注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(8:1)

核准日期：2007年05月21日
修改日期：2008年01月10日
          2008年04月07日
          2009年01月07日
          2010年05月27日
          2011年01月10日
          2015年11月15日
          2019年01月22日
          2019年04月04日

本品为复方制剂，其组份为头孢哌酮钠与他唑巴坦钠，每瓶含头孢哌酮1.0g与他唑巴坦0.125g。

本品为白色或类白色粉末；无臭，有引湿性。

仅用于治疗由对头孢哌酮单药耐药、对本品敏感的产β-内酰胺酶细菌引起的中、重度感染。在用于治疗由对头孢哌酮单药敏感菌与对头孢哌酮单药耐药、对本品敏感的产β-内酰胺酶菌引起的混合感染时，不需要加用其它抗生素。
下呼吸道感染：由产β-内酰胺酶的铜绿假单胞菌、肺炎链球菌和其它链球菌、肺炎克雷伯菌和其它克雷伯菌属、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等敏感菌所致的肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性支气管炎、肺脓肿和其他肺部感染。
泌尿生殖系统感染：由产β-内酰胺酶的大肠埃希菌、变形杆菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌、葡萄球菌属等敏感菌所致的急性肾盂肾炎、慢性肾盂肾炎急性发作、复杂性尿路感染、子宫内膜炎、淋病和其它生殖道感染。
腹腔、盆腔感染：由产β-内酰胺酶的肠杆菌属细菌、大肠埃希菌、克雷伯菌、铜绿假单胞菌、枸橼酸杆菌属、拟杆菌消化链球菌、梭状芽胞杆菌所致的腹膜炎，胆囊炎，胆管炎和其他腹腔内感染、盆腔炎等。
其他感染：对以上产β-内酰胺酶的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌所致的败血症，脑膜炎双球菌和流感嗜血杆菌所致的脑膜炎、重症皮肤和软组织感染。

1.125g(头孢哌酮1.0g与他唑巴坦0.125g)

静脉滴注。先用氯化钠注射液或灭菌注射用水适量(5～10ml)溶解，然后再加5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液150～250ml稀释供静脉滴注，滴注时间为30～60分钟，每次滴注时间不得少于30分钟。疗程一般为7～10天(重症感染可以适当延长)。
成人用量：1.125～2.25g/次，每8小时或12小时静脉滴注1次。严重肾功能不全的患者(肌酐消除率＜30ml/min)，每12小时他唑巴坦的剂量应不超过0.5g。

通常患者对本品的耐受性良好，大多数不良反应为轻度，停药后，不良反应会消失。
(1)胃肠道：与使用其他β-内酰胺类抗生素一样，本品常见的副作用是胃肠道反应；最常见是稀便，腹泻，其次是恶心和呕吐。
(2)皮肤反应：本品可引起过敏反应，表现为斑丘疹，荨麻疹，嗜酸性粒细胞增多和药物热。
(3)血液：长期使用本品有导致可逆性中性粒细胞减少症、血小板减少、凝血酶原时间延长、凝血酶原活力降低，可见于个别病例。出血现象罕见，可用维生素K预防和控制。
(4)实验室异常现象：少数病例有谷草转氨酶、谷丙转氨酶、血胆红素一过性增高。
(5)其它不良反应：偶有出现头痛，寒战发烧，输注部位疼痛和静脉炎。

对本品任何成份或其他β-内酰胺类抗生素过敏者禁用。

警告：已有注射用头孢凝哌酮钠他唑巴坦纳有关的严重出血包括致死情况的报告。需监测出血、血小板减少和凝血障碍迹象。如果有不明原因的持续性出血，应立即停药。
少数患者使用本品治后出现了导致凝血管理的维生素K缺乏，其机制很可能与合成维生素的肠道菌群受到抑制有关，包括营养不良、吸收不良(如肺襄性纤维患者)、酒精中毒患者和长期静脉输注高营养制剂在内的患者存在上述危险。有低凝血酶原血症(伴随出血或无出血)的报告。维生素K缺乏会引起出血倾向。应监测上述这些患者以及接受抗凝血药治疗患者的凝血酶原时间，需要时应另外补充维生素K。
出血的独立风险因素可能包括有临床意义出血风险增加的损伤或病症，例如近期发生过脑梗塞(缺血性或出血性)；近期有出血活动性消化性溃疡；自发性或获得性止血平衡受损的患者；随凝血障碍和临床相关出血风险的肝脏疾病；系统性合并使用已知影响的药物治疗。
(1)使用本品前，应详细询问患者对青霉素类、头孢菌素类及β-内酰胺酶抑制剂类药物有无过敏史。对青霉素类抗生素类过敏者慎用。治疗中，如发生过敏反应，应立即停药。严重过敏反应者，应立即给予肾上腺素急救，给氧，静注皮质激素类药物。
(2)本品为钠盐，需要控制盐摄入量的患者使用本品时，应定期检查血清电解质水平；对于同时接受细胞毒药物或利尿剂治疗的患者，要警惕发生低血钾症的可能。
(3)肝、肾功能减退及严重胆道梗阻的患者，使用本品时需调整用药剂量与给药间期，并应监测血药浓度。
(4)部分病人用本品治疗可引起维生素K缺乏和低凝血酶原血症，用药期间应进行出血时间、凝血酶原时间监测。同时应用维生素K1可防止出血现象的发生。
(5)在使用本品进行较长时间治疗时，应定期检查患者肝、肾、血液等系统功能。
(6)患者在应用本品时应避免饮用含有酒精的饮料。也应避免如鼻饲等胃肠外给予含酒精成份的高营养制剂。
(7)与氨基糖苷类抗生素联合应用时，应注意监测肾功能变化。
(8)对诊断的干扰：用硫酸铜法进行尿糖测定时可出现假阳性反应，直接抗球蛋白(Coombs)试验阳性反应。

