柳氮磺吡啶肠溶片

核准日期：2007年1月24日
修改日期：2013年09月23日

本品主要成份为：柳氮磺吡啶；其化学名为：5-[对-(2-吡啶胺磺酰基)苯]偶氮水杨酸。
其化学结构式为：

分子式：C₁₈H₁₄N₄O₅S
分子量：398.39

本品为肠溶糖衣片或肠溶薄膜衣片，除去包衣后，显黄色至棕黄色。

1.溃疡性结肠炎
治疗轻至中度的溃疡性结肠炎；在重度溃疡性结肠炎中可作为辅助疗法，亦可用于溃疡性结肠炎缓解期的维持治疗。
2.Crohn’s病
用于治疗活动期克隆病，特别是那些累及结肠的患者。
3.类风湿性关节炎
对水杨酸类或其他非甾体类抗炎药疗效不显著的类风湿关节炎和幼年类风湿性关节炎(多关节型)。

0.25g

服用剂量应根据患者对治疗的反应情况及对药物的耐受性来决定。片剂应在每日固定的时间服用，进餐时服用为佳。先前未曾用本片剂及肠溶片治疗过的患者，建议其在最初几周内逐渐增加剂量。使用肠溶片能降低胃肠道副作用的发生率。肠溶片不可压碎及掰开服用。炎症性肠病(主要为溃疡性结肠炎)
成人：
每天3～4g，分次口服，用药间隔应不宜超过8小时为宜，为防止消化道不耐受，初始以每天1～2g(4～8片)的小剂量开始，如果每天超过4g，应警惕毒性增加。
严重发作：每次1～2g(4～8片)，每天3～4次，可与类固醇药物合用，组成强化治疗方案。
轻度及中度发作：每次1g(4片)，每天3～4次。
缓解期：建议给予维持剂量以防症状重现，一般每天2～3次，每次1g(4片)。
儿童：
按每公斤体重每天40～60mg的剂量，分3～6次服用。
防止复发：按每公斤体重每天20～30mg的剂量，分3～6次服用。
类风湿性关节炎：
根据经验，临床效果出现在治疗后1～2个月内。建议该肠溶片与止痛药和/或非甾体类抗炎药一起服用，至少到柳氮磺吡啶肠溶片的疗效出现为止。已证实，使用柳氮磺吡啶肠溶片进行长期治疗是有效的且能被较好地耐受。
成人
每次1g(4片)，每天2次。肠溶片不可压碎及掰开服用。开始治疗时建议按下表增加每天的剂量：(柳氮磺吡啶肠溶片)

	第一周	第二周	第三周	第四周及以后
早晨		一片	一片	二片
晚上	一片	一片	二片	二片

若治疗两月后未出现反应，可将剂量增至每天3g，每天超过2g时，应进行监测。
儿童：
目前不主张对青少年慢性关节炎使用柳氮磺吡啶肠溶片。必须使用时参照如下用法用量：6岁以上儿童30～50mg/公斤体重/天，分2次口服，最大剂量为2g/天。

1、最常见的不良反应有：恶心、厌食、体温上升、红斑及瘙痒、头痛，心悸。
2、下面所列的不良反应较少见，且可能与剂量有关：
血液系统反应：红细胞异常(如：溶血性贫血、巨红细胞症)，紫绀
胃肠道反应：胃痛及腹痛
中枢神经系统反应：头晕、耳鸣
肾脏反应：蛋白尿、血尿
皮肤反应：皮肤黄染
3、下列反应可能与剂量无关：
血液系统反应：骨髓抑制如伴有白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少
胃肠道反应：肝炎、胰腺炎
中枢神经系统反应：周围神经病变、无菌性脑膜炎
皮肤反应：出疹、荨麻疹、多形性红斑/Stevens-johnson综合征、脱落性皮炎、表皮坏死溶解综合征、光敏感性
肺部反应：肺部并发症(纤维性肺泡炎伴有如：呼吸困难、咳嗽、发热、嗜酸粒细胞增多症)
其他过敏反应：眶周水肿、血清病、LE综合征、肾病综合征
男性生殖功能紊乱：曾报道使用柳氮磺吡啶治疗的男性出现精液缺乏性不育。停止用药可逆转此反应。

