度他雄胺软胶囊

核准日期：2011年04月11日
修改日期：2011年07月11日
          2014年03月06日
          2015年08月18日
          2016年09月18日
          2017年06月05日

本品主要成份为度他雄胺，化学名称为：(5α，17β)-N-{2，5-二(三氟甲基)苯基}-3-氧-4-氮杂雄甾-1-烯-17-甲酰胺。
化学结构式：

分子式：C₂₇H₃₀F₆N₂O₂
分子量：528.5

本品为软胶囊，内容物为无色透明油状物。

治疗良性前列腺增生症(BPH)的中、重度症状。
用于中、重度症状的良性前列腺增生症患者，降低急性尿潴留(AUR)和手术的风险。

0.5mg。

成年人(包括老年人)：
推荐剂量为每次一粒(0.5mg)，每日一次，口服。胶囊应整粒吞服，不可咀嚼或打开，因为内容物对口咽粘膜有刺激作用。胶囊可与食物一起服用，也可不与食物一起服用。尽管在治疗早期可观察到症状改善，但达到治疗效果需要6个月。老年人毋需调整剂量。
肾损害：
尚未研究肾功能损害对度他雄胺药代动力学的影响。肾功能损害患者预计毋需调整剂量(参见[药代动力学])。
肝损害：
尚未研究肝功能损害对度他雄胺药代动力学的影响。但轻、中度肝功能损害患者慎用本品(参见[注意事项]/[药代动力学])。重度肝功能损害患者禁用本品([禁忌])。

临床试验数据
单用本品治疗BPH
下表是在3项安慰剂对照的Ⅲ期临床研究中，经研究者判定，认为与药物治疗相关的不良事件(发生率≥1%)。

不良事件	治疗第1年的发生率		治疗第2年的发生率
	安慰剂(n=2158)	本品(n=2167)	安慰剂(n=1736)	本品(n=1744)
勃起障碍*	3%	6%	1%	2%
性欲变化(下降)*	2%	4%	＜1%	＜1%
射精障碍*	＜1%	2%	＜1%	＜1%
乳腺疾病+	＜1%	1%	＜1%	1%

^*这些性方面的不良事件与度他雄胺治疗相关(包括单药治疗及与坦洛新联合)。这些不良事件可能在治疗停止后持续。度他雄胺在这些不良事件持续中的作用尚不明确。
⁺包括乳房疼痛和乳房增大
#在接下来的两年开放性扩展研究中，不良事件谱无明显变化。
本品与坦洛新联合治疗BPH
下面是一项名为CombAT(本品与坦洛新联合用药)研究中报告的累计发生率大于或等于1%，且经研究者判定，认为与药物治疗相关的不良事件。CombAT研究是一项0.5mg度他雄胺和0.4mg坦洛新每日一次联合治疗或单独使用两种药物的其中一种药物治疗，为期4年的比较性研究。

不良反应	治疗期间的发生率
	第1年	第2年	第3年	第4年
联合治疗a(n) 度他雄胺 坦洛新	(n=1610) (n=1623) (n=1611)	(n=1428) (n=1464) (n=1468)	(n=1283) (n=1325) (n=1281)	(n=1200) (n=1200) (n=1112)
勃起障碍b 联合治疗a 度他雄胺 坦洛新	6% 5% 3%	2% 2% 1%	＜1% ＜1% ＜1%	＜1% ＜1% 1%
性欲变化(下降)b 联合治疗a 度他雄胺 坦洛新	5% 4% 2%	＜1% 1% ＜1%	＜1% ＜1% ＜1%	0% 0% ＜1%
射精障碍b 联合治疗a 度他雄胺 坦洛新	9% 1% 3%	1% ＜1% ＜1%	＜1% ＜1% ＜1%	＜1% ＜1% ＜1%
乳腺疾病c 联合治疗a 度他雄胺 坦洛新	2% 2% ＜1%	＜1% 1% ＜1%	＜1% ＜1% ＜1%	＜1% ＜1% 0%
头晕 联合治疗a 度他雄胺 坦洛新	1% ＜1% 1%	＜1% ＜1% ＜1%	＜1% ＜1% ＜1%	＜1% ＜1% 0%