孕妇、哺乳期妇女慎用。

儿童用药的安全性和有效性尚不明确。必须使用时应权衡利弊。

老年人呈生理性的肝、肾功能减退，因此应慎用本品并需调整剂量。

1、与氨基糖苷类抗生素(庆大霉素和妥布霉素)联合应用时对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌的某些敏感菌株有协同作用。但本品与氨基糖苷类抗生素之间存在物理性配伍禁忌，因此两种药液不能直接混合。如需联合使用，可按顺序分别静脉注射这两种药物。注射时应使用不同的静脉输液管，或在注射间期，用另一种已获批准的稀释液充分冲洗先前使用过的静脉输液管。此外，应尽可能延长两种药物给药的间隔时间。
2、与下列药物同时应用时，可能引起出血：抗凝药肝素，香豆素或茚满二酮衍生物、溶栓药、非甾体抗炎镇痛药(尤其是阿司匹林、二氟尼柳或其他水杨酸制剂)及磺吡酮等。
3、本品与复方乳酸钠注射液或盐酸利多卡因注射液混合后出现配伍禁忌。因此应避免在初步溶解时使用该溶液，但可采用两步稀释法。即先用灭菌注射用水进行初步溶解，然后再用复方乳酸钠注射液或盐酸利多卡因注射液作进一步稀释，从而得到能够相互配伍的混合药液。
4、与下列药物注射剂也有配伍禁忌：多西环素、甲氯芬酯、阿马林、盐酸羟嗪、普鲁卡因胺、氨茶碱、丙氯拉嗪、细胞色素C、喷他佐辛、抑肽酶等。

尚不明确。

药理作用：
本复方的主要成份为头孢哌酮和他唑巴坦。头孢哌酮为第三代头孢菌素，通过抑制敏感细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。他唑巴坦除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是他唑巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用，因此他唑巴坦可防止相关耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，以体现他唑巴坦与青霉素类和头孢菌素类抗生素具有一定的协同作用。由于他唑巴坦可与某些青霉素结合蛋白相结合，因此敏感菌株可能对本复方制剂的敏感性较单用头孢哌酮时更强。
毒理研究：
目前尚无本品的遗传毒性、生殖毒性和致癌性研究资料，各单药的毒理研究可参考以下相关资料。
遗传毒性：
头孢哌酮：体内、体外的遗传毒性研究均未发现本品有致突变作用：人淋巴细胞的染色体畸变试验结果阴性，但在进行本品的全血细胞培养时，发现染色体断裂增多。
他唑巴坦钠：他唑巴坦钠在333μg/ml血浓度时，微生物突变试验的结果为阴性；浓度为2000μg/ml时，程序外DNA合成试验结果为阴性；5000μg/ml时，中国仓鼠卵细胞HPRT点基因突变试验结果为阴性；在以小鼠淋巴瘤细胞进行的点突变试验中，他唑巴坦钠在≥3000μg/ml时，结果为阳性；900μg/ml时，BALB/c-3T3细胞转化试验结果为阴性；在以中国仓鼠肺细胞进行的体外细胞遗传学试验中，他唑巴坦钠3000μg/ml时的结果为阴性；大鼠静脉注射他唑巴坦钠剂量高达5000mg/kg(按体表面积mg/m²计，相当于人推荐日用最大剂量的23倍)时，没有产生染色体畸变作用。
生殖毒性：
头孢哌酮：头孢哌酮皮下注射1000mg/kg/日(约为成人平均剂量的16倍)可导致大鼠睾丸重量降低，精子生成受到抑制，生殖细胞数量减少和滋养细胞胞浆内空泡形成。在剂量为100～1000mg/kg/日范围内，其损害的严重程度与剂量相关。低剂量可引起精子细胞轻微减少，在成年大鼠中未观察到此变化。除最高剂量外，这种组织学损害在各剂量组中均为可逆性的。尽管如此，这些试验并未对大鼠以后的生殖功能进行评价。尚未确定上述发现与人体的关系。
他唑巴坦钠：给予大鼠他唑巴坦钠剂量约为人推荐用最大剂量(1.5g/天)3倍时(按体表面积计)，对大鼠的生育力没有损害。畸胎学研究显示：分别给予小鼠和大鼠他唑巴坦钠，剂量分别为人用剂量的6和14倍(按体表面积计)时，对胎儿没有伤害。他唑巴坦钠可透过大鼠的胎盘屏障，胎儿体内的他唑巴坦钠浓度约为母体血浆药物浓度的10%或更低。

