度拉糖肽注射液

核准日期：2019年2月22日

警告：甲状腺C细胞肿瘤风险
完整的黑框警示信息请参见说明书
·度拉糖肽导致大鼠甲状腺C细胞肿瘤。目前尚不清楚度拉糖肽是否会引起人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌(MTC)，因为关于度拉糖肽诱发啮齿类动物的甲状腺C细胞肿瘤的人类相关性尚未确定(详情请参考【注意事项】部分)。
·度拉糖肽禁用于有MTC个人既往病史或家族病史的患者以及患有2型多发性内分泌腺瘤综合征(MEN2)的患者，告知患者关于MTC的潜在风险和甲状腺肿瘤的症状(详情请参考【禁忌】、【注意事项】部分)。

本品活性成份为：度拉糖肽(通过DNA重组技术，利用CHO细胞生产)。
度拉糖肽结构式为：

分子量：59,671Da(非糖基化)
        62,561Da(糖基化主要形式)
辅料：柠檬酸三钠二水合物，无水柠檬酸，甘露醇，聚山梨酯80，注射用水。

本品为无色澄明溶液。

本品适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制：
单药治疗
仅靠饮食控制和运动血糖控制不佳的患者。
联合治疗
在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍、或磺脲类药物、或二甲双胍联合磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。

0.75mg：0.5ml(预填充注射笔)
1.5mg：0.5ml(预填充注射笔)

用量
本品的推荐起始剂量为0.75mg每周一次。为进一步改善血糖控制，剂量可增加至1.5mg每周一次。最大推荐剂量为1.5mg每周一次。
当在二甲双胍基础上加用度拉糖肽时，可继续二甲双胍的当前剂量。当在磺脲类药物治疗的基础上加用度拉糖肽时，应当考虑减少磺脲类药物的剂量，以降低低血糖的风险(参见【不良反应】和【注意事项】)。
使用度拉糖肽时，不需要进行血糖自我监测。可能需要进行血糖自我监测来调整磺脲类药物的剂量。
肾功能损害患者
轻度、中度或重度肾功能损害患者无需进行剂量调整(eGFR在15～90mL/min/1.73m²之间)。在终末期肾病患者(＜15ml/min/1.73m²)中的治疗经验非常有限，因此不推荐度拉糖肽用于此类人群(参见【临床试验】和【药代动力学】)。
肝功能损害患者
肝功能损害患者无需进行剂量调整。
老年患者
无需根据患者年龄进行剂量调整(参见【药代动力学】)。然而，在年龄≥75岁患者中的治疗经验非常有限。
儿科人群
目前尚无度拉糖肽在18岁以下儿童中的安全性和有效性数据。
给药方法
度拉糖肽经皮下注射给药，部位可选择腹部、大腿或上臂。不能静脉或肌肉注射。
可在一天中任意时间注射，和进餐与否无关。
若遗漏给药，如果距下一次预定给药至少为3天(72小时)，应尽快给药。如果距下一次预定给药少于3天(72小时)，应放弃这次给药，且定期进行下一次计划给药。在每一种情况中，患者均可再恢复其常规每周一次的给药方案。
若需要，只要距上一次给药超过3天(72小时)，可改变每周给药的日期。

安全性概要
在已完成和进行中的Ⅱ期，Ⅲ/Ⅲb期和Ⅳ期临床研究中，共有12654名患者暴露于度拉糖肽。临床试验中最常见的不良反应为胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。这些不良反应通常为轻度或中度，呈一过性。
不良反应列表
根据对Ⅱ期和Ⅲ期临床研究以及上市后报告的评估确认以下不良反应，并列于表1，显示为按MedDRA系统器官分类/首选术语且按发生率降序排列(十分常见：≥1/10；常见：≥1/100，＜1/10；偶见：≥1/1000，＜1/100；罕见：≥1/10000，＜1/1000；十分罕见：＜1/10000和未知：无法从现有数据中估算)。在每个发生率组中，不良反应按发生率降序排列。
表1：度拉糖肽的不良反应发生频率

系统器官分类	十分常见	常见	偶见	罕见	未知
免疫系统疾病			过敏反应	速发过敏反应#
代谢和营养疾病	低血糖* (与胰岛素、格列美脲，二甲双胍＋或二甲双胍加格列美脲联用时)	低血糖* (单药治疗或与二甲双胍加吡格列酮联用时)
胃肠道疾病	恶心、 腹泻、呕吐＋、 腹痛＋	食欲减退、消化不良、 便秘、肠胃胀气、 腹胀、胃食管返流性疾病、打嗝		急性胰腺炎	非机械性肠梗阻
肝胆疾病			胆石病、胆囊炎
皮肤及皮下组织类疾病				血管性水肿#
一般疾病和给药部位反应		疲劳	注射部位反应
各类检查		窦性心动过速、 一度房室传导阻滞(AVB) 脂肪酶淀粉酶升高

