汀5mg在第三剂时达到稳态血药浓度，稳态时的C_max和AUC与第一剂相比增加了1.3倍。在1-10mg的剂量范围内，利格列汀的血浆AUC以不与剂量成比例的方式增加。
    利格列汀的药代动力学在健康受试者和2型糖尿病患者中相似。
二甲双胍
    盐酸二甲双胍500mg片剂在空腹状态下的绝对生物利用度约为50%-60%。对单剂量口服二甲双胍片剂500mg至1500mg，850mg至2550mg进行的研究表明随着剂量的增加没有与剂量成比例性，这是由于吸收的减少而不是消除的变化。
分布
利格列汀
    健康受试者静脉单剂量注射5mg利格列汀，达稳态时平均表观分布容积约为1110L，表明利格列汀广泛分布到组织中。利格列汀的血浆蛋白结合以浓度依赖性方式降低，从1nmol/L时约为99%降至≥30nmol/L时的75%至89%，表明随着利格列汀浓度的增加，与DPP-4的结合已达到饱和。在高浓度时，DPP-4已完全饱和，70%-80%的利格列汀仍与血红蛋白结合，而有20%-30%未在血浆中结合。血浆结合在肾或肝功能损害的患者中没有变化。
二甲双胍
    盐酸二甲双胍速释片850mg单剂量口服给药后，二甲双胍的表观分布容积(V/F)平均为654±358L。
    与磺酰脲类药物有超过90%与蛋白结合相比，二甲双胍与血浆蛋白的结合可忽略不计。二甲双胍最可能随时间分布到红细胞中。在常用的临床剂量和二甲双胍片的给药时间表下，二甲双胍在24-48小时内达到稳态血药浓度，且通常＜1mcg/mL。在二甲双胍的对照临床试验中，即使在最大剂量时二甲双胍的最大血药浓度不超过5mcg/mL。
代谢
利格列汀
    口服给药后，大部分(约90%)利格列汀以原形排出，表明存在一小部分经次要途径代谢排出。一小部分利格列汀在吸收后被代谢成为无药理活性的代谢物，显示了相对于利格列汀13.3%的稳态暴露。
二甲双胍
    健康受试者静脉单剂量给药研究表明，二甲双胍从尿液中以原形排出，不经过肝脏代谢(在人体中未鉴别出代谢物)也不经胆汁排泄。
排泄
利格列汀
    健康受试者在[¹⁴C]利格列汀口服给药后，在给药后4天内，大约有85%的放射性成分通过肝肠系统(80%)或尿液(5%)消除。稳态时肾清除率约为70mL/min。
二甲双胍
    肾清除率约比肌酐清除率高3.5倍，表明肾小管分泌是二甲双胍消除的主要途径。
    口服给药后，吸收的药物大约有90%在24小时内经肾脏消除，血浆消除半衰期约6.2小时。在血液中消除半衰期约17.6小时，表明在红细胞集块中可能存在分布。
特殊人群
肾功能损害
    尚未开展在肾功能损害的患者中给药本品，利格列汀和二甲双胍药代的动力特征的研究。
利格列汀
    在稳态条件下，利格列汀在轻度肾功能损害的患者中的暴露与健康受试者相当。中度肾功能损害的患者在稳态条件下，与健康受试者相比，利格列汀的平均暴露增加(AUC_τ,ss增加71%，C_max增加46%)。这种增加与延长蓄积半衰期、终末半衰期或增加蓄积因子无关。经肾脏排泄的利格列汀低于给药剂量的5%，不会受到肾功能降低的影响。
    重度肾功能损害的2型糖尿病患者，其稳态的暴露约比肾功能正常的2型糖尿病患者高40%(AUC增加42%，C_max增加35%)。在两组2型糖尿病患者中，经肾脏排泄的药物均低于给药剂量的7%。
二甲双胍
    肾功能降低的患者，二甲双胍在血浆和血液中的半衰期延长，肾清除率下降。
肝功能损害
    尚未开展在肝功能损害的患者中给药本品，利格列汀和二甲双胍的药代动力学特征的研究。