对磺胺及水杨酸盐过敏者、肠梗阻或泌尿系梗阻患者、急性间歇性卟啉症患者禁用本品。

1.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏、肝功能不全、肾功能不全、血卟啉症、血小板、粒细胞减少、血紫质症、肠道或尿路阻塞患者应慎用。
2.服用本品期间多饮水，保持高尿流量，以防结晶尿的发生，必要时服碱化尿液的药物。失水、休克和老年患者应用本品易致肾损害，应慎用或避免应用本品。
3.对呋塞米、砜类、噻嗪类利尿药、磺脲类、碳酸酐酶抑制药及其他磺胺类药物过敏者慎用。
4.治疗中须注意检查：(1)全血象检查，对接受较长疗程的患者尤为重要。(2)直肠镜与乙状结肠镜检查，观察用药效果及调整剂量。(3)治疗中定期尿液检查(每2～3日查尿常规一次)以发现长疗程或高剂量治疗时可能发生的结晶尿。(4)肝、肾功能检查。
5.遇有胃肠道刺激症状，除强调餐后服药外，也可分成小量多次服用，甚至每小时一次，使症状减轻。
6.根据患者的反应与耐药性，随时间调整剂量，部分患者可采用间歇治疗(用药两周，停药一周)。
7.腹泻症状无改善时，可加大剂量。
8.夜间停药间隔不得超过8小时间。
9.肾功能损害者应减小剂量。

1.磺胺药可穿过血胎盘屏障至胎儿体内，动物实验发现有致畸作用。人类中研究缺乏充足资料，因此孕妇应禁用。
2.磺胺药可自乳汁中分泌，乳汁中浓度约可达母体血药浓度的50%～100%，药物可能对乳儿产生影响；磺胺药在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的新生儿中的应用有导致溶血性贫血发生的可能。因此哺乳期妇女应禁用。

由于磺胺药可与胆红素竞争在血浆蛋白上的结合部位，而新生儿的乙酰转移酶系统未发育完善，磺胺游离血浓度增高，以致增加了核黄疸发生的危险性，因此该类药物在新生儿及2岁以下小儿应禁用。

老年患者应用磺胺药发生严重不良反应的机会增加。如严重皮疹、骨髓抑制和血小板减少等是老年人严重不良反应中常见者。因此老年患者宜避免应用，确有指征时需权衡利弊后决定。

1.与尿碱化药合用可增强磺胺药在碱性尿中的溶解度，使排泄增多。
2.对氨基苯甲酸可代替磺胺被细菌摄取，对磺胺药的抑菌作用发生拮抗，因而两者不宜合用。
3.下列药物与磺胺药合用时，后者可取代这些药物的蛋白结合部位，或抑制其代谢，以致药物作用时间延长或毒性发生，因此当这些药物与磺胺药合用，或在应用磺胺药之后使用时需调整其剂量。此类药物包括口服抗凝药、口服降血糖药、甲氨蝶呤、苯妥英钠和硫喷妥钠。
4.骨髓抑制药与磺胺药合用时可能增强此类药物对造血系统的不良反应。如有指征需两类药物合用时，应严密观察可能发生的毒性反应。
5.避孕药(雌激素类)，长时间与磺胺药合用可导致避孕的可靠性减少，并增加经期外出血的机会。
6.溶栓药物与磺胺药合用时，可能增大其潜在的毒性作用。
7.肝毒性药物与磺胺药合用，可能引起肝毒性发生率的增高。对此类患者尤其是用药时间较长及以往有肝病史者应监测肝功能。
8.光敏药物与磺胺药合用可能发生光敏的相加作用。
9.接受磺胺药治疗者对维生素K的需要量增加。
10.乌洛托品在酸性尿中可分解产生甲醛，后者可与磺胺形成不溶性沉淀物。使发生结晶尿的危险性增加，因此不宜两药合用。
11.磺胺药可取代保泰松的血浆蛋白结合部位，当两者合用时可增强保泰松的作用。
12.磺吡酮(sulfinpyrazone)与磺胺类药物同用时可减少后者自肾小管的分泌，其血浆浓度升高且持久，从而产生毒性，因此在应用磺吡酮期间或在应用其治疗后可能需要调整磺胺药的剂量。当磺吡酮疗程较长时，对磺胺药的血药浓度宜进行监测，有助于剂量的调整，保证安全用药。
13.与洋地黄类或叶酸合用时，后者吸收减少，血药浓度降低，因此须随时观察洋地黄类的作用和疗效。
14.与丙磺舒合用，会降低肾小管磺胺排泌量，致磺胺的血药浓度上升，作用延长，容易中毒。
15.与新霉素合用，新霉素抑制肠道菌群，影响本品在肠道内分解，使作用降低。