# 来自上市后报告。
* 有记录的症状性低血糖和血糖≤3.9mmol/L
^＋ 仅度拉糖肽1.5mg剂量。对于度拉糖肽0.75mg，呕吐及腹痛发生频率在低一频率组别，即常见。不良反应发生率低于1.5mg。
选定不良反应的描述
低血糖
当度拉糖肽0.75mg和1.5mg单药治疗或与二甲双胍或与二甲双胍和吡格列酮联用时，有记录的症状低血糖发生率为5.9%至10.9%，比率为0.14至0.62事件/患者/年，未报告重度低血糖事件。
当度拉糖肽0.75mg和1.5mg分别与磺脲类和二甲双胍联用时，有记录的症状性低血糖发生率分别为39.0%和40.3%，比率为1.67和1.67事件/患者/年。重度低血糖事件的发生率分别为0%和0.7%，比率为0.00和0.01事件/患者/年。
当度拉糖肽1.5mg与磺脲类药物联用时，有记录的症状性低血糖发生率为11.3%，比率为0.90事件/患者/年，无重度低血糖发作。
当度拉糖肽1.5mg与甘精胰岛素联用时，有记录的症状性低血糖发生率为35.3%，比率为3.38事件/患者/年。重度低血糖事件发生率为0.7%，比率为0.01事件/患者/年。
当度拉糖肽0.75mg和1.5mg分别与餐时胰岛素联用时，有记录的症状性低血糖发生率分别为85.3%和80.0%，比率为35.66和31.06事件/患者/年。重度低血糖事件的发生率为2.4%和3.4%，比率为0.05和0.06事件/患者/年。
胃肠道不良反应
分别使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg时，累积报告的104周的胃肠道不良事件发生率，包括恶心(12.9%和21.2%)、腹泻(10.7%和13.7%)和呕吐(6.9%和11.5%)。这些事件一般为轻度或中度，且发生率在治疗的前2周达到峰值，在接下来的4周内迅速下降，之后维持相对稳定。
在2型糖尿病患者中进行的长达6周的临床药理学研究中，多数胃肠道不良事件报告于首次给药后的第2-3天，且在随后的给药中下降。
急性胰腺炎
在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中，度拉糖肽组、安慰剂组和对照药物组急性胰腺炎发生率分别为0.07%，0.14%和0.19%(无论伴或不伴其他降糖治疗)。
胰酶
度拉糖肽治疗与胰酶(脂肪酶和/或胰淀粉酶)均值较基线增加有关，增加范围为11%-21%。(参见【注意事项】)。若不存在急性胰腺炎的其他体征和症状，仅胰酶水平升高不能提示急性胰腺炎。
心率增加
使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg时，心率平均小幅增加2至4次每分钟(bpm)，窦性心动过速且伴随相对基线增加≥15bpm的发生率分别为1.3%和1.4%。
一度房室传导阻滞/PR间期延长
使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg时，据观察PR间期相对基线平均小幅增加2至3毫秒(msec)，一度房室传导阻滞发生率分别为1.5%和2.4%。
免疫原性
在临床研究中，度拉糖肽治疗期间抗度拉糖肽抗体的发生率为1.6%，表明度拉糖肽分子中GLP-1的结构修饰和IgG4部分的修饰以及与天然GLP-1和IgG4的高同源性使度拉糖肽免疫反应的风险降至最低。出现抗度拉糖肽抗体的患者人数较少，抗体滴度低，对Ⅲ期研究数据的评估显示抗度拉糖肽抗体对糖化血红蛋白变化无显著影响。发生全身性过敏反应的患者中均未出现抗度拉糖肽抗体。
过敏反应
在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中，接受度拉糖肽治疗的患者中，0.5%的患者报告了全身性过敏反应事件(如荨麻疹、水肿)。罕见报告使用上市后度拉糖肽出现速发过敏反应的病例。
注射部位反应
在接受度拉糖肽治疗的患者中，1.9%的患者报告了注射部位不良事件。0.7%的患者报告了潜在的免疫介导的注射部位不良事件(如皮疹、红斑)，且一般为轻度。
不良事件所致的停药
在26周的研究期间，由于不良事件所致停药的发生率，度拉糖肽组为2.6%(0.75mg)和6.1%(1.5mg)，安慰剂组为3.7%。在整个研究期间(至104周)，度拉糖肽组不良事件所致停药的发生率为5.1%(0.75mg)和8.4%(1.5mg)。对于度拉糖肽0.75mg和1.5mg，最常见的导致停药的不良反应分别为恶心(1.0%、1.9%)、腹泻(0.5%、0.6%)、呕吐(0.4%、0.6%)，且一般报告于最初的4-6周。

对本品活性成份或任何辅料过敏的患者。
本品禁用于有甲状腺髓样癌(MTC)个人既往病史或家族病史的患者或者2型多发性内分泌腺瘤综合征(MEN2)的患者(参见【注意事项】)。