尚无本品详细的药代动力学资料。
文献报道：单剂量注射后，头孢哌酮在血清、胆汁和尿中可达到高浓度。头孢哌酮的平均血清半衰期约为2小时，不受给药途径的影响。经注射后，头孢哌酮钠可分布在绝大多数体液及组织中，经胆汁和尿排泄。健康志愿者多次反复给药后，未出现体内积蓄现象。肾功能不全者的血清峰浓度，曲线下面积，血清半衰期与健康人相似。对于肝功能不全的患者，其血清半衰期会延长，而经尿排泄的量会增加。在同时合并有肾及肝功能不全病人，则可能在血清中积蓄。
他唑巴坦的血浆半衰期范围为0.7～1.2小时，不受剂量和静脉滴注时间的影响；他唑巴坦在肠粘膜、胆囊、肺、女性生殖组织(子宫、卵巢和输卵管)、组织间液和胆汁等组织和体液中的分布广泛；他唑巴坦通过肾小球滤过和肾小管分泌经肾脏排泄；他唑巴坦及其代谢产物主要通过肾脏排泄清除，80%的给药剂量以原形药物排泄，其他部分被代谢成为单一的无活性的代谢产物。他唑巴坦约30%与血浆蛋白结合，其代谢产物的蛋白结合率可以忽略不计。
由于他唑巴坦动力学变化与肾功能减退程度相关，头孢哌酮动力学变化则与肝功能损害程度相关，在伴有肾功能不全或肝功能损害的患者使用本品后，T_1/2β延长，消除率降低，分布容积增大。

密闭，在冷处(2～10℃)保存。

管制抗生素瓶装，(1)1瓶/盒；(2)10瓶/盒。

24个月。

YBH04522007-2015Z

国药准字H20070233

企业名称：海口奇力制药股份有限公司
生产地址：海口市秀英区药谷二路8号
邮政编码：571100
电话号码：0898-68620553
传真号码：0898-68620753
网    址：www.hkqili.com

为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对含头孢哌酮药品（包括注射用头孢哌酮钠、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（1∶1）、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（2∶1）、注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠、注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠（4∶1）、注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠（8∶1）说明书【不良反应】、【禁忌】、【药物相互作用】等项进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有含头孢哌酮药品生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照含头孢哌酮药品说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2019年4月26日前报省级药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
各含头孢哌酮药品生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。
二、临床医师、药师应当仔细阅读含头孢哌酮药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。
三、患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读说明书。
四、各省级药品监管部门应当督促行政区域内的上述药品生产企业按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作；对违法违规行为组织依法严厉查处。
特此公告。
附件：含头孢哌酮药品说明书修订要求 附件
含头孢哌酮药品说明书修订要求
一、【不良反应】项下增加以下内容
血小板减少、低凝血酶原血症、凝血障碍、出血。
二、【注意事项】项下开头部分加入有关凝血障碍及出血的风险的警告项，具体内容如下
警告：已有Χ（药品名称）有关的严重出血包括致死情况的报告。需监测出血、血小板减少和凝血障碍迹象。如果有不明原因的持续性出血，应立即停药。
少数患者使用本品治疗后出现了导致凝血障碍的维生素K缺乏，其机制很可能与合成维生素的肠道菌群受到抑制有关，包括营养不良、吸收不良（如肺囊性纤维化患者）、酒精中毒患者和长期静脉输注高营养制剂在内的患者存在上述危险。有低凝血酶原血症（伴随出血或无出血）的报告。维生素K缺乏会引起出血倾向。应监测上述这些患者以及接受抗凝血药治疗患者的凝血酶原时间，需要时应另外补充维生素K。
出血的独立风险因素可能包括有临床意义出血风险增加的损伤或病症，例如近期发生过脑梗塞（缺血性或出血性）；近期有出血的活动性消化性溃疡；自发性或获得性止血平衡受损的患者；伴随凝血障碍和临床相关出血风险的肝脏疾病；系统性合并使用已知影响止血的药物治疗。
三、【药物相互作用】增加以下内容
本品与能产生低凝血酶原血症、血小板减少或胃肠道出血的药物同时应用时，要考虑这些药物对凝血功能以及出血危险性增加的影响。
（注：说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）