^a联合治疗＝度他雄胺0.5mg每日一次与坦洛新0.4mg每日一次。
^b这些性方面的不良事件与度他雄胺治疗相关(包括单药治疗及与坦洛新联合)。这些不良事件可能在治疗停止后持续。度他雄胺在这些不良事件持续中的作用尚不明确。
^c包括乳房触痛和乳房增大。
上市后数据
下面是按照系统器官分类和发生频率分类，列举的药物不良反应。发生频率定义如下：十分常见(≥1/10)，常见(≥1/100至＜1/10)，不常见(≥1/1,000至＜1/100)，罕见(≥1/10,000至＜1/1000)，非常罕见(＜1/10,000)，包括偶发病例报告。药物不良反应发生频率分类，是依据药品上市后收到的不良反应报告的数据，而非真实的发生率。
免疫系统障碍
非常罕见：过敏反应，包括皮疹、瘙痒、荨麻疹、局部浮肿和血管性水肿。
精神疾病
非常罕见：情绪抑郁
皮肤和皮下组织疾病
罕见：脱发(主要为体毛脱落)，多毛症。
生殖系统及乳腺疾病
非常罕见：睾丸疼痛及睾丸肿胀

妇女、儿童和青少年(参见[孕妇及哺乳期妇女用药]/[儿童用药])。
对度他雄胺、其他5α-还原酶抑制剂或任何辅料过敏者。
重度肝功能损害者。

胶囊漏泄
度他雄胺可经皮肤吸收，因此妇女、儿童和青少年必须避免接触有漏泄的胶囊(参见[孕妇及哺乳期妇女用药])。如果不慎接触了有漏泄的胶囊，应立即用肥皂和清水洗涤接触部位。
肝损伤
尚未在肝病患者中进行度他雄胺临床研究，但由于度他雄胺的代谢途径广泛，且具有三至五周的半衰期，轻、中度肝损害患者应慎用本品(参见[用法用量]/[禁忌]/[药代动力学])。
对前列腺特异性抗原(PSA)的影响
血清前列腺特异抗原(PSA)浓度是检测前列腺癌的一项重要指标。应用本品治疗6个月后，平均血清PSA水平大约可降低50%。
服用本品的患者必须在6个月的治疗后确定一个新的PSA基线值。建议在此后定期监测PSA值。接受本品治疗期间任何经确认的自最低PSA水平的升高可能是存在前列腺癌或对本品治疗依从性差的信号，必须谨慎评价，即使这些数值仍处于未接受5α-还原酶抑制剂的男性的正常范围内。对于服用本品的患者，在解读PSA值时，必须与既往的PSA值对比。
在确定新的基线值之后，应用本品治疗并不影响使用PSA作为辅助诊断前列腺癌的工具。
在停止治疗6个月内，总血清PSA值可恢复到基线水平。
尽管受本品影响，游离PSA与总PSA的比值仍保持稳定。如果临床医生选择采用游离PSA百分比作为一种辅助手段，来监测接受本品治疗的患者是否发生前列腺癌，则毋需校正PSA值。
直肠指检和前列腺癌的其他检查，必须在良性前列腺增生症(BPH)患者开始使用本品治疗前进行，并在治疗以后定期检查。
前列腺癌
在一项为期4年，由超过8,000名年龄在50岁-75岁受试者参与的研究中，1,517人被诊断为前列腺癌，而入组前的前列腺癌组织活检为阴性，PSA基线值在2.5ng/ml至10ng/ml之间(REDUCE研究)。与安慰剂组相比(n=19，0.6%)，使用本品组Gleason评分8-10的前列腺癌发生率较高(n=29，0.9%)。而Gleason评分5-6或者7-10的前列腺癌发生率未增加。尚未确认度他雄胺与高级别前列腺癌的因果关系。组间数值不均衡的临床意义未知。服用本品的患者应定期评价前列腺癌的风险，包括进行PSA检测。
在度他雄胺化疗预防研究(REDUCE)原入组患者的补充两年期随访研究中，前列腺癌的新诊断率较低(度他雄胺组[n=14，1.2%]，安慰剂组[n=7，0.7%])，且没有出现Gleason评分达到8-10分的前列腺癌新发病例。
在化疗预防研究中，对另一5-ARI(非那雄胺)的长期随访(长达18年)结果表明，非那雄胺组与安慰剂组在总生存期(风险比，1.02；95%置信区间：0.97-1.08)或前列腺癌确诊后生存期(风险比，1.01，95%置信区间，0.85-1.20)方面并没有统计学显著性差异。
心血管不良事件
在两项为期4年的临床研究(CombAT研究和REDUCE研究)中，联合使用本品和一种α-阻滞剂(主要为坦洛新)的受试者心衰(所报告事件的综合，主要为心衰和充血性心衰)的发生率比未联合用药的受试者高。在这两项研究中，心衰的发生率低(≤1%)，且在研究间存在差异。在任一研究中，均未发现心血管不良事件的组间不均衡现象。尚未确认本品(无论是单用还是与一种α-阻滞剂合用)与心衰之间的因果关系(参见[临床试验])。
在对12项随机、安慰剂或对照药对照临床研究(n=18，802)的荟萃分析中，对度他雄胺用药期间出现的心血管不良事件的风险进行了评价(通过与对照组进行比较)，结果发现心力衰竭(RR1.05；95%置信区间：0.71，1.57)、急性心肌梗死(RR1.00；95%置信区间：0.77，1.30)和卒中(RR1.20；95%置信区间：0.88，1.64)这些心血管不良事件没有出现有统计学意义的升高现象。
乳腺癌
在临床试验期间及上市后，收到的男性乳腺癌事件较罕见。然而，流行病学研究表明使用5α-还原酶抑制剂时出现男性乳腺癌的风险不会增加(见临床研究)。临床医生必须指导他们的患者立即报告他们乳房组织的任何变化，例如肿块或乳头溢液。
对驾车和使用机器能力的影响
基于度他雄胺的药效学特性，预计度他雄胺的治疗不会影响驾驶或操作机械的能力。