度拉糖肽不得用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗。
严重胃肠道疾病
GLP-1受体激动剂的使用可能与胃肠道不良反应相关。治疗肾功能损害患者时应予以考虑，因为恶心、呕吐和/或腹泻等不良反应可能会引起脱水，而导致肾功能的恶化。尚未在重度胃肠道疾病患者中研究度拉糖肽，包括重度胃轻瘫，因此不推荐度拉糖肽用于此类人群。
甲状腺C细胞肿瘤的风险
胰高血糖素样肽(GLP-1)受体激动剂类药物曾在临床相关暴露量下引起小鼠和大鼠的甲状腺C细胞腺瘤和腺癌。雄性和雌性大鼠终身暴露后，度拉糖肽导致甲状腺C细胞肿瘤(腺瘤和腺癌)的发生率呈剂量相关和治疗持续时间依赖性增加(参见【药理毒理】。度拉糖肽与人类甲状腺C细胞肿瘤的相关性尚未确定。目前尚不清楚本品是否会导致人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌(MTC)。
接受度拉糖肽治疗的一名患者报告了1例MTC。该患者的治疗前降钙素水平约为正常上限(ULN)的8倍。上市后报告显示，接受利拉鲁肽(另一种GLP-1受体激动剂)治疗的患者中发生MTC病例。这些报告中的数据不足以建立或排除人类MTC和GLP-1受体激动剂使用之间的因果关系。
本品禁用于有MTC个人既往病史或家族病史的患者或者患有MEN2的患者。告知患者关于使用本品可能引起MTC的潜在风险以及甲状腺肿瘤的症状(如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续性声音嘶哑)。
对于使用本品治疗的患者，为早期发现MTC而常规进行血清降钙素监测或甲状腺超声监测的价值尚不明确。此类监测可能增加不必要的程序风险，因为血清降钙素的检测特异性低，并且甲状腺疾病的背景发病率高。血清降钙素值显著提高可能提示MTC，MTC患者的降钙素值通常＞50ng/L。如果测定血清降钙素，发现升高，患者应进行进一步的评价。体格检查或颈部影像学检查时发现甲状腺结节的患者也应进行进一步的评价。
急性胰腺炎
GLP-1受体激动剂的使用与发生急性胰腺炎的风险相关。在临床试验中，曾报告急性胰腺炎与度拉糖肽相关(参见【不良反应】)。
应告知并观察患者急性胰腺炎的特征性症状包括持续性剧烈腹痛。若怀疑发生了胰腺炎，应停用度拉糖肽。若确诊胰腺炎，不应再次使用度拉糖肽。若不存在急性胰腺炎的其他体征和症状，仅胰酶升高不能提示急性胰腺炎(参见【不良反应】)。
低血糖
度拉糖肽与磺脲类药物联用可能增加低血糖的风险。可通过减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险(参见【用法用量】和【不良反应】)。
过敏反应
已有接受度拉糖肽治疗的患者发生严重过敏反应(包括速发过敏反应和血管性水肿)的上市后报告(参见【不良反应】)。如果发生过敏反应，停用度拉糖肽治疗；立即给予标准治疗，并进行监测，直至体征和症状消退。既往曾对度拉糖肽发生过敏反应的患者不应使用本品(参见【禁忌】)。
其他GLP-1受体激动剂有引起速发过敏反应和血管性水肿的报告。既往曾对另一种GLP-1受体激动剂有血管性水肿或速发过敏反应史的患者应慎用本品，因为尚不明确此类患者接受度拉糖肽治疗后是否更容易发生速发过敏反应。
急性肾损伤
接受GLP-1受体激动剂包括度拉糖肽在内治疗的患者中，已有急性肾损伤和慢性肾病加重的上市后报告，有时可能需要透析。这些事件中有些不清楚患者的基础肾病，大部分患者有过恶心、呕吐、腹泻或脱水的经历。因为这些反应可以使肾功能恶化，所以肾损伤患者在起始度拉糖肽治疗或递增剂量时应谨慎。报告严重胃肠道反应的肾损伤患者应监测肾功能。(参见【用法用量】)
其他
在充血性心力衰竭患者中的治疗经验有限。每1.5mg本品中，钠含量小于1mmol(23mg)，基本为“不含钠”。
对驾驶和操作机器能力的影响
度拉糖肽对驾驶和机械操作能力无影响或影响可忽略不计。当度拉糖肽与磺脲类药物联用时，应该告知患者在驾驶和操作机械时避免低血糖发生。
处置和处理的注意事项
应按照当地要求处置任何未使用的药品或废弃材料。
使用说明
预填充注射笔仅供单次使用。
必须认真遵守包装说明书内的注射笔使用说明。
若出现颗粒，或溶液出现浑浊和/或变色，不得使用度拉糖肽。
不得使用已冻结的度拉糖肽。

妊娠
尚无度拉糖肽用于孕妇的数据或数据有限。动物研究表明度拉糖肽具有生殖毒性(参见【药理毒理】)。因此，妊娠期不推荐使用度拉糖肽。
哺乳
尚不清楚度拉糖肽是否在人乳中分泌。不能排除度拉糖肽对新生儿/婴儿的风险。度拉糖肽不得在哺乳期使用。
生育
度拉糖肽对人类生育功能的影响未知。

目前尚无度拉糖肽在18岁以下儿童中的安全性和有效性数据。

年龄对度拉糖肽的药代动力学和药效学特性没有临床相关影响。老年用药参见【用法用量】。

度拉糖肽延迟胃排空可能会影响同时口服的其他药物的吸收率。对于接受需经胃肠道快速吸收的口服药物的患者，应谨慎使用度拉糖肽。对于一些延长释放制剂，由于胃部停留时间延长所致的释放增加可能会略增加药物暴露。
扑热息痛
在首次1mg和3mg度拉糖肽给药后，扑热息痛的C_max分别降低36%和50%，t_max中位值分别为3小时和4小时。在达到3mg度拉糖肽的稳态后，扑热息痛的AUC_(0-12)、C_max或t_max之间无统计学显著差异。当与度拉糖肽联用时，无需调整扑热息痛的剂量。
阿托伐他汀
度拉糖肽与阿托伐他汀联用时，阿托伐他汀及其主要代谢产物邻羟基阿托伐他汀的C_max和AUC_(0-∞)分别降低了70%和21%。度拉糖肽给药后，阿托伐他汀和邻羟基阿托伐他汀的平均t_1/2分别增加17%和41%。这些观察不具有临床相关性。阿托伐他汀与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。
地高辛
地高辛稳态时连续使用两次度拉糖肽，地高辛的整体暴露(AUC_τ)和t_max不变；C_max降低了22%。预计该变化不具有临床结果。地高辛与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。
抗高血压药
赖诺普利稳态时联用多剂量度拉糖肽，赖诺普利AUC或C_max无临床相关变化。在研究第3天和24天，观察到赖诺普利t_max明显延迟约1小时。美托洛尔与单剂量度拉糖肽联用时，美托洛尔的AUC和C_max分别增加19%和32%。美托洛尔t_max延迟1小时，该变化不具统计学显著意义。这些变化不具有临床相关性；因此，赖诺普利或美托洛尔与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。
华法林
与度拉糖肽联用时，S-和R-华法林暴露以及R-华法林C_max未受影响，而S-华法林C_max下降22%。AUC_INR增加2%，可能无临床显著意义，且不影响最大国际标准化比值效果反应(INR_max)。达到最大国际标准化比值反应(tINR_max)的时间延迟6小时，与S-和R-华法林t_max延迟约4和6小时一致。这些变化不具有临床相关性。华法林与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。
口服避孕药
度拉糖肽与口服避孕药(诺孕酯0.18mg/炔雌醇0.025mg)联用时，不影响诺孕曲明和炔雌醇的整体暴露。诺孕曲明和炔雌醇的C_max分别下降26%和13%，t_max分别延迟2和0.30小时，这些变化具有统计学显著意义。这些观察值均不具有临床相关性。口服避孕药与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。
二甲双胍
二甲双胍(速释制剂[IR])稳态时联用多剂量度拉糖肽，二甲双胍AUC_τ增幅高达15%，C_max降幅高达12%，t_max无变化。这些变化符合度拉糖肽导致的胃排空延迟，且在二甲双胍的药代动力学变异范围内，无临床相关性。与度拉糖肽联用时，不建议对二甲双胍速释制剂进行剂量调整。
配伍禁忌
未进行相关相容性研究，因此不得将本药物与其他药物混合。

