注射用甲磺酸法舒地尔

核准日期：2012年05月15日

本品主要成分为甲磺酸法舒地尔。
化学名称：六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1H-1，4二氮杂卓甲磺酸盐
结构式：
·H₃CSO₃H
分子式：C₁₄H₂₇N₃O₂S·CH₄0₃S
分子量：387.48
辅料：甘露醇

本品为白色至淡黄色疏松块状物或粉末。

预防和改善蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及其引起的脑缺血症状。

35mg。

成人一日2-3次，每次1瓶(35mg)，溶于50-100ml的生理盐水或葡萄糖注射液中静脉注射，每次静滴时间为30分钟。应在蛛网膜下腔出血术后早期开始给予本品，连用2周。

根据文献资料，盐酸法舒地尔注射液的不良反应情况如下：
在5569例患者中，有660例(11.85%)出现不良反应，主要不良反应为有天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶(LPH)升高等肝功能异常431例(7.74%)，颅内出血96例(1.72%)，低血压33例(0.59%)等。
1.严重不良反应：
(1)颅内出血(1.72%)有时会出现颅内出血(参照[重要注意事项]的[警告]项)。
(2)消化道出血、肺出血、鼻出血、皮下出血(0.27%)有时会出现消化道出血、肺出血、鼻出血、皮下出血等，故应注意观察，若出现异常，应停药并予适当处置。
(3)休克(0.02%)因为有引起休克的可能性，因此，需密切观察，一旦出现症状，应停药，并给予适当处置。
(4)麻痹性肠梗阻(0.04%)因为有时会出现麻痹性肠梗阻，因此，需密切观察，如有严重便秘、腹胀等症状，应停药，并给予适当处置。
2.其他不良反应，见下表：

发生率 分类	≥5%	0.1≤发生率＜5%	＜0.1%
循环系统		低血压	颜面潮红
血液		贫血、白细胞减少 血小板减少
肝脏	肝功能异常(AST、ALT、ALP、LDH升高等)		黄瘟
泌尿系统		肾功能异常(尿素氮、肌酐升高等)、多尿	排尿困难
过敏症		皮疹等过敏症状
消化系统			腹胀、恶心、呕吐
其他		发热	头痛、意识水平降低、呼吸控制

在本品以盐酸法舒地尔注射液为对照药进行的临床试验中，与盐酸法舒地尔注射液比较，未发现新的不良反应。

下述患者禁用本品：
1、出血患者：颅内出血。
2、可能发生颅内出血的患者：术中对出血的动脉瘤未能进行充分止血处置的患者。
3、低血压患者(使用本剂有时会出现低血压)。
4、对本品中任何成分过敏的患者。

本品只可静脉点滴使用，不可采用其他途径给药。
结合盐酸法舒地尔注射液的有关文献材料，有关注意事项内容如下：
1.下述患者应慎重用药：
(1)术前合并糖尿病的患者﹑术中在主干动脉有动脉硬化的患者(曾有引起颅内出血的病例报道)。
(2)肾功能障碍的患者，有可能延迟排泄，血药浓度持续升高，出现低血压，因此观察到低血压时应减量(例如，1次10mg)。
(3)肝功能障碍的患者(有可能延迟代谢，使血药浓度升高而增强作用)。
(4)严重意识障碍的患者(使用经验少，尚未确立有效性)。
(5)70岁以上的高龄患者(对预后功能的改善可能无效,尚未确立有效性)。
(6)蛛网膜下腔出血合并重症脑血管障碍(烟雾病﹑巨大脑动脉瘤等)的患者(无使用经验,尚未确立有效性及安全性)。
2.重要注意事项
(1)警告：在盐酸法舒地尔注射液临床试验时，曾出现颅内出血(666例8例9件，其中包括颅内出血3件，硬膜外血肿2件，硬膜下血肿1件，脑室内出血1件，头皮下血肿1件，蛛网膜下腔出血1件)。另外，以安慰剂为对照进行的对比试验中，盐酸法舒地尔注射液的颅内出血发生率为1.5%(136例中2例)，安慰剂的发生率为1.4%(140例中2例)。因此，本品应在发生紧急情况时可采取充分抢救措施的医疗机构使用。
(2)警告：使用本品时，应密切注意临床症状及计算机断层摄影，若发现颅内出血，应速停药并予以适当处置。
(3)使用本品有时会出现低血压，故应注意血压变动，并注意给药速度等，慎重用药。
(4)本品用药疗效为2周，不得延长用药时间。
3.其他注意：
大鼠及猴静脉内给药试验，有引起肾损害的报告。