女性禁用本品。
生育力
评价了在年龄18至52岁的正常志愿者中(度他雄胺n=27，安慰剂n=23)，在52周的治疗期间以及24周的治疗后随访中，度他雄胺0.5mg/日对精液特性的影响。在52周时，总精子数量、精液量以及精子活力的与基线(当调整了安慰剂组从基线的变化)相比平均降低百分比分别为23%、26%及18%。精子浓度及精子形态未受影响。在24周的随访期之后，度他雄胺组总精子数量的平均百分比变化维持在比基线值低23%。尽管所有精液参数的平均值在所有时间点保持在正常范围内，且并未达到预先定义的临床显著变化的条件(30%)，度他雄胺组有两名受试者第52周时精子数量与基线相比降低超过90%，并在24周的随访期内部分恢复。度他雄胺在患者个人生育能力方面对精液特性的影响的临床意义尚不明确。
孕妇
尚未在女性中研究过度他雄胺。如同其它5α-还原酶抑制剂，度他雄胺抑制睾酮转换为双氢睾酮，如果怀有男性胎儿的妊娠妇女暴露于度他雄胺，可能抑制胎儿外生殖器官的发育(参见[药理毒理])。接受本品0.5mg/天治疗的男性受试者，其精液中可测得少量度他雄胺。基于动物实验结果，对于男性胎儿，其母亲接触服用本品的患者的精液不会造成不良影响(在妊娠16周周内危险性最大)。但是，如同其它5α-还原酶抑制剂，当患者的配偶怀孕或有怀孕的可能时，应建议患者使用避孕套避免其配偶接触精液。
哺乳期妇女
尚不清楚度他雄胺是否经人乳汁排泄。

儿童和青少年禁用本品。

老年人毋需调整剂量，(参见[药代动力学]及[用法用量])。

体外药物代谢研究表明，度他雄胺通过人细胞色素P450同工酶CYP3A4代谢。因此，存在CYP3A4抑制剂时，度他雄胺的血液浓度可能升高。
II期研究数据显示，当与CYP3A4抑制剂维拉帕米(37%)及地尔硫卓(44%)同时给药时，度他雄胺的清除率降低。相比之下，当另一种钙通道拮抗剂氨氯地平与度他雄胺同时给药时，并未观察到清除率的降低。由于安全性边界较宽(在最长六个月内给予患者最多10倍的推荐剂量)，存在CYP3A4抑制剂时清除率的降低以及从而引起的度他雄胺暴露量升高不太可能具有临床显著意义，因此无需进行剂量调整。
在体外研究中，度他雄胺并不通过人细胞色素P450同工酶CYP1A2、CYP2A6、CYP2E1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6及CYP2D6代谢。
度他雄胺在体外研究中并不抑制人细胞色素P450药物代谢酶，在大鼠及狗的体内研究中亦不诱导细胞色素P450同工酶CYP1A、CYP2B及CYP3A。
体外研究证明，度他雄胺并不会置换血浆蛋白质中的华法林、醋硝香豆素(acenocoumorol)、苯丙香豆素、地西泮或苯妥英，这些模型化合物亦不会置换度他雄胺。在男性体内研究过药物相互作用的化合物包括坦洛新、特拉唑嗪、华法林、地高辛以及考来烯胺，并未观察到临床上显著的药代动力学或药效学相互作用。
尽管尚未使用其他化合物进行专门的相互作用研究，大型Ⅲ期研究中接受度他雄胺的受试者约有90%同时服用其他药物。在临床试验中，当度他雄胺与抗高血脂药、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、β-肾上腺素阻滞剂、钙通道阻滞剂、皮质类固醇、利尿剂、非甾体类抗炎药(NSAIDs)、磷酸二酯酶V型抑制剂以及喹诺酮类抗生素同时给药时，并未观察到临床上显著的不良相互作用。