临床研究中，度拉糖肽过量的影响包括胃肠道疾病和低血糖。在药物过量事件中，应根据患者的临床体征和症状给予适当的支持性治疗。

药效学作用
在首次给药后，度拉糖肽通过持续降低2型糖尿病患者的空腹、餐前和餐后血糖浓度改善血糖控制，且每周一次给药可维持降糖效果。
度拉糖肽药效学研究证明，在2型糖尿病患者中，第一时相胰岛素分泌恢复，超过用安慰剂的健康受试者的水平，且改善葡萄糖静脉注射后的第二时相胰岛素分泌。在同一研究中，相比于安慰剂，度拉糖肽1.5mg单次给药最大程度的增加β细胞胰岛素分泌且增强β细胞功能。
与药代动力学特征一致，度拉糖肽的药效学特征支持每周一次给药(参见【药代动力学】)。
血糖控制
单药治疗
在一项为期52周的活性对照单药治疗研究中，对度拉糖肽与二甲双胍进行比较。度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c效果优于二甲双胍(1500-2000mg/天)，且在26周时相比于二甲双胍，度拉糖肽1.5mg和0.75mg组更多患者达到HbA1c＜7.0%和≤6.5%的目标，具有统计学意义。
表2：52周活性对照单药治疗研究，两个剂量度拉糖肽与二甲双胍比较结果

	基线HbA1c	HbA1c的平均变化	HbA1c达标患者比例		FBG的变化	体重的变化
	(%)	(%)	＜7.0%(%)	≤6.5%(%)	(mmol/L)	(kg)
26周
度拉糖肽1.5mg每周一次(n=269)	7.63	-0.78＋＋	61.5#	46.0##	-1.61	-2.29
度拉糖肽0.75mg每周一次(n=270)	7.58	-0.71＋＋	62.6#	40.0#	-1.46	-1.36#
二甲双胍1500-2000mg/天(n=268)	7.60	-0.56	53.6	29.8	-1.34	-2.22
52周
度拉糖肽1.5mg每周一次(n=269)	7.63	-0.70＋＋	60.0#	42.3##	-1.56#	-1.93
度拉糖肽0.75mg每周一次(n=270)	7.58	-0.55＋	53.2	34.7	-1.00	-1.09#
二甲双胍1500-2000mg/天(n=268)	7.60	-0.51	48.3	28.3	-1.15	-2.20

^＋多因素校正单侧p值＜0.025，非劣效性检验；^＋＋多因素校正单侧p值＜0.025，度拉糖肽与二甲双胍的优效性检验，仅对HbA1c水平进行评估
^#p＜0.05，^## p＜0.001，度拉糖肽治疗组与二甲双胍治疗组相比
一项为期26周的随机双盲活性对照研究，在经过饮食和运动或口服降糖药单药治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，对度拉糖肽与格列美脲进行比较。度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c效果优于格列美脲(1-3mg/天)，且相比于格列美脲，度拉糖肽1.5mg组有更多的患者达到HbA1c＜7.0%和≤6.5%目标，具有统计学意义。
表3：26周活性对照研究，两个剂量度拉糖肽与格列美脲的比较

	基线HbA1c	HbA1c的平均变化	HbA1c达标患者比例		FBG的变化	体重变化
	(%)	(%)	＜7.0%(%)	＜6.5%(%)	(mmol/L)		(kg)
26周
度拉糖肽1.5mg每周一次(n=239)	7.97	-1.48**,*	74.1##	59.4##	-2.71##		-1.46##
度拉糖肽0.75mg每周一次(n=239)	8.01	-1.22+,ζ	63.6	47.7	-2.26#		-0.77##
格列美脲1-3mg/天(n=242)	7.87	-0.90	57.4	41.3	-1.89		0.89

# p＜0.05；## p＜0.001 度拉糖肽治疗组与格列美脲相比
** 度拉糖肽1.5mg非劣效于格列美脲. 所有p值是基于双侧检验，仅对HbA1c水平进行评估
* 度拉糖肽1.5mg优效于格列美脲. 所有p值是基于双侧检验，仅对HbA1c水平进行评估
+ 度拉糖肽0.75mg非劣效于格列美脲. 所有p值是基于双侧检验，仅对HbA1c水平进行评估
ζ 度拉糖肽0.75mg优效于格列美脲. 所有p值是基于双侧检验，仅对HbA1c水平进行评估
与二甲双胍联用
在一项持续104周的安慰剂和活性对照(西格列汀每日100mg)研究中，在与二甲双胍联用的情况下，评估度拉糖肽的安全性和有效性。52周时，度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c的效果优于西格列汀，且更多的患者达到HbA1c＜7.0%和≤6.5%目标，具有统计学意义。降糖效果持续到研究结束(104周)。
表4：104周安慰剂和活性对照研究，两个剂量度拉糖肽与西格列汀比较结果

	基线HbA1c	HbA1c的平均变化	HbA1c达标患者比例		FBG的变化	体重的变化
	(%)	(%)	＜7.0%(%)	≤6.5%(%)	(mmol/L)	(kg)
26周
度拉糖肽1.5mg每周一次(n=304)	8.12	-1.22,##	60.9**,##	46.7**,##	-2.38**,##	-3.18**,##
度拉糖肽0.75mg每周一次(n=302)	8.19	-1.01,##	55.2**,##	31.0**,##	-1.97**,##	-2.63**,##
安慰剂(n=177)	8.10	0.03	21.0	12.5	-0.49	-1.47
西格列汀100mg每日一次(n=315)	8.09	-0.61	37.8	21.8	-0.97	-1.46
52周
度拉糖肽1.5mg每周一次(n=304)	8.12	-1.10＋＋	57.6##	41.7##	-2.38##	-3.03##
度拉糖肽0.75mg每周一次(n=302)	8.19	-0.87＋＋	48.8##	29.0##	-1.63##	-2.60##
西格列汀100mg每日一次(n=315)	8.09	-0.39	33.0	19.2	-0.90	-1.53
104周
度拉糖肽1.5mg每周一次(n=304)	8.12	-0.99＋＋	54.3##	39.1##	-1.99##	-2.88##
度拉糖肽0.75mg每周一次(n=302)	8.19	-0.71＋＋	44.8##	24.2##	-1.39##	-2.39
西格列汀100mg每日一次(n=315)	8.09	-0.32	31.1	14.1	-0.47	-1.75

