富马酸卢帕他定片

【说明书修订日期】

核准日期：2014年03月07日
修改日期：2015年12月01日
          2017年01月17日
          2017年09月19日
          2020年01月17日

【药品名称】

通用名称： 富马酸卢帕他定片
英文名称：Rupatadine Fumarate Tablets
汉语拼音：Fumasuan Lupatading Pian

【注册商标】

敏枢

【成份】

本品主要成份为富马酸卢帕他定。辅料为：乳糖、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、红氧化铁、黄氧化铁、聚维酮K30、滑石粉、硬脂酸镁。
化学名称：8-氯-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亚基]-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶富马酸盐。
化学结构式：

分子式：C₂₆H₂₆ClN₃·C₄H₄O₄
分子量：532.03

【性状】

本品为粉红色至棕红色片。

【适应症】

用于成年人和青少年(大于12岁)过敏性鼻炎和荨麻疹的对症治疗。

【规格】

10mg(以C₂₆H₂₆ClN₃计)

【用法用量】

口服，成年和青少年(12岁以上)推荐剂量为10mg(1片)，每日一次，饭前或饭后服用。
老年：老年患者应慎用本品(见[注意事项])
儿童：由于缺乏安全性和有效性的数据，本品不推荐用于12岁以下儿童。
肾或肝功能不全患者：由于没有肾或肝功能不全患者的临床应用经验，目前不推荐这些患者使用。

【不良反应】

临床研究2025例病人给予卢帕他定10mg，其中120例接受卢帕他定至少1年。对照临床研究中最普遍的不良反应是嗜睡(9.5%)、头痛(6.9%)和疲劳(3.2%)。
临床试验观察到的不良反应大多数为轻到中度，通常不需要停止治疗。下表总结不良反应发生率。

系统器官 分类	常见 (≥1/100至＜1/10)	罕见 (≥1/1000至＜1/100)
实验室检查		血肌酸磷酸激酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、肝功能检查异常
精神、神经系统	嗜睡、头痛,、头晕	注意力不集中、易激惹
呼吸、胸和纵隔		鼻出血、鼻腔干燥、咽炎、咳嗽、咽干、咽喉痛、鼻炎
胃肠道系统	口干	恶心、上腹痛、腹泻、消化不良、呕吐、腹痛、便秘
皮肤和皮下组织		皮疹
肌肉骨骼和结缔组织		背痛、关节痛、肌肉痛
代谢和营养		食欲增加
全身和给药部位状况	疲劳、无力	口渴、全身乏力、发热、体重增加

【禁忌】

对卢帕他定或任一成份过敏的患者禁用。

【注意事项】

1)不推荐本品和柚子汁同时服用(见[药物相互作用])。
2)虽然完成的卢帕他定的QT/QTc研究结果表明高达10倍治疗量的卢帕他定对ECG未产生任何影响，但是对已知QT间期延长的患者、未矫正的低钾血患者和可能产生严重心律失常的患者(如临床显著的心动过缓、急性心肌缺血)应慎用。
3)老年患者(≥65岁)应慎用，虽然临床试验结果表明老年患者与全部受试者相比在有效性和安全性方面没有显著的差异，但因入组的老年患者数量较少，不能排除个别患者的高敏感性。(见[药代动力学])
4)关于12岁以下儿童、肾或肝功能不全患者的使用参见[用法用量]。
5)由于本品含有乳糖一水合物，罕见的遗传性乳糖不耐受、乳糖酶缺乏或葡葡糖-半乳糖吸收不良的患者不宜服用。
6)妊娠或可能妊娠的妇女及哺乳期妇女应慎用。
7)一般卢帕他定10mg不影响驾驶和机械操作。但是第一次服用卢帕他定时，在驾驶或机械操作之前应注意观察药物的治疗反应。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

迄今为止，还没有其他相关的流行病学数据。虽然动物研究表明卢帕他定对妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或产后发育并没有直接或间接的影响(见[药理毒理])。但妊娠或可能妊娠的妇女应慎用。
卢帕他定可以从动物乳汁中分泌，是否进入人乳汁分泌尚不清楚。由于缺乏人体的数据，哺乳期妇女应慎用。

【儿童用药】

12岁以下儿童的有效性和安全性尚未建立，因此12岁以下儿童不推荐使用。

【老年用药】

老年患者(≥65岁)应慎用。

【药物相互作用】

酮康唑或红霉素：同时服用卢帕他定20mg和酮康唑或红霉素，卢帕他定的全身暴露量分别增加10倍和2-3倍。因此，本品不宜与酮康唑或红霉素或其他CYP3A4同功酶抑制剂同时使用。
葡萄柚：与柚子汁同时服用，卢帕他定的全身暴露量增加3.5倍，因此不宜同时服用柚子汁。
乙醇：给予乙醇后，在一些精神运动性性能测试中，10mg剂量的卢帕他定产生边际效应，但与乙醇引起的效应没有显著性差异；20mg剂量增加乙醇引起的损害。
中枢神经系统(CNS)抑制剂：与其他抗组胺剂一样，不能排除与CNS抑制剂的相互作用。
他汀类药物：在卢帕他定临床试验中有罕见的无症状肌酸磷酸激酶升高的报道。与他汀类药物(某些由细胞色素P450 CYP3A4同工酶代谢)的相互作用风险是未知的。基于这些原因，与他汀类药物合用时，卢帕他定应慎用。

【药物过量】

没有服用过量的报道。临床安全性研究中每日100mg的卢帕他定连续六天的耐受性良好。最常见的不良反应是嗜睡。如果出现意外服用非常高的剂量，应采取对症治疗和必要的支持性措施。