在本品志愿者试验中，度他雄胺连续7天单剂日剂量高达40mg/天(治疗剂量的80倍)，无明显的安全性问题。在临床试验中，受试者每天服用5mg度他雄胺连续6个月，与服用治疗剂量0.5mg相比，未出现额外的不良反应。由于尚无度他雄胺的特异性解毒剂，所以出现可疑药物过量症状时，应适当给予相应的对症和支持治疗。

单用本品治疗BPH
在三项为期两年的安慰剂对照、双盲、国际多中心临床研究中，评价4325名良性前列腺增生症(超过30cc)的男性患者使用本品0.5mg/天或安慰剂的主要疗效。
相比安慰剂，BPH男性患者接受本品治疗，可降低发生急性尿潴留(AUR)和需要手术干预(SI)的风险，并可显著改善下尿路症状(LUTS)、最大尿流率(Q­_max)和前列腺体积，可治疗和预防疾病进展。在前24个月内，可以观察到LUTS、Q_max和前列腺体积的改善。在后续为期2年的开放性研究中，LUTS和Q_max持续改善，前列腺体积缩小状态继续维持。
本品与坦洛新联合治疗BPH
在一项为期4年的多中心、双盲、平行分组研究中，对4844名良性前列腺增生症(大于或等于30cc)的男性受试者使用本品0.5mg/天或坦洛新0.4mg/天或本品0.5mg/天与坦洛新0.4mg/天联合治疗进行了评价。
2年治疗的主要疗效终点为国际前列腺症状评分(IPSS)相比基线的改善程度。2年治疗后，联合治疗组中，相对基线水平，修正的症状评分改善均值为-6.2个单位，具有显著统计学差异。单用本品治疗组，相对基线水平，修正的症状评分改善均值为-4.9个单位，而单用坦洛新治疗组为-4.3个单位。联合治疗组中，相对基线水平，修正的最大尿流率改善均值为2.4ml/秒，而单用本品或坦洛新治疗组中，相对基线水平，修正的最大尿流率改善均值分别为1.9ml/秒和0.9ml/秒。联合治疗组中，相对基线水平，修正的BPH影响指数(BII)改善均值为-2.1个单位，而单用本品或坦洛新治疗组分别为-1.7和-1.5个单位。
2年治疗后，联合治疗组相比单用坦洛新组，总前列腺体积和前列腺移形区体积均减小，具有显著统计学差异。
4年治疗的主要疗效终点为首个AUR或BPH相关手术事件出现的时间。4年治疗后，与单用坦洛新组相比，联合治疗组发生AUR或BPH相关手术的风险显著降低(风险降低65.8%，p＜0.001[95%CI54.7%至74.1%])。第4年时，AUR或BPH相关手术的发生率，在联合用药组和单用坦洛新组分别为4.2%和11.9%(p＜0.001)。与单用度他雄胺组相比，联合用药组AUR或BPH相关手术的风险降低了19.6%，但两组无显著统计学差异(p=0.18[95%CI-10.9%至-41.7%])。第4年时，AUR或BPH相关手术的发生率，在联合治疗组和单用度他雄胺组分别为4.2%和5.2%。
“临床进展事件”定义为症状加重、国际前列腺症状评分(IPSS)升高以及各类BPH相关事件等，后者包括AUR、尿失禁、尿路感染(UTI)和肾功能不全。4年治疗后，联合治疗组相比单用坦洛新组，“临床进展事件”发生率较低，具有显著统计学差异(风险降低44.1%，p＜0.001[95%CI33.6%至53.0%])。联合治疗组、单用坦洛新组和单用度他雄胺组的临床进展事件发生率分别为12.6%、21.5%和17.8%。
自第2年至第4年，相对基线水平，各组修正的国际前列腺症状评分(IPSS)均有改善，且有显著统计学差异。第4年时，联合治疗组、单用度他雄胺组和单用坦洛新组中，修正的症状评分改善均值分别为-6.3个单位、-5.3个单位和-3.8个单位。
4年治疗后，联合治疗组、单用度他雄胺组和单用坦洛新组中，相对基线水平，修正的最大尿流率(Q_max)改善均值分别为2.4ml/秒、2.0ml/秒和0.7ml/秒。从第6个月至第48个月期间的每6个月评估一次，联合治疗组与单用坦洛新组相比，修正的Q_max相对于基线水平的改善均值都较大，具有显著统计学差异(p＜0.001)。联合治疗组与单用度他雄胺组相比，修正的Q_max相对基线水平的改善均值，第48月时无显著统计学差异(p=0.050)。
治疗4年时，利用BPH影响指数(BII)和BPH健康状态(BHS)作为衡量患者健康状况指标，联合治疗组显著优于单用坦洛新组和单用度他雄胺组(p＜0.001)。联合治疗组、单用度他雄胺组和单用坦洛新组修正的BII相对于基线水平的改善均值分别为-2.2个单位、-1.8个单位和-1.2个单位。联合治疗组、单用度他雄胺组和单用坦洛新组修正的BHS相对于基线水平的改善均值分别为-1.5个单位、-1.3个单位和-1.1个单位。
4年治疗后，与单用坦洛新组相比，联合治疗组总前列腺体积和移行区体积缩小，具有显著统计学差异。
心衰
