盐酸金刚乙胺口服溶液

核准日期：2007年03月29日
修改日期：2008年01月31日

本品主要成份为盐酸金刚乙胺。
化学名称：α-甲基-1-金刚烷甲基胺盐酸盐。
化学结构式：

分子式：C₁₂H₂₁N·HCl
分子量：215.76

本品为桃红色溶液，味芳香。

本品适用于预防和治疗A型（包括H1N1、H2N2、H3N2）流感病毒感染。
1．预防：在年满1岁的儿童、健康成人和老年病人的对照研究中，发现本品能安全有效的预防不同亚族A型流感病毒传染引起的症状和体征。本品不能完全阻止A型流感病毒的宿主免疫反应，服用本品的个体对自然发病或接种仍会持续免疫反应，但这以后接触相关抗原病毒，有保护作用。在感染暴发期间服用后，2～4周的时间内有预防作用。超过6周，其预防作用的安全性和有效性未被论证。
2．治疗：在人群中确认或怀疑A型流感时，有病毒感染症状的成年人可服用本品；在出现A型流感病毒症状48小时内服用本品，能减少发烧持续的时间和减轻全身症状。

（1）60ml:0.6g
（2）100ml:1.0g

本品为口服制剂，用法与用量如下：
1．成年人和儿童的预防用药：
成年人：本品推荐给成年人的剂量是100mg（即10ml），每日二次。对于严重的肝功能不全、肾衰竭（Crcl≤10ml/min）患者及中老年家庭护理患者，推荐剂量为每日100mg（即10ml）。目前，还没有多剂量的数据可以证实对于肾或肝损伤的受试者是安全的。因为在多剂量期，金刚乙胺的代谢物有可能积累。对任何肾功能不全患者应该监视其不良反应，必要时调整剂量。
儿童：对于10岁以下儿童，本品每日一次，每次5mg/kg，但总量不超过150mg（即15ml）。对于10岁或以上的儿童，用量与成年人一样。
2．成年人的治疗用药：
盐酸金刚乙胺对于成年人的推荐剂量100mg（即10ml），每日二次。对于严重肝功能不全、肾衰竭（Crcl≤10ml/min）和老年人家庭护理患者，推荐剂量为每日100mg（即10ml）。目前，还没有多剂量的数据可以证实对于肾或肝损伤的受试者是安全的。因为在多剂量期，金刚乙胺的代谢物有可能会积累。对任何肾功能不全患者应监视其不良反应，必要时调整剂量。在出现A型流行性感冒的症状和体征时，服用本品越早越好，在48小时内服用本品治疗效果更好，从症状开始连续治疗约七天。

1．据资料介绍，在临床对照试验中，对1，027名患者在推荐的每日200mg剂量下服用本品，多数的不良事件为消化系统和神经系统反应。
1）发病率＞1％:在临床对照试验中，在推荐剂量下，大多数频繁的不良事件（1.3％）的报告展示如下（表一）。


2）在临床对照试验中，在推荐剂量下少数不良反应（0.3～1％）是:
消化系统:如腹泻、消化不良等；
神经系统:如注意力下降、运动失调、嗜睡、急躁不安、抑郁等；
皮肤系统:皮疹等；
听觉和前庭系统:如耳鸣等；
呼吸系统:呼吸困难等。
3）在临床对照试验中，在推荐剂量下其它不良反应（少于0.3％）是:
神经系统:如步态反常、精神愉快、运动过度、震颤、幻觉、意识模糊、惊厥等；
心血管系统:如苍白、心悸、高血压、脑血管功能紊乱、心脏衰竭、下肢水肿、心传导阻滞、心动过速、晕厥等；
生殖系统:如非产后泌乳等；
特殊的感觉:如味觉消失或改变，嗅觉倒错等。
4）在高于推荐剂量本品的对照研究中，不良反应的比率，特别是那些涉及到消化系统和神经系统的比率有明显增加。在大多数情况下，中断治疗，症状迅速消失。除上述不良事件报道外，另外也有报道比推荐剂量组高的不良反应，如泪液减少、排尿频率减少、发烧、寒颤、激动、便秘、出汗、吞咽困难、口炎、感觉迟钝和眼疼等。
2．金刚乙胺和金刚烷胺在试验中的不良反应:在436位健康成年人一个六周的预防研究中，用金刚烷胺和安慰剂与金刚乙胺进行比较，不良反应的发病率大于1％的报告如下:（表二）