^＋＋ 多因素校正单侧p值＜0.025，度拉糖肽与西格列汀的优效性检验，仅对第52周和104周的HbA1c水平进行评估
 多因素校正单侧p值＜0.001，度拉糖肽与安慰剂的优效性检验，仅对HbA1c水平进行评估
** p＜0.001，度拉糖肽治疗组与安慰剂治疗组相比
## p＜0.001，度拉糖肽治疗组与西格列汀治疗组相比
在一项26周的活性对照(利拉鲁肽1.8mg，每日一次)研究中，在与二甲双胍联用的情况下，评估度拉糖肽的安全性和有效性。度拉糖肽1.5mg降低HbA1c和HbA1＜<7.0%和≤6.5%的达标患者比例与利拉鲁肽相似。
表5：26周活性对照研究，一个剂量度拉糖肽与利拉鲁肽比较结果

	基线HbA1c	HbA1c的平均变化	HbA1c达标患者比例		FBG的变化	体重的变化
	(%)	(%)	＜7.0%(%)	≤6.5%(%)	(mmol/L)	(kg)
26周
度拉糖肽1.5mg每周一次(n=299)	8.06	-1.42	68.3	54.6	-1.93	-2.90#
利拉鲁肽+每日1.8mg(n=300)	8.05	-1.36	67.9	50.9	-1.90	-3.61

 单侧p值p＜0.001，度拉糖肽与利拉鲁肽的非劣效性检验，仅对HbA1c水平进行评估
# p＜0.05，度拉糖肽治疗组与利拉鲁肽治疗组相比
+ 随机分配至利拉鲁肽组的患者以0.6mg/天的剂量起始。1周后，将剂量上调至1.2mg/天，2周后，上调至1.8mg/天
与二甲双胍和磺脲类联用
一项78周的活性对照研究中，在二甲双胍和磺脲类药物治疗的基础上，进行度拉糖肽与甘精胰岛素的比较。52周时，度拉糖肽1.5mg降低HbA1c的效果优于甘精胰岛素，且该效果一直持续到78周；而度拉糖肽0.75mg降低HbA1c的效果非劣效于甘精胰岛素。与甘精胰岛素相比，度拉糖肽1.5mg治疗时，在52周和78周有更多的患者达到HbA1c＜7.0%和≤6.5%的目标，具有统计学意义。
表6：78周活性对照研究，两个剂量度拉糖肽与甘精胰岛素的比较结果

	基线HbA1c	HbA1c的平均 变化	HbA1c达标患者比例		FBG的变化	体重的变化
	(%)	(%)	＜7.0%(%)	≤6.5%(%)	(mmol/L)	(kg)
52周
度拉糖肽1.5mg每周一次(n=273)	8.18	-1.08＋＋	53.2##	27.0##	-1.50	-1.87##
度拉糖肽0.75mg每周一次(n=272)	8.13	-0.76＋	37.1	22.5#	-0.87##	-1.33##
甘精胰岛素+每日一次(n=262)	8.10	-0.63	30.9	13.5	-1.76	1.44
78周
度拉糖肽1.5mg每周一次(n=273)	8.18	-0.90＋＋	49.0##	28.1##	-1.10#	-1.96##
度拉糖肽0.75mg每周一次(n=272)	8.13	-0.62＋	34.1	22.1	-0.58##	-1.54##
甘精胰岛素+每日一次(n=262)	8.10	-0.59	30.5	16.6	-1.58	1.28

^＋ 多因素校正单侧p值＜0.025，非劣效性检验；^＋＋多因素校正单侧p值＜0.025，度拉糖肽与甘精胰岛素的优效性检验，仅对HbA1c水平进行评估。
# p＜0.05，##p＜0.001，度拉糖肽治疗组与甘精胰岛素治疗组相比
+ 采用＜5.6mmol/L的空腹血糖目标算法调整甘精胰岛素的剂量
与二甲双胍和/或磺脲类联用
一项52周的活性对照研究，在二甲双胍和/或磺脲类药物治疗的基础上，对度拉糖肽与甘精胰岛素进行比较。26周时，度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c效果优于甘精胰岛素，且持续到52周。与甘精胰岛素相比，度拉糖肽1.5mg和0.75mg治疗时，在26周和52周有更多的患者达到HbA1c＜7.0%和≤6.5%目标，具有统计学意义。
表7：52周活性对照研究，两个剂量度拉糖肽与甘精胰岛素的比较

	基线HbA1c	HbA1c的平均变化	HbA1c达标患者比例		FBG的变化	体重变化
	(%)	(%)	＜7.0%(%)	＜6.5%(%)	(mmol/L)	(kg)
26周
度拉糖肽1.5mg每周一次(n=253)	8.46	-1.73**,*	64.8##	51.4##	-2.35	-1.47##
度拉糖肽0.75m每周一次(n=252)g	8.30	-1.33+,ζ	52.8#	38.9##	-1.71##	-0.88##
甘精胰岛素+每日一次(n=250)	8.32	-1.16	40.0	21.6	-2.59	0.97
52周
度拉糖肽1.5mg每周一次(n=253)	8.46	-1.47**,*	51.8##	37.2##	-2.23	-1.08##
度拉糖肽0.75mg每周一次(n=252)	8.30	-1.03+	45.6#	31.3##	-1.53##	-0.76##
甘精胰岛素+每日一次(n=250)	8.32	-0.89	32.0	17.2	-2.35	1.35