【药理毒理】

药理作用
本品是一种长效抗组胺剂，而非镇静剂，通过选择性拮抗组胺H₁受体发挥作用。在临床研究对照实验显示，10-80mg的富马酸卢帕他定对于因组胺产生的红斑有显著疗效。推荐剂量10mg应用于抗组胺治疗，30分钟内起作用，疗效可持续24小时。
富马酸卢帕他定具有抗过敏的特性，表现为对因免疫系统或非免疫系统刺激引起的肥大细胞脱颗粒作用的抑制，和对炎性介质细胞因子释放的抑制作用，尤其是因肥大细胞和人类单核细胞的TNF-α释放的抑制作用。此外在体外和体内试验中我们还发现该药物具有拮抗血小板活化因子(PAF)的作用。以上这些临床表现还有待于进一步的确定。
在健康志愿者和过敏性鼻炎患者进行的临床研究中，通过服用富马酸卢帕他定进行疗效评价，发现在心电图QTc间隔上没有明显的差别。
在临床研究期间，偶尔会出现肝药酶的轻度升高，为可逆性，其中对照组占(1.19%)富马酸卢帕他定10mg组占(1.25%)，两组发生率相似。
毒理研究
急性毒性试验，富马酸卢帕他定显示极低毒性，在不同性别的大鼠和小鼠，口服给药的LD₅₀值大约为1g/kg。
在大鼠和狗进行重复剂量给药毒性试验，为期4周和为期13周，大鼠还进行生殖毒性和出生前后的发育毒性研究，显示临床用治疗量具有充分的安全范围。在高剂量组，如大鼠生殖和胚胎发育研究中口服给药剂量120mg/kg/天以及兔发育毒性研究口服给药剂量100mg/kg/天条件下无明显胚胎发育异常。致突变试验中，艾姆斯试验、人淋巴细胞中期分析和小鼠微核试验显示该成分无潜在致突变和促分裂作用。

【药代动力学】

国外文献
吸收和生物利用度
卢帕他定口服后迅速吸收，t_max约为0.75h。单剂量口服10mg后平均C_max为2.6ng/ml，单剂量口服20mg后平均C_max为4.6ng/ml。卢帕他定药代动力学在10mg和40mg之间呈线形。
由于卢帕他定从未静脉途径给予人体，因此没有绝对生物利用度的数据。
饮食影响
饮食后增加卢帕他定全身暴露量(AUC)约23%。其活性代谢产物和主要非活性代谢产物的AUC几乎相同(分别减少约5%和3%)。达到最大血药浓度的时间(t_max)推迟了1小时。最大血药浓度(C_max)不受饮食影响。这些差异没有临床意义。
代谢和消除
¹⁴C-卢帕他定40mg在人体的排泄研究，超过7天放射性从尿液中回收34.6%，从粪便中回收60.9%。口服给药后尿液和粪便中发现的不变的活性物质总量微不足道，这意味着卢帕他定在体内排出前几乎完全代谢。人肝微粒体体外代谢研究表明，卢帕他定主要是由细胞色素P450(CYP3A4)代谢。代谢产物地氯雷他定和3-羟基地氯雷他定均是活性代谢产物，药理作用时间长达24h。
特殊患者群体
一项青年和老年受试者的比较研究，老年人的卢帕他定AUC和C_max值高于青年，可能是由于老年人肝脏首过代谢降低。在代谢产物分析中未观察到差异。老年和青年受试者的卢帕他定平均消除半衰期分别为8.7h和5.9h。由于卢帕他定及其代谢产物的这些结果没有临床意义，得出的结论是，老年患者使用10mg剂量时没有必要进行任何调整。
本品药代动力学研究：
10名健康受试者单次和多次口服富马酸卢帕他定片10mg后，吸收迅速，代谢产物地氯雷他定和3-羟基地氯雷他定均是活性代谢产物，药理作用时间长达24h，8天连续给药卢帕他定没有蓄积。卢帕他定及主要代谢物地氯雷他定、3-羟基地氯雷他定的主要药动学参数分别见下表：

药动学参数	单次			多次
	卢帕他定	地氯雷他定	3-羟基地氯雷他定	卢帕他定	地氯雷他定	3-羟基地氯雷他定
Tmax(h)	0.83±0.44	1.90±0.21	3.05±0.96	0.68±0.31	1.90±0.46	3.80±1.23
Cmax(μg·L-1)	7.08±2.38	3.17±1.70	1.32±0.70	7.26±2.31	4.00±2.56	1.78±0.54
T1/2(h)	7.14±2.45	17.23±6.07	25.15±6.35	7.50±3.30	17.35±5.01	29.35±3.61
AUC(0-96)(μg·h·L-1)	15.62±7.06	25.58±8.51	24.23±10.33	14.60±5.57	36.20±18.49	47.80±14.62
AUC(0-∞)(μg·h·L-1)	16.43±7.10	28.02±9.17	28.69±10.92	15.76±6.09	38.14±18.42	53.27±14.62
DF				0.60±0.22	3.00±0.80	1.05±0.29
累积指数				1.07±0.37	1.35±0.84	1.52±0.52

【贮藏】

密封，在干燥处保存。

【包装】

铝塑包装(药用PVC硬片/药品包装用PTP铝箔)。每板7片，每盒一板；每板3片，每盒一板；每板7片，每盒两板。

【有效期】

36个月。

【执行标准】

YBH00852014

【批准文号】

国药准字H20140026

【生产企业】

企业名称：海思科制药(眉山)有限公司
生产地址：眉山市经济开发区东区顺江大道南段53号
邮政编码：620000
电话号码：028-38787378
传真号码：028-38787272
网址：www.haisco.com