3．中老年人的使用:一般在临床对照试验中，同时用本品和安慰剂治疗组，对于中老年人不良反应的影响要高于青年人组和儿童组。在83位患流行感冒的家庭护理患者的一个安慰剂对照研究中，有关中枢神经不良反应:本品组为10.6％，安慰剂组为8.3％，不良反应与在其它报导的试验（见表二）是相似的。对65岁以上的人服用本品预防和治疗流感的对照研究中，收集的数据表明其临床不良反应是增加了，与本品推荐剂量组（100mg，每日二次）比较对照组如下:
中枢和外周神经系统的不良反应，本品组12.5％，对照组8.7％。消化系统的不良反应，本品组17.0％，对照组11.3％。

对金刚烷系列药物（包括金刚烷胺和金刚乙胺等）过敏的患者禁用。

据报道，有癫痫病史的患者服用盐酸金刚烷胺后，癫痫发作的发病率增加了。在本品临床试验中，对部分有癫痫发作史的患者没有服用抗惊厥药而用金刚乙胺观察，发现癫痫样发作仍有活动，疾病发作时，应停用本品。对肾和肝功能不全者，金刚乙胺的安全性和药物动力学仅仅是服用单一剂量后评价的。在无尿的肾功能衰竭患者一次剂量研究中与年龄相仿的健康组进行对照，表明金刚乙胺表观清除率大约低40％，清除半衰期长了1.6倍。在对14名慢性肝病患者（大多数是稳定性肝硬变）的研究中服用了单一剂量的金刚乙胺后，测到的药动学并没有改变。然而，10位患严重的肝功能障碍的患者服用单一剂量后，金刚乙胺表观清除率比健康受试组的低50％，因为金刚乙胺及代谢物在血浆中潜在积累，所以，肾和肝功能不全患者应谨慎使用。在治疗（A型）流感患者期间，应该考虑到接触者是极易被传染耐金刚乙胺病毒的风险。在治疗中已经出现耐金刚乙胺A型流感病毒的菌株，并且耐药性的病毒已经体现了传染性，可导致典型流感。尽管耐药性病毒恢复的频率、速度和临床重要性仍未被确立，而一些小规模研究发现，10～30％的敏感病毒感染的患者，用金刚乙胺治疗，即有金刚乙胺抵抗病毒颗粒排出。对于排出耐药病毒的那些患者，金刚乙胺临床反应尽管较慢，但与没有排出耐药病毒的患者的临床反应并没有明显不同。对于受耐药病毒感染的受试者研究，说明金刚乙胺治疗的活性或效果的数据目前没有得到。

已有实验证明本品对于动物可产生致畸影响和非致畸影响，因此，只有能够证明服用本品对母子的益处大于坏处时，才能在妊娠时考虑使用本品。在动物实验中，大鼠授乳期间服用金刚乙胺，对幼鼠有负面影响。金刚乙胺在鼠乳中以剂量依赖方式被浓缩：服用金刚乙胺2～3小时后，在大鼠乳液中的浓度为血清中2倍。因此，对于哺乳期妇女，只有能证明服用本品对母子的益处大于坏处时，才能考虑使用本品。