#p＜0.05；##p＜0.001度拉糖肽治疗组与活性对照药物相比
**度拉糖肽1.5mg非劣效于甘精胰岛素. 所有p值是基于双侧检验，仅对HbA1c水平进行评估
*度拉糖肽1.5mg优效于甘精胰岛素. 所有p值是基于双侧检验，仅对HbA1c水平进行评估
+度拉糖肽0.75mg非劣效于甘精胰岛素. 所有p值是基于双侧检验，仅对HbA1c水平进行评估
^ζ度拉糖肽0.75mg优效于甘精胰岛素. 所有p值是基于双侧检验，仅对HbA1c水平进行评估
+采用＜5.6mmol/L的空腹血糖目标算法调整甘精胰岛素的剂量
与磺脲类联用
一项24周的安慰剂对照研究中，在磺脲类药物治疗的基础上，评估度拉糖肽的安全性和有效性。24周时，度拉糖肽1.5mg联合格列美脲治疗的降低HbA1c效果优于安慰剂联合格列美脲。与安慰剂相比，度拉糖肽1.5mg治疗时，在24周有更多的患者达到HbA1c＜7.0%和≤6.5%的目标。
表8：24周度拉糖肽联合格列美脲安慰剂对照研究的比较结果

	基线HbA1c	HbA1c的平均 变化	HbA1c达标患者比例		FBG的变化	体重的变化
	(%)	(%)	＜7.0%(%)	≤6.5%(%)	(mmol/L)	(kg)
24周
度拉糖肽1.5mg每周一次(n=239)	8.39	-1.38	55.3	40.00**	-1.70	-0.91
安慰剂(n=60)	8.39	-0.11	18.9	9.4	0.16	-0.24

 P＜0.001表示度拉糖肽相比安慰剂的优效性，总体第一类错误的概率受控。
** P＜0.001表示度拉糖肽治疗组相比安慰剂
空腹血糖
度拉糖肽治疗显著降低空腹血糖。对空腹血糖的影响主要发生在前2周。空腹血糖的改善持续至104周。
餐后血糖
度拉糖肽治疗显著降低平均餐后血糖(从基线至主要时间点的变化-1.95mmol/L至-4.23mmol/L)。
β细胞功能
临床研究显示，度拉糖肽增强胰岛β细胞功能，由稳态模型评估(HOMA2-%B)测得。对β细胞功能的影响持续至104周。
体重
研究期间，度拉糖肽1.5mg与持续体重减轻有关(从基线至最终时间点的变化-0.35kg至-2.90kg)。度拉糖肽0.75mg治疗时，体重变化范围为0.86kg至-2.63kg。度拉糖肽治疗患者的体重减轻与恶心无关，然而伴有恶心患者的体重下降更多。
患者报告结果
与艾塞那肽每日两次相比，度拉糖肽显著提高总体治疗满意度。此外，高血糖和低血糖的频率显著较低。
血压
在一项755例2型糖尿病患者的研究中，采用动态血压监测评估度拉糖肽对血压的影响。16周时，度拉糖肽降低收缩压(SBP)(与安慰剂相比，-2.8mmHg)。舒张压(DBP)没有差异。最终26周时显示了类似的收缩压和舒张压结果。
心血管评估
在一项Ⅱ期和Ⅲ期临床研究的荟萃分析中，共有51名患者(度拉糖肽：26[N=3885]；所有对照组：25[N=2125])发生至少一例心血管(CV)事件(心血管所致的死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或因不稳定心绞痛住院)。结果表明，与对照治疗相比，度拉糖肽不增加心血管风险(HR：0.57；CI：[0.30，1.10])。
特殊人群
肾功能损害患者用药
在一项52周的临床试验中，在伴有中度到重度慢性肾脏疾病(eGFR[根据CKD-EPI]＜60且≥15mL/min/1.73m²)患者中评价了度拉糖肽1.5mg和0.75mg相比于使用滴定剂量的甘精胰岛素的血糖控制效应和安全性。基线时的总体平均eGFR是38mL/min/1.73m²，30%的患者的eGFR＜30mL/min/1.73m²。
在第26周时，度拉糖肽1.5mg和0.75mg在降低HbA1c方面非劣于甘精胰岛素，且在第52周时仍保持该效应。在第26周和第52周时，两个度拉糖肽剂量组和甘精胰岛素组达到HbA1c目标值＜8.0%的患者比例相似。
表9：52周阳性对照研究，两种剂量度拉糖肽与甘精胰岛素的比较结果(中度至重度慢性肾脏疾病患者)

	基线HbA1c	HbA1c平均变化	HbA1c达标患者比例	FBG变化	体重变化
	(%)	(%)	＜8.0%(%)	(mmol/L)	(kg)
26周
度拉糖肽1.5mg每周一次(n=192)	8.60	-1.19＋	78.3	1.28##	-2.81##
度拉糖肽0.75mg 每周一次(n=190)	8.58	-1.12＋	72.6	0.98##	-2.02##
甘精胰岛素+每日一次(n=194)	8.56	-1.13	75.3	-1.06	1.11
52周
度拉糖肽1.5mg每周一次(n=192)	8.60	-1.10＋	69.1	1.57##	-2.66##
度拉糖肽0.75mg每周一次(n=190)	8.58	-1.10＋	69.5	1.15##	-1.71##
甘精胰岛素+每日一次(n=194)	8.56	-1.00	70.3	-0.35	1.57

^＋ 度拉糖肽与甘精胰岛素非劣效性比较的单侧p值＜0.025；
## 度拉糖肽治疗组与甘精胰岛素相比的p值＜0.001；
+ 采用以空腹血糖≤8.3mmol/L为目标的算法调整甘精胰岛素剂量。

