来氟米特片

作用靶点

药品说明书

【说明书修订日期】

核准日期:2007年03月06日
修改日期:2009年03月20日
修改日期:2010年10月01日
修改日期:2015年12月01日

【药品名称】

通用名称: 来氟米特
商品名称:爱若华
英文名称:Leflunomide Tablets
汉语拼音:Laifumite Pian

【成份】

主要成份为来氟米特
其化学名称为α,α,α-三氟-5-甲基-异噁唑-N-酰基-对甲苯胺。
其化学结构式为:

分子式:C12H9F3N2O2
分子量:270.2

【性状】

本品为薄膜衣片,除去包衣后显白色。

【适应症】

(1)适用于成人类风湿关节炎,有改善病情作用。(2)狼疮性肾炎

【规格】

(1)10mg(2)20mg

【用法用量】

(1)成人类风湿关节炎:口服。由于来氟米特半衰期较长,建议间隔24小时给药。为了快速达到稳态血药浓度,参照国外临床试验资料并结合Ⅰ期临床试验结果,建议开始治疗的最初三天给予负荷剂量一日50mg,之后根据病情给予维持剂量一日10mg或20mg。在使用本药治疗期间可继续使用非甾体抗炎药或低剂量皮质类固醇激素。
(2)狼疮性肾炎:口服。根据病情选择适当剂量,推荐剂量一日一次,一次20-40mg,病情缓解后适当减量。可与糖皮质激素联用,或遵医嘱。

【不良反应】

用于类风湿性关节炎的治疗:主要有腹泻、瘙痒、可逆性肝脏酶(ALT和AST)升高、脱发、皮疹等。在国外临床试验中,来氟米特治疗1339例类风湿关节炎病人中,发生率≥3%的不良事件包括:乏力、腹痛、背痛、高血压、厌食、腹泻消化不良、胃肠炎、肝脏酶升高、恶心、口腔溃疡、呕吐、体重减轻、关节功能障碍、腱鞘炎、头晕、头痛支气管炎咳嗽呼吸道感染、咽炎、脱发、瘙痒、皮疹、泌尿系统感染等。以上不良事件均在安慰剂对照或阳性对照柳氮磺胺吡啶治疗组及MTX治疗组中发现,其中来氟米特治疗组以腹泻、肝脏酶升高、脱发、皮疹较为明显,在应用过程中应加以注意。
用于狼疮性肾炎的治疗:国内临床试验资料显示,来氟米特治疗108例活动增殖型狼疮肾炎病人中,前6个月(20-40mg/日),共有43人发生与试验药物可能有关/有关的不良反应,发生率为39.81%;治疗期间,发生率≥3%的不良事件包括:脱发、血压升高、带状疱疹、转氨酶升高、腹泻/稀便、白细胞下降、皮疹、月经不调、心悸、腹痛;发生率<3%的不良事件包括:恶心/呕吐、上呼吸道感染、血小板下降、乏力、胃烧灼感、厌食、发热、牙周疼痛、视觉异常、尿路感染、咽痛、巨细胞病毒感染、体重下降、多毛、肺部感染等。治疗7-72个月(10-30mg/日),随访52例患者,共有12人发生与试验药物可能有关/有关的不良反应,发生率为23.08%,发生率≥3%的不良事件包括:白细胞下降、转氨酶升高、血小板减少;发生率<3%的不良事件包括:上呼吸道感染、脱发、带状疱疹、月经不调、尿路感染。

【禁忌】

对本品及其代谢产物过敏者及严重肝脏损害患者禁用。

【注意事项】

(1)临床试验发现米氟米特可引起一过性的ALT升高和白细胞下降,服药初始阶段应定期检查ALT和白细胞。检查间隔视病人情况而定。
(2)有肝脏损害和明确的乙肝或丙肝血清学指标阳性的患者慎用。用药前及用药后每月检查ALT,检测时间间隔视病人具体情况而定。如果用药期间出现ALT升高,调整剂量或中断治疗的原则:①如果ALT升高在正常值的2倍(<80U/L)以内,继续观察。②如果ALT升高在正常值的2-3倍之间(80-120U/L),减半量服用,继续观察,若ALT继续升高或仍然维持80-120U/L之间,应中断治疗。③如果ALT升高超过正常值的3倍(>120U/L),应停药观察。停药后若ALT恢复正常可继续用药,同时加强护肝治疗及随访,多数病人ALT不会再次升高。
(3)免疫缺陷、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全、骨髓发育不良(bone marrow dysplasia)的患者慎用。
(4)如果服药期间出现白细胞下降,调整剂量或中断治疗的原则如下:①若白细胞不低于3.0×109/L,继续服药观察。②若白细胞在2.0×109/L-3.0×109/L之间,减半量服药观察。继续用药期间,多数病人可以恢复正常。若复查白细胞仍低于3.0×109/L,中断服药。③若白细胞低于2.0×109/L,中断服药。建议粒细胞计数不低于1.5×109/L。
(5)准备生育的男性应考虑中断服药,同时服用考来烯胺(消胆胺)。
(6)在本品治疗期间接种免疫活疫苗的效果和安全性没有临床资料,因此服药期间不应使用免疫活疫苗。
(7)据国外报道,该药在国外上市后罕见间质性肺炎的发生,有肺部疾患者,请慎用或遵医嘱。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女禁用。