妊娠或可能妊娠妇女及哺乳期妇女应避免使用。

尚未确立儿童用药的安全性。

70岁以上的高龄患者应慎用。

无与本项相关的报告。

目前尚未过量的报道。

药理作用
法舒地尔抑制平滑肌收缩最终阶段的肌球蛋白轻链磷酸化,使血管扩张。
1.脑血管痉挛的缓解及预防作用
向犬颅内两次注入自身血引起迟发性脑血管痉挛，静脉注射给予盐酸法舒地尔可缓解脑血痉挛。早期连续给药可预防脑血管痉挛的发生。
2.脑血流改善作用
(1)改善犬迟发性脑血管痉挛模型的大脑皮质血流。
(2)对两侧颈总动脉闭塞引起的大鼠脑缺血模型，可增加缺血部位的脑局部血流量。
(3)对于脑血流量减少的患者，用正电子发射CT(PAT)定量测定脑缺血部位的血流量，结果脑血流量增加。
3.脑葡萄糖利用率的改善作用
对两侧颈总动脉闭塞引起的大鼠脑缺血模型，可部分增加脑局部葡萄糖利用率。
4.脑神经细胞损伤的抑制作
可抑制一过性两侧颈总动脉闭塞引起的沙鼠脑缺血模型的迟发性神经细胞损伤。
5.作用机理(体外实验)
(1)使离体脑血管松弛。
(2)抑制因钙离子引起的离体血管的收缩。
(3)抑制多种脑血管收缩药物引起的收缩作用。
(4)抑制细胞内钙离子导致的血管收缩。此时，不会降低细胞内钙浓度。
(5)抑制血管收缩时肌球蛋白轻链磷酸化物的生成。在试管内构成与体内相似条件时，同样出现抑制肌球蛋白轻链磷酸化酶的效果。
毒理研究
重复给药毒性：大鼠、猴分别静脉内给药6个月，主要毒性表现为自主活动减少、腹卧位。本品的毒性靶器官为肾脏，可见肾脏重量增加、肾小管变性、间质水肿等。无毒剂量大鼠为9mg/kg，猴为3.125mg/kg(以mg/m²计分别相当于人临床最大推荐剂量的1和0.69倍)。
遗传毒性：细菌回复突变试验、啮齿类动物微核试验结果均为阴性，哺乳动物细胞染色体畸变试验未发现致突变作用。
生殖毒性：大鼠Ⅰ段生殖毒性实验显示，静脉给予本品1.56、6.25和25mg/kg，25mg/kg组亲代动物体重增加受抑制、黄体数及着床数减少。交配率、受孕率及胚胎发生未见异常。对亲代动物的无毒剂量为6.25mg/kg；大鼠Ⅱ段生殖毒性试验,静脉给予本品1.6、8和40mg/kg，40mg/kg组母体动物体重增加受抑制、胎仔体重偏低、新生仔体重增加受抑制，未发现对胎仔的致死作用及致畸作用，对子代无毒剂量为8mg/㎏。家兔Ⅱ段生殖毒性试验显示，静脉给予本品0.7、2和6mg/kg(分别相当于人临床最大推荐剂量的0.16、0.44和1.33倍)，未见对胚胎发育有显著影响。大鼠Ⅲ段生殖毒性试验,静脉给予本品1.6、8和40mg/kg，40mg/㎏组母体动物一般状态不良，新生仔体重增加受抑制。无毒剂量为8mg/kg。

据国外文献资料报道,健康成人单次30分钟内静脉持续给予盐酸法舒地尔0.4mg/㎏时，血浆中原形药物浓度在给药结束时达峰值，其后迅速衰减，消除半衰期约为16分钟。盐酸法舒地尔主要在肝脏代谢为羟基异喹啉及其络合体。给药后24小时内从尿中累积排泄的原形药物及其代谢产物为给药剂量的67%。
在蛛网膜下腔出血术后的患者，反复静脉滴注盐酸法舒地尔30mg，1日3次，共14日的血浆中浓度变化，与健康成人类似。
本品药代动力学比较研究结果显示，健康志愿者单次静脉滴注甲磺酸法舒地尔(35mg)或盐酸法舒地尔(30mg)后，法舒地尔和羟基法舒地尔的C_ρmax与单次给药相比，差异无统计学意义。

遮光，密闭保存。

低硼硅玻璃管制注射剂瓶，3瓶/盒，6瓶/盒，12瓶/盒。

24个月。

YVBH01342012

国药准字H20120028

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