在一项为期4年，度他雄胺和坦洛新联合治疗与单用度他雄胺或单用坦洛新治疗BPH的对比研究中(CombAT研究)，联合治疗组心衰(综合事件)发生率(14/1610，0.9%)高于两个单一药物治疗组：单用度他雄胺组为4/1623(0.2%)，单用坦洛新组为10/1611(0.6%)。与单用度他雄胺组相比，联合治疗组出现首次心衰事件时间的相对风险为3.57[95%CI1.17，10.8]，而相比单用坦洛新组，联合治疗组的相对风险为1.36[95%CI0.61，3.07]。
在一项为期4年，8231例先前进行过前列腺癌活组织检查呈阴性且基线PSA值在2.5ng/mL和10ng/mL之间，50岁至75岁患者中进行的化学预防安慰剂和本品对比研究(REDUCE研究)中，使用本品的受试者，心衰(综合事件)的发生率(30/4105，0.7%)高于使用安慰剂的受试者(16/4126，0.4%)，至出现首次心衰事件时间的相对风险估计为1.91[95%CI1.04，3.50]。在合用α-阻滞剂的析因分析中，与没有合用本品和一种α-阻滞剂的受试者比较，联合治疗的心衰(综合事件)发生率高(1.0%，12/1,152)：单用本品组为0.6%(18/2953)，安慰剂加一种α-阻滞剂组<0.1%(1/1399)，安慰剂组为0.6%(15/2727)。尚未确认本品(单用或与一种α-阻滞剂联用)与心衰之间的因果关系(参见[注意事项])。
前列腺癌和高级别癌
在一项为期4年，8231例先前进行过前列腺癌活组织检查呈阴性且基线PSA值在2.5ng/mL和10ng/mL之间，50岁至75岁患者中进行的安慰剂和本品对比研究(REDUCE研究)中，有6706例受试者的前列腺针刺活检数据可供分析，以测定Gleason评分。研究中有1517名受试者被诊断患有前列腺癌。两个治疗组活检检测到的前列腺癌多数诊断为低级别癌症(Gleason评分5-6分)。Gleason7-10分的癌症发生率组间无差异(p=0.81)。
度他雄胺组(n=29,0.9%)与安慰剂组(n=19,0.6%)相比，Gleason8-10分的前列腺癌发病率在度他雄胺组较高(p=0.15)。在第1-2年，度他雄胺组(n=17，0.5%)与安慰剂组(n=18，0.5%)检测出Gleason8-10分的前列腺癌患者的例数相似。在第3-4年，度他雄胺组(n=12，0.5%)与安慰剂组(n=1，＜0.1%)相比，诊断为Gleason8-10分的前列腺癌患者较多(p=0.0035)。除了4年内的数据以外，没有其它更长观察期的关于度他雄胺对前列腺癌风险影响的数据。度他雄胺组各研究时间点之间(第1-2年和第3-4年)诊断为Gleason8-10分前列腺癌患者的百分数一致(各时间段均为0.5%)，而安慰剂组在第3-4年诊断为Gleason8-10分前列腺癌患者的百分数小于第1-2年的百分数(分别为＜0.1%和0.5%)。在一项为期4年的BPH研究(CombAT研究)中，研究方案不要求进行例行活检，所有前列腺癌诊断均基于对因活检。Gleason8-10的癌症发生率分别为：度他雄胺组0.5%(n=8)，坦洛新组0.7%(n=11)，联合治疗组0.3%(n=5)(参见[注意事项])。
对前列腺特异抗原(PSA)和前列腺癌检测的影响
在REDUCE研究中，先前进行过前列腺癌活组织检查呈阴性且基线PSA值在2.5ng/mL和10ng/mL之间的患者中，使用本品治疗6个月后，血清PSA平均值下降了约50%，患者之间变异较大(标准差为30%)。治疗6个月后，活检证实发现前列腺癌的受试者与未发现癌症者相比，本品治疗对血清PSA抑制程度相似。(参见[注意事项])
乳腺癌的发生率
在BPH单药治疗临床试验中，总计暴露于本品3374患者年。本品治疗组报告了2例男性乳腺癌，1例出现在治疗10周后，另1例出现在治疗11个月后，安慰剂组也报告了1例乳腺癌。在一项8231例50岁至75岁男性先前进行过前列腺癌活组织检查呈阴性且基线PSA值在2.5ng/mL和10ng/mL之间的临床试验(REDUCE研究)中，总计暴露于本品17489患者年，另有暴露于度他雄胺与坦洛新联合治疗5027患者年的暴露量，任何治疗组均未出现乳腺癌病例。
两项病例对照流行病学研究(分别以美国(乳腺癌病例n=339例，对照组n=6,780例)、英国(乳腺癌病例n=398例，对照组n=3,930例)医疗数据库为基础)表明，应用5α-还原酶抑制剂并不会增加男性乳腺癌的发病风险(见警告与注事事项)。根据美国研究的结果，未见5α-还原酶抑制剂与男性乳腺癌存在正相关性(乳腺癌诊断前³1年相较于＜1年的使用相对风险比：0.70：95%置信区间：0.34至1.45)。在英国研究中，使用5α-还原酶抑制剂与未使用5α-还原酶抑制剂的乳腺癌比数比估测值为1.08；95%置信区间为0.62至1.87。
度他雄胺长期用药与男性乳腺癌之间的相关性目前尚未确立。