利格列汀
    轻度肝功能损害患者(Child-Pugh分级为A级)与健康受试者相比，利格列汀的稳态暴露(AUC_τ,ss)约低25%，C_max,ss约低36%。中度肝功能损害患者(Child-Pugh分级为B级)与健康受试者相比，利格列汀的AUC_ss约低14%，C_max,ss约低8%。重度肝功能损害患者(Child-Pugh分级为C级)与健康受试者相比，根据AUC_0-24利格列汀的暴露与健康受试者相当，C_max较健康受试者约低23%。肝功能损害患者药代动力学参数的减小不会导致DPP-4抑制的减少。
盐酸二甲双胍
    未对肝功能损害患者进行二甲双胍的药代动力学研究。
体重指数(BMI)/体重
利格列汀
    根据群体药代动力学分析，BMI/体重对利格列汀的药代动力学无临床意义的影响。
性别
利格列汀
    根据群体药代动力学分析，性别对利格列汀的药代动力学无临床意义的影响。
盐酸二甲双胍
    当根据性别进行分析时，健康受试者和2型糖尿病患者的二甲双胍的药代动力学参数无显著差异。相似地，在2型糖尿病患者的对照临床研究中，男性和女性使用二甲双胍的降糖作用相当。
老年人
    尚未对老年患者开展在本品给药后，利格列汀和二甲双胍的药代动力学特征的研究。
利格列汀
    根据群体药代动力学分析，年龄对利格列汀的药代动力学无有临床意义的影响。
盐酸二甲双胍
    从在健康老年受试者中进行的二甲双胍对照药代动力学研究中得到的有限数据表明，与健康的年轻受试者相比，二甲双胍总血浆清除率下降，半衰期延长，C_max增加。从这些数据来看，二甲双胍药代动力学随年龄的变化主要是由于肾功能的变化。
儿童
    尚未在儿童患者中进行有关在本品给药后利格列汀和二甲双胍药代动力学特征的研究。
人种
利格列汀
    根据可用的药代动力学数据，人种(包括白种人、拉美裔、黑人和亚洲人)不会对利格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。
盐酸二甲双胍
    尚未根据人种对二甲双胍的药代动力学参数进行研究。在2型糖尿病患者的二甲双胍对照临床研究中，白人(n=249)、黑人(n=51)和拉美人(n=24)的降糖作用相当。
药物相互作用
    尚未对本品药代动力学的药物相互作用进行研究；然而，已对本品中的单个成分进行了研究(利格列汀和盐酸二甲双胍)。
利格列汀
药物相互作用的体外评价
    利格列汀是一种弱到中度的CYP同工酶CYP3A4抑制剂，但并不能抑制其他的CYP同工酶，并且也不是CYP同工酶(包括CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和4A11)的诱导剂。
    利格列汀是一种P-糖蛋白(P-gp)底物，在高浓度时可抑制P-gp介导的地高辛转运。根据这些结果和体内药物相互作用研究，利格列汀被认为在治疗浓度时不太可能与其他的P-gp底物产生相互作用。
药物相互作用的体内评价
    CYP3A4或P-gp强诱导剂(如利福平)可减少利格列汀的暴露，使之达不到治疗浓度并可能为无效浓度。对于需要使用这类药物的患者，强烈建议替换利格列汀。体内研究表明在有CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P-gp和OCT底物的情况下，发生药物相互作用的倾向会降低。根据所描述的药代动力学研究结果，不建议对利格列汀的剂量进行调整。
表2联合用药对利格列汀系统暴露的影响