【儿童用药】

对儿童应用本品的疗效和安全性还没有研究,故年龄小于18岁的患者,建议不要使用本品。

【老年用药】

未进行该项实验且无可靠参考文献。

【药物相互作用】

据文献资料报道:
(1)考来烯胺和活性炭 13例患者和96例志愿者给予考来烯胺或活性炭,血浆中M1浓度很快减少。
(2)肝毒性药物 来氟米特和其它肝毒性药物合用可能增加不良反应,同时也应考虑到虽然中断来氟米特治疗,但没有采取药物消除措施就接着服用这些药物,同样有可能增加不良反应。在小样本(30例)来氟米特和MTX联合用药的研究中,有5例肝脏酶出现2-3倍升高。其中2例继续服用,3例中断来氟米特治疗,酶的升高都得到恢复。另外5例升高大于3倍,其中2例继续服用,3例中断来氟米特治疗,酶的升高也都得到恢复。
(3)非甾体抗炎药物 在体外一系列临床研究中,M1可使血浆游离双氯芬酸布洛芬的浓度升高13%-50%,此临床意义还不清楚。但在临床试验中曾观察了许多和非甾体药物同时应用的病例,没有发现有特殊影响。
(4)甲苯磺丁脲 在一系列临床研究中发现,M1可使血浆游离甲苯磺丁脲浓度升高13%-50%,此临床意义还不清楚。
(5)利福平 单剂量来氟米特和多剂量利福平联合使用,M1峰浓度较单独使用来氟米特升高(约40%),由于随着利福平的使用,M1浓度可能继续升高,因此当两药合用时,应慎重。

【药物过量】

据文献报道,如果剂量过大或出现毒性时,可给予考来烯胺或活性炭加以消除。方法:
(1)口服考来烯胺(8g,3次/24小时),24小时内M1血浆浓度降低约40%,48小时内降低大约49%-65%。连续服用11天,M1血浆浓度可降至0.02μg/ml以下。
(2)通过胃管或口服给予活性炭(混悬液),每6小时50克,24小时内M1血浆浓度降低37%,48小时降低48%。如果临床上需要,这些措施可以重复使用。