当每天用量达到或超过4g或血清药物浓度超过50μg/ml，不良反应或毒性反应增多。过量时多出现恶心和呕吐症状。对于过量的处理，首先应洗胃，继而静脉补液利尿，静脉给予碳酸氢钠碱化处理，警惕出现少尿和无尿症状，若发生无尿，应及时进行透析治疗。若出现高铁血红蛋白症(出现紫绀)时，应静脉缓慢给予亚甲兰(美兰)每公斤体重1～2mg或其他合适治疗。若有严重的硫血红蛋白血症时，则可进行输血替换治疗。

药理作用
柳氮磺吡啶及其代谢产物5-氨基水杨酸和磺胺嘧啶的作用方式尚不明确，可能与其在动物和体外试验中表现出的抗炎和免疫调节作用有关，动物放射自显影研究表现，柳氮磺吡啶(SSZ)能与结缔组织亲和，并在浆液、肝脏和肠壁中处于相对较高的水平。对溃疡性结肠炎患者分别直肠给予柳氮磺吡啶及其主要代谢物5-氨基水杨酸和磺胺吡啶的临床研究表明，产生主要治疗作用的可能是5-氨基水杨酸。本品是主要通过柳氮磺吡啶还是其主要代谢产物产生抗风湿性作用尚不明确。
毒理研究
遗传毒性：在Ames试验及L51784小鼠淋巴瘤细胞HGPRT基因试验中SSZ均未表现出致突作用。但在大鼠、小鼠骨髓微核试验及小鼠外周RBC试验、姐妹染色体互换试验、染色体畸变试验及人淋巴细胞微核试验中，其致突变作用尚不明确。
生殖毒性：雄性大鼠给药量800mg/kg/日(4800mg/m²)，时，出现雄性生育力损害，临床上有柳氮磺吡啶给药引起精子减少症和不育的报道，停药后可自行恢复。大鼠及家兔给药剂量达人用量的6倍时，雌性动物生育力和胎仔未出现明显损害。目前尚无充分和严格控制的孕妇本品给药的临床研究资料。
致癌性：进行了F344/N大鼠和B6C3F1小鼠经口给药两年的致癌性研究。大鼠给药量分别为84mg/kg/日(496mg/m²)、168mg/kg/日和337.5mg/kg/日，结果雄性大鼠尿道膀胱移行细胞乳头瘤的发生率升高(统计学有显著意义)，雌性大鼠337.5mg/kg/日剂量组有2例(4%)出现肾脏移行细胞乳头瘤；大鼠尿道膀胱和肾脏肿瘤发生率的增加与肾结石的形成和移行细胞上皮的增生有关。小鼠给药量分别为675mg/kg/日(2025mg/m²)、1350mg/kg/日和2700mg/kg/日时，各给药组雌、雄小鼠肝细胞腺瘤、癌的发生率均明显高于对照组。