药理作用
度他雄胺抑制睾酮向双氢睾酮(DHT)的转化。作为雄激素，DHT在前列腺初期发育及随后增大过程中发挥作用。睾酮经5α-还原酶转化为DHT，5α-还原酶有Ⅰ型和Ⅱ型两种同工酶。Ⅱ型同工酶主要分布在生殖组织，而Ⅰ型同工酶对睾酮在皮肤和肝脏中的转化也有作用。
度他雄胺是5α-还原酶Ⅰ型和Ⅱ型同工酶的特异性竞争抑制剂，能与5α-还原酶形成稳定的酶复合物。对该酶复合物进行的体内及体外解离度检测结果显示该复合物解离度极低。度他雄胺不与人雄激素受体结合。
毒理研究
中枢神经系统毒性：大鼠和犬重复经口给予度他雄胺，相当于原形药物正常临床暴露剂量的425和315倍时，部分动物可见非特异性、可逆的中枢神经系统毒性反应，但未见明显组织病理学改变。
遗传毒性：
度他雄胺Ames试验、CHO细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验，结果均为阴性。两种人体主要代谢产物的Ames试验或简化Ames试验，结果为阴性。
生殖毒性：
性成熟雄性大鼠经口给予度他雄胺达31周，剂量为0.05、10、50和500mg/kg/天(原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的0.1至110倍)，结果可见动物生育力呈剂量和时间依赖性降低；在50和500mg/kg/天组，附睾尾精子绝对数量下降，但精液中精子浓度未见明显减少；附睾、前列腺及精囊重量减轻；以及雄性生殖系统显微镜下变化。度他雄胺对生育力的影响可逆，所有剂量组均在停药6周后逐渐恢复，在第14周后精子数量恢复正常。5α-还原酶治疗相关变化包括：附睾管上皮细胞空泡变性和上皮细胞的细胞质含量减少，这与前列腺和精囊的分泌活动减少相一致。在停药14周后，低剂量组的显微镜下变化消失，其余剂量组部分恢复。雄性大鼠经口给予度他雄胺10、50或500mg/kg/天，连续29-30周，与未给药的雌性大鼠交配后，在雌性大鼠血清中，检测到了低水平的度他雄胺(0.6-17ng/mL)。
雌性大鼠生育力试验，动物经口给予度他雄胺0.05、2.5、12.5和30mg/kg/天，结果显示，≥2.5mg/kg/天组(原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的2-10倍)胎仔数量减少、胚胎吸收增加和雄性胎仔出现雌性化特征(肛门与生殖孔的距离缩小)；≥0.05mg/kg/天(原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的0.02倍)组可见胎仔体重减轻。
妊娠大鼠经口给予度他雄胺，剂量小于人类最大推荐剂量(MRHD)(0.5mg/次/日)10倍时，可见雄性胎仔外生殖器异常(0.05mg/kg/天组肛殖距减少)、乳头发育、尿道下裂和包皮腺胀大(所有剂量组包括0.05、2.5、12.5和30mg/kg/天)。在相当于MRHD的111倍时，可见死产胎仔数增加；在剂量约为MRHD的15倍时，可见胎仔体重减少(2.5mg/kg/天)。在剂量约为MRHD的56倍(12.5mg/kg/天)时，可见骨骼变异发生率升高。
妊娠兔(妊娠第7-29天，涵盖外生殖器的发育晚期)经口给予度他雄胺，为MRHD的28-93倍时(30、100和200mg/kg/天)，对胎仔的生殖乳突进行组织学评价，所遇剂量组可见雄性胎仔雌性化的证据。兔第二项胚胎胎仔研究，经口给药剂量为预期临床暴露量的0.3-53倍(0.05、0.4、3.0和30mg/kg/天)，所有剂量组可见雄性胎仔中外生殖器雌性化的证据。