【临床试验】

国内来氟米特治疗狼疮性肾炎Ⅲ期临床试验,采用多中心、随机、平行对照临床研究。共入组患者184例,其中试验组(来氟米特)108例,对照组(环磷酰胺)76例。
患者入组标准:年龄18-65岁;狼疮性肾炎肾活检病理类型为Ⅲ、Ⅳ或伴Ⅴ型;病情有活动性,SLEDAI狼疮活动积分≥8分:持续性蛋白尿(≥1g/24h)、镜下血尿;3个月内未用过CTX等细胞毒药物。
治疗方案:试验组:口服来氟米特片,试验开始3天0.8-1.0mg/Kg/日,以后20-40mg/日维持。对照组:静脉注射环磷酰胺,剂量为0.8-1.0g/月,每月1次。联合激素:口服强的松,剂量0.8mg/Kg/日(一般在40-60mg/日),1个月后改为0.5mg/Kg/日,然后逐渐减量(每2周减2.5-5mg)至维持量5-10mg/日。疗程6个月。
疗效判定标准:完全缓解:24小时尿蛋白定量小于0.3g,且尿沉渣(RBC<5/HP,WBC<5/HP)、血清白蛋白、血清SCr及CCr检测均正常。部分缓解:24小时尿蛋白定量介于0.3-3g之间,且下降≥50%,且血清白蛋白≥30g/L,且肾功能稳定。治疗失败:24小时尿蛋白定量下降<50%:或24小时尿蛋白定量介于0.3-3g之间,但血清白蛋白<30g/L;或血清SCr上升及CCr下降幅度超过基础值的15%。
疗效:
综合疗效评价:治疗6个月后,试验组完全缓解22.22%,部分缓解59.60%;对照组分别为18.84%,62.32%;治疗6个月,同基线水平相比,试验组和对照组均能显著降低SLEDAI评分、降低24小时尿蛋白、提高血清白蛋白、降低SCr、提高C3、降低ds-DNA阳性率。
试验入组病例活检的病理类型为狼疮肾炎的Ⅲ型、Ⅳ、或伴有Ⅴ型。其中试验组15例病例在治疗6个月后进行了重复肾活检。结果显示,经来氟米特治疗后,13例患者狼疮肾炎的活动性降低,急性活动指数下降。其中,7例患者治疗前为Ⅲ、Ⅳ型,经来氟米特治疗后全部转变为病理类型较轻的Ⅱ型。
不良反应:
与药物可能有关/有关的不良反应发生率,试验组为39.81%,对照组为55.26%。试验组发生率≥3%的不良事件包括:脱发、血压升高、带状疱疹、转氨酶升高、腹泻/稀便、白细胞下降、皮疹、月经不调、心悸、腹痛;发生率<3%的不良事件包括:恶心/呕吐、上呼吸道感染、血小板下降、乏力、胃烧灼感、厌食、发热、牙周疼痛、视觉异常、尿路感染、咽痛、巨细胞病毒感染、体重下降、多毛、肺部感染等。
Ⅲ期临床试验结束后,试验组52例患者自愿继续服用试验药物,服药剂量为10-30mg/日;治疗9个月后,90%的患者服药剂量减为10-20mg/日。平均随访时间32.7±18.2月,最长观察时间为72个月;治疗6个月时,52例患者完全缓解率为36.5%,部分缓解率为44.2%:经过7-72个月的继续治疗,完全缓解率为59.6%,部分缓解率为30.6%。临床观察期间,共有12人发生与试验药物可能有关/有关的不良反应,发生率为23.08%,发生率≥3%的不良事件包括:白细胞下降、转氨酶升高、血小板减少;发生率<3%的不良事件包括:上呼吸道感染、脱发、带状疱疹、月经不调、尿路感染。

【药理毒理】

本品为一个具有抗增殖活性的异噁唑类免疫抑制剂,其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性,从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。体外试验表明本品具有抗炎作用。来氟米特的体内活性主要通过其活性代谢产物A771726(M1)而产生。

【药代动力学】

本品口服吸收迅速,在胃肠粘膜与肝中迅速转变为活性代谢产物A771726(M1),口服后6-12小时内A771726的血药浓度达峰值,口服生物利用度(F)约80%,吸收不受高脂肪饮食影响。单次口服50mg或100mg后24小时,血浆A771726浓度分别为4μg/ml或8.5μg/ml。A771726主要分布于肝、肾和皮肤组织,而脑组织分布较少;A771726血浆浓度较低,血浆蛋白结合率大于99%,稳态分布容积为0.13L/Kg。A771726在体内进一步代谢,并从肾脏与胆汁排泄,其半衰期约10天。

【贮藏】

遮光,密封,干燥处保存。

【包装】

(1)10mg复合铝箔包装,10片/板×1板/盒;10片/板×2板/盒;8片/板×2板/盒。8片/板×4板/盒;8片/板×6板/盒;
(2)20mg复合铝箔包装,10片/板×1板/盒;10片/板×2板/盒;8片/板×2板/盒。

【有效期】

(1)10mg 36个月 (2)20mg 24个月

【执行标准】

《中国药典》2015年版二部

【批准文号】

(1)10mg国药准字H20000550 (2)20mg国药准字H20050129

【生产企业】

企业名称:苏州长征-欣凯制药有限公司
生产地址:江苏省苏州吴中经济幵发区河东工业园六丰路567号
邮政编码:215124
电话号码:800-820-5615(固话拨打)  400-820-5615(手机拨打)  0512-66981208  0512-66981100
传真号码:0512-66980737
网    址:http://www.cinkate.com.cn
美国欣凯公司  研制
地    址:上海浦东张江李冰路67弄3号
网    址:http://www.cinkate.com.cn
信    箱:ck@cinkate.com.cn
患者免费咨询电话:800-820-5615(固话拨打) 400-820-5615(手机拨打)
  • 说明书修订日期