口服柳氮磺胺啶后，小部分在胃肠道吸收，通过胆汁可重新进入肠道(肠-肝循环)。大部分未被吸收的本品被回肠末段和结肠的细菌分解为5-氨基水杨酸与磺胺吡啶，残留部份自粪便排出。5-氨基水杨酸几乎不被吸收，大部分以原形自粪便排出，但前者的N-乙酰衍生物可见于尿内。磺胺吡啶可被吸收并排泄，尿中可测知其乙酰化代谢产物。血清磺胺吡啶及其代谢物的浓度(20～40μg/ml)与毒性有关。浓度超过50μg/ml时具毒性，故应减少剂量，避免毒性反应。磺胺吡啶及其代谢物也可出现于母乳中。

遮光，密封保存。

PVC铝塑泡罩板，12片/板，60片/盒。

36个月

《中国药典》2010年版二部

国药准字H31020450

企业名称：上海中西三维药业有限公司
生产地址：上海市永登路50号
邮政编码：200331
电话号码：021-62506900
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为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对柳氮磺吡啶制剂说明书进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有柳氮磺吡啶制剂生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照柳氮磺吡啶制剂说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2021年4月12日前报国家药品监督管理局药品审评中心或省级药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后9个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
柳氮磺吡啶制剂生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。
二、临床医师、药师应当仔细阅读柳氮磺吡啶制剂说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。
三、患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读说明书。
特此公告。
附件：1.柳氮磺吡啶口服制剂说明书修订要求
2.柳氮磺吡啶栓剂说明书修订要求 附件1
柳氮磺吡啶口服制剂说明书修订要求
一、【不良反应】项应包含但不限于以下不良反应/事件
监测数据显示本品可见以下不良反应/事件：
1.免疫系统损害：药物超敏综合征（DIHS）/伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）；
2.心血管系统损害：嗜酸性粒细胞性心肌炎、心悸；
3.呼吸系统损害：嗜酸性粒细胞性肺炎、呼吸困难；
4.血液系统损害：粒细胞缺乏、巨幼细胞贫血、血小板减少；
5.骨骼肌肉损害：横纹肌溶解、关节痛、肌痛；
6.全身性损害：高热、乏力、局部/全身性水肿；
7.神经系统损害：无菌性脑膜炎、头晕；
8.泌尿系统损害：肾病综合征、结晶尿；
9.精神系统损害：精神障碍、嗜睡、幻觉；
10.听觉、前庭和特殊感觉功能损害：耳鸣；
11.视觉损害：视觉异常。
二、【注意事项】须包含但不限于以下事项：
1.建议在使用柳氮磺吡啶前以及开始治疗后对血细胞计数、肝肾功能等进行评估和监测。
2.在柳氮磺吡啶治疗期间如出现喉咙痛、发烧、全身不适、面色苍白、紫瘢、黄疸或意外的非特异性疾病时应立即就医，这可能表示骨髓抑制、溶血或肝毒性的发生。
3.目前已观察到暴露于柳氮磺吡啶或其代谢物美沙拉嗪的患者中，尿液异丙肾上腺素的液相色谱测量受到干扰，出现假阳性的检测结果。柳氮磺吡啶及其代谢产物会干扰紫外线的吸收，尤其在340nm处；也会干扰在340nm波长附近采用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）测量紫外吸收的实验室测定结果，常见的例子有尿素氮、氨气、乳酸盐脱氢酶（LDH）、羟丁酸脱氢酶（α-HBDH）、葡萄糖的测定。在采用柳氮磺吡啶高剂量治疗的患者中，甚至丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）、肌酸激酶（CK-MB）、谷氨酸脱氢酶（GLDH）或者甲状腺素的测量都可能受到干扰，因此应对上述检测使用的检测方法与测试实验室进行协商。对于使用柳氮磺吡啶治疗的患者，需结合临床表现谨慎解释上述实验室测定结果。
三、【禁忌】项增加：
有水杨酸盐过敏史的患者禁用。