妊娠猕猴(12只/组，妊娠第20-100天)静脉给予度他雄胺400、780、1,325或2,010ng/天，度他雄胺血液水平相当于人类精液中度他雄胺浓度。未见雄性胎仔外生殖器发育的明显异常。在最高剂量组时可见胎仔肾上腺重量减少、胎仔前列腺重量减少、胎仔卵巢和睾丸重量减少。根据在度他雄胺治疗的男性患者中测得的度他雄胺最高精液浓度(14ng/mL)，上述剂量相当于一位50kg女性与接受度他雄胺治疗的男性每日性交，接受5mL精液暴露(假设100%吸收)后，女性体内检测到的度他雄胺最大可能暴露水平的0.8-16倍(相当于ng/kg每日剂量的32-186倍)。度他雄胺能与男性精液中蛋白高度结合(＞96%)，这可能会降低经阴道吸收量。尚不清楚家兔或恒河猴体内代谢产物是否与人体内的代谢产物相同。
大鼠围产期生殖毒性，经口给予度他雄胺0.05、2.5、12.5和30mg/kg/天，结果显示，≥22.5mg/kg/天组(原形药物浓度相当于MRHD的14-90倍)时，可见F1代雄性大鼠生殖器雌性化改变(即肛门与生殖孔的距离缩小、尿道下裂发生率增加、乳头发育)。在0.05mg/kg/天(原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的0.05倍)组，雌性化证据表现为肛门与生殖孔的距离轻度、但具有统计学意义的缩小。2.5至30mg/kg/天剂量水平，可见母体妊娠期延长、子代雌性大鼠阴道未闭时间缩短、以及子代雄性大鼠前列腺和精囊重量减轻。≥12.5mg/kg/天组可见对新生仔惊跳反射的影响。30mg/kg/天组死产率增加。
致癌性：
在B6C3F1小鼠中进行了一项为期2年的致癌性研究，给药剂量分别为：雄性小鼠3、35、250和500mg/kg/天，雌性小鼠3、35和250mg/kg/天，结果可见雌性小鼠250mg/kg/天(原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的290倍)组良性肝细胞腺瘤的发生率升高。在小鼠体内已检测到度他雄胺人体内中3种主要代谢产物中的2种。小鼠体内这些代谢产物，有些的暴露水平低于人体的暴露水平，有些尚缺乏实测数据。
在Han Wistar大鼠中进行的一项为期2年的致癌性研究，给药剂量分别为：雄性大鼠1.5、7.5和53mg/kg/天，雌性大鼠0.8、6.3和15mg/kg/天，结果雄性大鼠53mg/kg/天(原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的135倍)组可见Leydig细胞腺瘤的发生率升高；雄性大鼠7.5mg/kg/天(原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的52倍)和53mg/kg/天组中Leydig细胞增生的发生率升高，证实了5α-还原酶抑制剂治疗与Leydig细胞的增生变化、体循环中促黄体激素水平呈正相关，这与5α-还原酶被抑制后，对下丘脑-垂体-性腺轴的影响一致。在足以诱导肿瘤的高剂量下，大鼠体内促黄体激素水平升高167%。在此项研究中，也研究了人体内主要代谢产物在大约为临床暴露水平1-3倍时对大鼠的致癌性。