  • 药品名称

  • 成份

  • 性状

  • 适应症

  • 规格

  • 用法用量

  • 不良反应

  • 禁忌

  • 注意事项

  • 孕妇及哺乳期妇女用药

  • 儿童用药

  • 老年用药

  • 药物相互作用

  • 药物过量

  • 临床试验

  • 药理毒理

  • 药代动力学

  • 贮藏

  • 包装

  • 有效期

  • 执行标准

  • 批准文号

  • 生产企业

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国内上市情况

  • 上市企业数 10
  • 国产上市企业数 9
  • 进口上市企业数 1
批准文号 药品名称 规格 剂型 生产单位 上市许可持有人 药品类型 国产或进口 批准日期
国药准字HJ20240075
来氟米特片
20mg
片剂
化学药品
进口
2024-07-30
国药准字HJ20240074
来氟米特片
10mg
片剂
化学药品
进口
2024-07-30
国药准字H20050129
来氟米特片
20mg
片剂
苏州长征-欣凯制药有限公司
化学药品
国产
2020-06-05
国药准字H20223488
来氟米特片
10mg
片剂
厦门力卓药业有限公司
力品药业(厦门)股份有限公司
化学药品
国产
2022-07-07
国药准字H20090330
来氟米特片
10mg
片剂
常州华生制药有限公司
化学药品
国产
2019-07-29

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同成分全球上市情况

药品名称 公司名称 申请号/批准号 规格 剂型/给药途径 上市国家/地区 市场状态 日期
来氟米特片
Emcure Pharmaceuticals Ltd
国药准字HJ20240075
20mg
片剂
中国
在使用
2024-07-30
来氟米特片
Emcure Pharmaceuticals Ltd
国药准字HJ20240074
10mg
片剂
中国
在使用
2024-07-30
来氟米特片
苏州长征-欣凯制药有限公司
国药准字H20050129
20mg
片剂
中国
在使用
2020-06-05
来氟米特片
力品药业(厦门)股份有限公司
国药准字H20223488
10mg
片剂
中国
在使用
2022-07-07
来氟米特片
常州华生制药有限公司
国药准字H20090330
10mg
片剂
中国
在使用
2019-07-29

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药品中标情况

药品规格: 2084
中标企业: 9
中标省份: 32
最低中标价0.1
规格:10mg
时间:2020-11-30
省份:西藏
企业名称:齐鲁制药有限公司
最高中标价0
规格:20mg
时间:2012-06-15
省份:广东
企业名称:苏州长征-欣凯制药有限公司
药品名称 剂型 规格 转化系数 最小制剂单位价格(元) 价格(元) 生产企业 投标企业 省份 公布时间 网页链接
来氟米特片
片剂
10mg
14
3.61
50.54
河北万岁药业有限公司
河北万岁药业有限公司
海南
2014-08-08
来氟米特片
片剂
10mg
30
2.86
85.884
福建汇天生物药业有限公司
福建汇天生物药业有限公司
云南
2011-06-30
来氟米特片
片剂
10mg
12
3.55
42.6
美罗药业股份有限公司
大连美罗大药厂
陕西
2012-04-09
来氟米特片
片剂
10mg
16
4.13
66.09
苏州长征-欣凯制药有限公司
苏州长征-欣凯制药有限公司
陕西
2012-04-09
来氟米特片
片剂
10mg
20
3.41
68.25
江苏亚邦爱普森药业有限公司
江苏亚邦爱普森药业有限公司
贵州
2018-07-05

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国家集中采购情况

中选企业

4

最高中选单价

0.78

齐鲁制药有限公司

最高降幅

83.51

美罗药业股份有限公司

中选批次

1

最低中选单价

0.41

美罗药业股份有限公司

最低降幅

73.05

力品药业(厦门)股份有限公司(厦门力卓药业有限公司受托生产)

药品名称 中选企业 剂型 规格包装 采购周期 中选价格(元) 国家集采批次 公布日期
来氟米特片
美罗药业股份有限公司
片剂
12片/板*3板/盒
3年
25.25
第七批集采
2022-07-18
来氟米特片
河北万岁药业有限公司
片剂
14片/板*1板/盒
3年
7.05
第七批集采
2022-07-18
来氟米特片
美罗药业股份有限公司
片剂
12片/板*3板/盒
3年
14.85
第七批集采
2022-07-18
来氟米特片
河北万岁药业有限公司
片剂
14片/板*2板/盒
3年
13.75
第七批集采
2022-07-18
来氟米特片
齐鲁制药有限公司
片剂
30片/瓶,1瓶/盒
3年
13.8
第七批集采
2022-07-18