联合用药	联合用药剂量*	利格列汀剂量*	几何平均比值 (有联合用药/没有联合用药的比值) 无效=1.0
			AUC	Cmax
二甲双胍	850mg TID	10mg QD	1.20	1.03
格列本脲**	1.75mg#	5mg QD	1.02	1.01
吡格列酮	45mg QD	10mg QD	1.13	1.07
利托那韦	200mg BID	5mg#	2.01	2.96
利福平***	600mg QD	5mg QD	0.60	0.56

    *多剂量给药(稳态)，除非另有说明外。
    **本品与胰岛素促泌剂(如磺脲)或胰岛素同时给药可能需要降低胰岛素促分泌素或胰岛素的剂量，以降低低血糖的风险。
    ***有关临床建议的信息。
    #单剂量给药
    ^┿对于单剂量治疗AUC=AUC(0-24h)，对于多剂量治疗AUC=AUC(TAU)
    QD＝每日一次
    BID＝每日两次
    TID＝每日三次
表3 利格列汀对联合用药系统暴露的影响

联合用药	联合用药剂量*	利格列汀剂量*	几何平均比值 (有联合用药/没有联合用药的比值) 无效=1.0
				AUC	Cmax
二甲双胍	850mg TID	10mg QD	二甲双胍	1.01	0.89
格列本脲***	1.75mg#	5mg QD	格列本脲	0.86	0.86
吡格列酮	45mg QD	10mg QD	吡格列酮 代谢物M-Ⅲ 代谢物M-Ⅳ	0.94 0.98 1.04	0.86 0.96 1.05
地高辛	0.25mg QD	5mg QD	地高辛	1.02	0.94
辛伐他汀	40mg QD	10mg QD	辛伐他汀 辛伐他汀酸	1.34 1.33	1.10 1.21
华法林	10mg#	5mg QD	R-华法林 S-华法林 INR PT	0.99 1.03 0.93** 1.03**	1.00 1.01 1.04** 1.15**
炔雌醇和左炔诺孕酮	炔雌醇0.03mg和左炔诺孕酮0.150mg QD	5mg QD	炔雌醇 左炔诺孕酮	1.01 1.09	1.08 1.13

    *多剂量给药(稳态)，除非另有说明外
    ＃单剂量给药
    ┿对于单剂量治疗AUC=AUC(0-24h)，对于多剂量治疗AUC=AUC(TAU)
    **AUC=AUC(0-168)并且对于药效终点Cmax=Emax
    ***本品与胰岛素促泌剂(如磺脲)或胰岛素同时给药可能需要降低胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低低血糖的风险
    INR＝国际标准化比值
    PT＝凝血酶原时间
    QD＝每日一次
    TID＝每日三次
盐酸二甲双胍
表4 联合用药对血浆中二甲双胍系统暴露的影响

联合用药	联合用药剂量*	二甲双胍剂量*	几何平均比值 (有联合用药/没有联合用药的比值) 无效=1.0
				AUC	Cmax
格列本脲***	5mg	850mg	二甲双胍	0.91╪	0.93╪
硝苯地平	10mg	850mg	二甲双胍	1.16	1.21
普萘洛尔	40mg	850mg	二甲双胍	0.90	0.94
布洛芬	400mg	850mg	二甲双胍	1.05╪	1.07╪
经肾小管分泌消除的阳离子药物可减少二甲双胍的消除：应慎用。
西咪替丁	400mg	850mg	二甲双胍	1.40	1.61
碳酸酐酶抑制剂可引起代谢性酸中毒：应慎用。
托吡酯**	100mg	500mg	二甲双胍	1.25	1.17

    *所有的二甲双胍和联合用药均为单剂量
    ^┿AUC=AUC(INF)
    ^╪算术平均数的比值
    ***本品与胰岛素促泌剂(如磺脲)或胰岛素同时给药可能需要降低胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低低血糖的风险
    **每12小时100mg托吡酯和每12小时500mg二甲双胍达稳态时：AUC=AUC(0-12h)
表5 二甲双胍对联合用药系统暴露的影响

联合用药	联合用药剂量*	二甲双胍剂量*	几何平均比值 (有联合用药/没有联合用药的比值) 无效=1.0
				AUC┿	Cmax
格列本脲**	5mg	850mg§	格列本脲	0.78╪	0.63╪
呋塞米	40mg	850mg	呋塞米	0.87╪	0.69╪
硝苯地平	10mg	850mg	硝苯地平	1.10§	1.08
普萘洛尔	40mg	850mg	普萘洛尔	1.01§	1.02
布洛芬	400mg	850mg	布洛芬	0.97	1.01
西咪替丁***	400mg	850mg	西咪替丁	0.95§	1.01

    *所有的二甲双胍和联合用药均为单剂量
    **JENTADUETO与胰岛素促泌剂(如磺脲)或胰岛素同时给药可能需要降低胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低低血糖的风险
    ***经肾小管分泌消除的药物可能会增加二甲双胍的蓄积
    ^┿AUC=AUC(INF)，除非另有说明外
    ^╪算术平均数的比值，差异的p值＜0.05
    §报告的AUC(0-24hr)
    算术平均数的比值

密闭，不超过25℃保存。请置于儿童不可触及处。

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36个月

利格列汀二甲双胍片(Ⅰ)：国药准字H20203437

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