度他雄胺的药代动力学可描述为一级吸收过程及两个平行消除途径，一个为可饱和的(依赖于浓度)，另一个为不可饱和的(不依赖于浓度)。
吸收
口服单剂量0.5mg度他雄胺后，度他雄胺达峰浓度时间为1至3小时。与2小时静脉滴注相比，绝对生物利用度约为60%。度他雄胺的生物利用度不受食物影响。
分布
单次及重复口服给药后的药代动力学数据表明，度他雄胺分布容积大(300-500L)，且与血浆蛋白结合率高(＞99.5%)。每日给药1次连续用药一个月后，度他雄胺的血药浓度达到稳态浓度的65%；三个月后大约达到稳态浓度的90%。在日剂量0.5mg，每日一次，连续给药6个月后，可达到稳态血药浓度(Css)，约为40ng/ml。与血清相同，精液中的度他雄胺浓度在六个月时达到稳态。在52周的治疗后，精液度他雄胺浓度平均为3.4ng/ml(范围0.4至14ng/ml)。度他雄胺在精液中的分布平均占血清的11.5%。
代谢
在体外，度他雄胺通过人细胞色素P450同工酶CYP3A4代谢为两种微量单羟基化代谢物，但并不通过CYP1A2、CY2A6、CYP2E1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6或CYP2D6代谢。
在人类血清中，在给药后直至达到稳态，通过质谱评估，检测到了度他雄胺原型药物、三种主要代谢物(4'-羟基度他雄胺、1,2-二羟基度他雄胺及6-羟基度他雄胺)以及2种微量代谢物(6,4'-二羟基度他雄胺及15-羟基度他雄胺)。度他雄胺的这五种人类血清代谢物均出现在大鼠血清中，然而，尚不明确在人类及大鼠代谢物的第6位及第15位增加的羟基的立体化学构型。
清除
度他雄胺在体内广泛代谢。每日口服0.5mg度他雄胺直至达到稳态血药浓度后，给药剂量的1.0%到15.4%(平均为5.4%)的药物经粪便以原形药物排泄，其余部分以代谢产物形式从粪便排泄，这些代谢物包括4个主要代谢产物(分别相当于药物有关物质的39%、21%、7%和7%)，以及6个次要代谢产物(每种少于5%)。在人尿液中，仅检测到痕量的度他雄胺原形药物(低于给药量的0.1%)。
度他雄胺在低血药浓度(低于3ng/ml)时，通过浓度依赖性和浓度非依赖性清除途径快速清除。单剂给予度他雄胺5mg或更低剂量呈现快速清除，半衰期短，为3-9天。
当血清浓度高于3ng/mL时，度他雄胺的清除缓慢(0.35至0.58L/h)，线性的、非饱和的清除途径为主，终末半衰期约为3-5周。在治疗浓度下，度他雄胺的终末半衰期为三至五周，且在0.5mg/日的重复给药后，清除总体较慢，且总清除率呈线性及浓度依赖性。在停止治疗后的四至六个月内，仍可在血清中检测到度他雄胺(高于0.1ng/mL)。
老年人
36名年龄为24-87岁的健康男性受试者单次口服5mg药物后，评价度他雄胺的药代动力学及药效学。在各年龄组之间比较时，以AUC及Cmax值为代表的度他雄胺暴露量并无统计学意义上的差异。当对比50至69岁的年龄组与高于70岁的年龄组(包含了大多数患有BPH男性的年龄)时，半衰期并无统计学意义上的差异。并未观察到年龄组之间以DHT降低为代表的药效差异。结果表明，无需根据年龄调整度他雄胺剂量。
肾损害
未研究肾功能损害对度他雄胺药代动力学的影响。但服用度他雄胺0.5mg达稳态浓度的人尿液中，测得浓度小于0.1%，所以肾功能损害患者中，度他雄胺血浆浓度不会出现有临床意义的升高(参见[用法用量])。
肝损害
未研究肝功能损害对度他雄胺药代动力学的影响。因为度他雄胺主要通过代谢而被清除，预计度他雄胺血浆水平在肝损害患者中会升高，并出现度他雄胺的半衰期延长(参见[用法用量]及[注意事项])。

密封，30℃以下保存。

包装材料和容器：PVC/PVDC铝塑泡罩包装
包装规格：10粒/盒，30粒/盒。

48个月。

进口药品注册标准：JX20130056

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