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一致性评价

  • 通过厂家数 8
  • 通过批文数 11
  • 参比备案数 1
  • BE试验数 6
企业 品种 规格 剂型 过评情况 过评时间 注册分类
河北万岁药业有限公司
来氟米特片
10mg
片剂
通过
2021-12-10
美罗药业股份有限公司
来氟米特片
20mg
片剂
视同通过
2022-07-08
3类
Emcure Pharmaceuticals Ltd
来氟米特片
10mg
片剂
视同通过
2024-08-05
5类
齐鲁制药有限公司
来氟米特片
10mg
片剂
视同通过
2020-05-08
3类
福建汇天生物药业有限公司
来氟米特片
10mg
片剂
通过
2021-07-08

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同成分全球研发现状

药物名称 研发代码 首家研发企业 参与研发企业 治疗领域 适应症(中) 全球最高研发阶段 中国最高研发阶段 靶点(简化靶点)
来氟米特
美国国家癌症研究所
感染;肿瘤
新型冠状病毒肺炎感染(COVID-19);实体瘤
查看 查看
DHODH;PTK
来氟米特
HWA-486;RS-34821
安万特
安万特;安万特;赛诺菲
免疫调节
银屑病性关节炎;类风湿性关节炎
查看 查看
DHODH;PTK
来氟米特
苏州长征-欣凯制药有限公司
苏州长征-欣凯制药有限公司
免疫调节;感染
BK病毒感染;移植肾的失败或排斥;狼疮肾炎;类风湿性关节炎
查看 查看
DHODH
特立氟胺
SU-101;SU-20
肿瘤
恶性肿瘤;神经胶质瘤;肺部肿瘤;卵巢肿瘤;前列腺肿瘤;实体瘤
查看 查看
DHODH;PTK

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国内药品注册申报情况

  • 申办企业数 24
  • 新药申请数 9
  • 仿制药申请数 7
  • 进口申请数 3
  • 补充申请数 19
受理号 药品名称 CDE企业名称 申请类型 注册类型 承办日期 状态开始日期 办理状态 审评结论
CYHS1800338
来氟米特片
齐鲁制药有限公司
仿制
3
2018-10-16
2020-05-12
已发件 山东省 1014476876634
查看
CYHB2050061
来氟米特片
福建汇天生物药业有限公司
补充申请
2020-01-18
2021-07-13
制证完毕-已发批件
查看
CXHS0503265
来氟米特片
河北万岁药业有限公司
新药
2006-02-07
2008-03-07
已发批件江苏省 EW010242806CN
查看
JTH2100565
来氟米特片
Emcure Pharmaceuticals Limited
2021-07-02
2021-07-19
查看
CYHB1950526
来氟米特片
苏州长征-欣凯制药有限公司
补充申请
2019-07-18
2020-07-23
制证完毕-已发批件江苏省 1023273683032
查看

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国内药品临床试验登记

  • 申办企业数 8
  • Ⅰ期临床试验数 1
  • Ⅱ期临床试验数 0
  • Ⅲ期临床试验数 0
  • Ⅳ期临床试验数 0
登记号 试验专业题目 药物名称 适应症 试验状态 试验分期 申办单位 试验机构 首次公示日期
CTR20200849
健康受试者餐后随机、开放、平行、单剂量、单周期口服来氟米特片受试或参比制剂的生物等效性试验
来氟米特片
用于治疗成人活动性类风湿性关节炎
已完成
BE试验
力赛生物医药科技(厦门)有限公司
厦门莲花医院
2020-05-26
CTR20200852
健康受试者空腹随机、开放、平行、单剂量、单周期口服来氟米特片受试或参比制剂的生物等效性试验
来氟米特片
用于治疗成人活动性类风湿性关节炎。
已完成
BE试验
力赛生物医药科技(厦门)有限公司
厦门莲花医院
2020-06-17
CTR20131693
来氟米特片在健康男性受试者中的单剂量、随机、开放生物等效性研究
来氟米特片
狼疮性肾炎
进行中
其它
福建汇天生物药业有限公司
2013-11-22
CTR20201981
评估受试制剂来氟米特片与参比制剂Arava®(来氟米特片)作用于健康成年男性受试者在空腹/餐后状态下的单中心、开放、随机、单剂量、单周期、平行设计的生物等效性研究。
来氟米特片
治疗成人活动性类风湿关节炎。
已完成
Ⅰ期
美罗药业股份有限公司
济南市中心医院
2020-10-16
CTR20200127
受试与参比制剂来氟米特片用于健康成年受试者空腹餐后的单中心开放随机单剂量平行设计的生物等效性研究
来氟米特片
类风湿性关节炎
已完成
BE试验
河北万岁药业有限公司
济南市中心医院
2020-01-21

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