药效学特性
作用机制
度拉糖肽是一种长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂。该分子包含2个相同的二硫键连接链，各含有一个修饰的人GLP-1类似物序列，由一个小连接肽共价连接于修饰的人免疫球蛋白G4(IgG4)重链片段(Fc)。度拉糖肽的GLP-1类似物与天然人GLP-1(7-37)大约具有90%的同源性。天然GLP-1被DPP-4降解和肾脏清除，半衰期为1.5-2分钟。与天然GLP-1不同，度拉糖肽不易被DPP-4降解且分子量较大，能够减缓吸收和降低肾脏清除。这些结构特征使得度拉糖肽为可溶性制剂且半衰期长达4.7天，支持度拉糖肽每周一次皮下给药。此外，度拉糖肽分子结构旨在防止Fcγ受体-依赖性免疫应答，并潜在降低其免疫原性。
度拉糖肽呈现出GLP-1的几个降糖作用。在葡萄糖浓度升高时，度拉糖肽增加胰腺β细胞的细胞内环磷酸腺苷(cAMP)，促进胰岛素释放。度拉糖肽抑制胰高血糖素分泌，已知在2型糖尿病患者中胰高血糖素不适当的升高。较低的胰高血糖素浓度导致肝糖输出减少。度拉糖肽也能够延缓胃排空。
临床前安全性数据
基于传统安全性药理学或重复给药毒性研究，非临床数据显示对人体没有特殊危害。
在一项转基因小鼠为期6个月的致癌性研究中未观察到致癌性反应。在一项大鼠为期2年的致癌性研究中，在≥7倍的人类临床暴露(度拉糖肽1.5mg每周一次)时，度拉糖肽明显增加剂量相关的甲状腺C-细胞肿瘤(结合腺瘤和癌)的发生。目前尚不清楚这些研究结果是否具有临床意义。
在生育研究中，在导致母体动物摄食减少和体重下降的相关剂量水平，观察到黄体数量减少和发情周期延长；然而，未见对生育和受孕或胚胎发育指标的影响。在生殖毒理学研究中，在大鼠和家兔中，当度拉糖肽高于临床暴露水平11至44倍时，观察到对骨骼的影响和胎仔生长缓慢，但未见胎仔畸形。当度拉糖肽高于临床暴露水平16倍时，导致妊娠和哺乳期大鼠的雌性后代出现记忆障碍。按91倍人体暴露量给予度拉糖肽，雄性和雌性幼鼠未出现记忆障碍。

吸收
在2型糖尿病患者中，度拉糖肽经皮下注射后，在48小时内达到血浆浓度峰值。2型糖尿病患者多次皮下注射度拉糖肽1.5mg后，平均峰值(C_max)和总(AUC)暴露分别约为114ng/ml和14000ngh/ml。度拉糖肽(1.5mg)每周一次给药2至4周达到稳态血浆浓度。度拉糖肽(1.5mg)单次给药，经腹部、大腿或上臂皮下注射后，其暴露相似。度拉糖肽1.5mg和0.75mg单次皮下给药后，平均绝对生物利用度分别为47%和65%。
分布
2型糖尿病患者度拉糖肽0.75mg和1.5mg皮下给药达稳态后，平均分布容积为19.2L和17.4L。
生物转化
目前认为度拉糖肽通过蛋白质分解代谢途径降解为其组成成分氨基酸。
消除
稳态时度拉糖肽0.75mg和1.5mg的平均表观清除率分别为0.111L/h和0.107L/h，清除半衰期分别为4.5和4.7天。
特殊人群
老年患者
年龄对度拉糖肽的药代动力学和药效学特性没有临床相关影响。
性别和种族
性别和种族对度拉糖肽的药代动力学没有临床意义的影响。
体重或体重指数
药代动力学分析显示，虽然体重或BMI对血糖控制不具有临床相关影响，体重或体重指数(BMI)和度拉糖肽暴露之间存在反比关系，具有统计学意义。
肾功能损害患者
在一项临床药理学研究中评估度拉糖肽的药代动力学特性，结果显示健康受试者和轻度至重度肾功能损害患者(肌酐清除率＜30ml/min)，包括终末期肾病(需要透析)患者之间药代动力学大致相似。与肾功能正常的受试者相比，轻度、中度、重度和ESRD肾功能损害亚组患者的度拉糖肽全身暴露量分别增加20%、28%、14%和12%。相应的C_max值分别增加13%、23%、20%和11%。此外，在一项在2型糖尿病和中度至重度肾功能损害患者中开展的为期52周的Ⅲ期研究中，每周一次0.75mg和1.5mg本品的PK特征与前期临床研究中的PK特征相似。
肝功能损害患者
在一项临床药理学研究中评估度拉糖肽的药代动力学特性，与健康对照组相比，肝功能损害患者度拉糖肽平均C_max和AUC分别下降了30%至33%，具有统计学意义。随着肝功能损害增加，度拉糖肽t_max普遍增加。然而，未见度拉糖肽暴露与肝功能损害程度之间的变化趋势。认为这些效果不具临床相关性。
儿科人群
未在儿科人群中进行度拉糖肽药代动力学的相关研究。

存放于冰箱内(2℃-8℃)。
不可冷冻。
存放于原包装内，以避光保存。
使用时：
本品可在不超过30℃的温度下非冷藏存储长达14天。

本品装于一次性使用注射笔内的玻璃注射器(Ⅰ型)。
每支预填充注射笔内含有0.5ml溶液。
2支/盒，4支/盒。

24个月

进口药品注册证号
(1)0.75mg:0.5ml  S20190021
(2)1.5mg:0.5ml   S20190022

生产厂
企业名称：Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG
生产地址：Schutzenstrasse 87, 99-101, 88212 Ravensburg, Germany
包装厂
企业名称：Eli Lilly Italia S.p.A.
生产地址：Via Gramsci, 731-733, 50019, Sesto Fiorentino, (FI), Italy
中国联系电话：4008205078

使用说明
度拉糖肽注射液(0.75mg:0.5ml，预填充注射笔)

关于度拉糖肽注射液预填充注射笔
使用预填充注射笔前，请先认真并完整地阅读这些使用说明和度拉糖肽注射液说明书。向您的医生、药剂师或护士咨询如何正确注射度拉糖肽注射液。
·本注射笔为一次性、预填充输送装置，可直接使用。每支注射笔内含度拉糖肽0.75mg(每周一次的剂量)。每支笔仅提供一次给药。
·度拉糖肽注射液每周一次给药。您可能需要在日历上作出标记，以提醒您下次注射的时间。
·当您按下绿色注射按钮，注射笔会将针头自动插入您的皮肤，注射药物，且注射完毕后针头自动撤回(缩回)。
在您开始前

取出	检查	核对	准备
从冰箱中取出。 未准备好注射前请勿取下底帽。	检查标签以确保药物正确且未过期	核对注射笔。若您发现笔已损坏，或药物混浊、变色或有颗粒，请不要使用。	注射前洗手。

 

选择注射部位
·您的医生、药剂师或护士可帮助您选择最适合您的注射部位。 ·您可将药物注射在腹部或大腿。 ·他人可帮助您注射在您的上臂。 ·每周更换(旋转)注射部位。您可选择在身体的同一区域，但一定要选择该区域的不同注射部位。

1.取下底帽
2.定位和解锁
3.按压并按住

1取下底帽 确保笔是锁定的。 ·拔出并丢弃灰色底帽。 不要再将底帽套上–否则可能会损害针头。不要触碰针头。
2定位和解锁 ·将透明基底放平，紧贴注射部位的皮肤。 通过转动锁环解锁。
3按压并按住 ·按压并按住绿色注射按钮；您会听到一声响亮的咔哒声。  持续将透明基底紧贴您的皮肤，直到您听到第二声咔哒声。约在5-10秒内针头开始缩回。 ·从注射部位皮肤取下笔。

重要信息
存储和处理
笔的处置
常见问题
其他信息
如何了解更多信息
存储和处理
·注射笔包含玻璃部件。请小心处理。若笔掉落于硬物表面，不要再使用。使用一支新笔进行注射。
·将笔存放于冰箱内。
·若没有制冷条件，可将笔置于室温(低于30oC)最多14天。
·不要将笔冷冻。若笔已被冻结，请不要使用。
·将笔存放于原包装内以避光保存。
·将笔放置在儿童看不到且接触不到的位置。
·有关正确保存的完整信息，请阅读度拉糖肽注射液说明书。

笔的处置 ·将笔弃置于锐器容器内或按照您的医生、药剂师或护士的指示将笔弃置。 ·不要回收已满的锐器容器。 ·有关如何处置不再使用的药品，请咨询您的医生、药剂师或护士。

常见问题
若在笔内发现气泡，该怎么办？
气泡是正常的。他们不会对您造成伤害或影响您的给药。
若在拔出底帽前将笔解锁且按下绿色注射按钮，该怎么办？
不要取下底帽且不要使用该笔。根据您医生、药剂师或护士的指示处置该笔。使用另外一支笔进行注射。
若在取下底帽时针尖具有液滴，该怎么办？
针尖上具有液滴为正常的，不会影响您的给药。
需要按住注射按钮直到注射完毕吗？
没有必要，但按住注射按钮有助于保持笔稳定贴住皮肤。
在注射过程中听见两次以上咔哒声-两次较响亮，一次较柔和。注射是否完整？
有些患者在第二声响亮的咔哒声之前可能会听到一声柔和的咔哒声。这属于笔的正常运行。不要将笔从皮肤处移走，直到听见第二声响亮的咔哒声。
若注射后皮肤上留有液滴或血液，该怎么办？
这是正常的，不会影响您的给药。
不确定笔是否正常工作。
检查您是否已注射药物。若看见灰色部分，表明您的药物注射完成(见第3步)。需要更多的说明请联系度拉糖肽注射液说明书所列的Lilly当地办事处。将笔安全存储，以避免意外的针刺伤害。
其他信息
·若您存在视力问题，必须在接受过度拉糖肽注射液预填充注射笔培训的人员帮助下使用该笔。
如何了解更多信息
·若存在关于度拉糖肽注射液预填充注射笔的任何疑问或问题，请联系您的医生、药剂师或护士。
使用说明
度拉糖肽注射液(1.5mg:0.5ml，预填充注射笔)

关于度拉糖肽注射液预填充注射笔
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·本注射笔为一次性、预填充输送装置，可直接使用。每支注射笔内含度拉糖肽1.5mg(每周一次的剂量)。每支笔仅提供一次给药。
·度拉糖肽注射液每周一次给药。您可能需要在日历上作出标记，以提醒您下次注射的时间。
·当您按下绿色注射按钮，注射笔会将针头自动插入您的皮肤，注射药物，且注射完毕后针头自动撤回(缩回)。
在您开始前

取出	检查	核对	准备
从冰箱中取出。 未准备好注射前请勿取下底帽。	检查标签以确保药物正确且未过期	核对注射笔。若您发现笔已损坏，或药物混浊、变色或有颗粒，请不要使用。	注射前洗手。

 

选择注射部位	前                 后
·您的医生、药剂师或护士可帮助您选择最适合您的注射部位。 ·您可将药物注射在腹部或大腿。 ·他人可帮助您注射在您的上臂。 ·每周更换(旋转)注射部位。您可选择在身体的同一区域，但一定要选择该区域的不同注射部位。

1.取下底帽
2.定位和解锁
3.按压并按住
  

1取下底帽 确保笔是锁定的。 ·拔出并丢弃灰色底帽。 不要再将底帽套上-否则可能会损害针头。不要触碰针头。
2定位和解锁 ·将透明基底放平，紧贴注射部位的皮肤。 通过转动锁环解锁。
3按压并按住 ·按压并按住绿色注射按钮；您会听到一声响亮的咔哒声。 持续将透明基底紧贴您的皮肤，直到您听到第二声咔哒声。约在5-10秒内针头开始缩回。 ·从注射部位皮肤取下笔。

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常见问题
若在笔内发现气泡，该怎么办？
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若在拔出底帽前将笔解锁且按下绿色注射按钮，该怎么办？
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若在取下底帽时针尖具有液滴，该怎么办？
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在注射过程中听见两次以上咔哒声-两次较响亮，一次较柔和。注射是否完整？
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