本品用于预防儿童A的型流行性感冒，治疗儿童流感症状的安全有效尚没有建立。对于1岁以下的儿童，本品的预防性研究还未完成。因此，目前尚缺乏儿童用药的详细的研究资料。

未进行该项实验且无可靠参考文献。

西米替丁其慢性的作用在金刚乙胺的代谢是未知的。当正常的健康成人服用单一剂量100mg的本品，1小时后开始服用西米替丁（300mg每日四次），总体的单一剂量的金刚乙胺表观清除率减少了18％（与没有服用西米替丁的相同条件的受试者总体金刚乙胺表观清除率作对照）。
扑热息痛  给几位健康志愿者服用本品（100mg，每日二次），持续13天，在第11天服用扑热息痛（650mg，每日四次），持续8天。在第11天与第13天评价金刚乙胺的药物动力学，发现和扑热息痛一同服用后，金刚乙胺的血药峰值浓度和AUC值降低了约11％。
阿司匹林  12位健康志愿者服本品（100mg，每日二次），持续13天，在第11天，开始服用阿司匹林（650mg，每日四次），持续8天，在第11天和13天评价金刚乙胺的药物动力学，发现和阿司匹林一同服用后，金刚乙胺的血浆峰值浓度和AUC值降低了约10％。

任何超过剂量，根据症状进行支持治疗。金刚烷胺过量引起不良反应已有报道，包括急躁不安、幻觉、心律不齐和死亡等。据报道，而不是临床对照试验结果，静脉给予毒扁豆碱（一种抗胆碱酯酶剂），有利于金刚烷胺的过量对患者的中枢神经系统造成的影响。成年人每次静注1～2mg，儿童每次静注0.5mg，如为长时间需要重复以上剂量，不超过2mg/h。

药理作用：
盐酸金刚乙胺为合成的抗病毒药，主要对A型流感病毒具有活性。本品的作用机理尚不完全清楚，可能是通过抑制病毒脱壳，从而在病毒复制的早期环节起作用。遗传学研究提示，由病毒颗粒M₂基因编码的一种蛋白，在金刚乙胺抑制敏感A型流感病毒中起重要作用。本品不影响灭活的A型流感病毒疫苗的免疫原性。
毒理研究：
遗传毒性：在进行的数项标准致突变试验中，未见本品有致突变作用。
生殖毒性：雌、雄大鼠在给予剂量达60mg/kg/日（根据体表面积推算，相当于人最大用药剂量的3倍），未发现其生育能力降低。有报道，本品能通过小鼠的胎盘，并已证实，当给予大鼠剂量达200mg/kg/日（根据体表面积推算，相当于人最大用药剂量的11倍）时，本品具有胚胎毒性。该剂量产生的胚胎毒性被认为是由于增加了胚胎的吸收所致，而且此剂量对母体也产生了以下影响，如运动失调、震颤、惊厥和明显的体重下降。兔子给予剂量为16mg/kg/日（根据体表面积推算，相当于人最大用药剂量的5倍）时，未发现有胚胎毒性，但已有证据表明：动物出现12或13根肋骨的胚胎比率的改变，同窝仔的正常比率约为50:50，而用本品处理后的比率为80:20。在产前和产后的生殖毒性研究中，孕鼠给予本品剂量分别为30、60和200mg/kg/日（根据体表面积推算，分别相当于人最大用药剂量的1.7、3.4和11倍），在受孕期，两个高剂量组已发现母体毒性。在产后第2-4天期间，幼仔死亡率增加。另外在两个较高剂量组，还发现F1代动物生育力降低，所以在妊娠期，应权衡对母体和胚胎的利大于弊时，才可使用本品。
致癌性：尚未进行动物致癌性的研究。

1．我国目前尚缺乏盐酸金刚乙胺片剂和口服溶液剂的详细的药代动力学研究资料。但是，国内18名健康受试者的人体生物等效性研究资料表明，单次口服金刚乙胺片或口服溶液200mg，片剂的Cmax（实测值）、Tmax（实测值）、AUC（梯形法计算）分别为207.85±49.67ng/ml、4.9±2.1h、11262±4773ng·h/ml，口服溶液剂的Cmax（实测值）、Tmax（实测值）、AUC（梯形法计算）分别为205.82±52.99ng/ml、4.9±3.1h、10204±3603ng·h/ml。国产品的药代动力学主要参数与国外产品基本一致。
2．据Physician's Desk Reference（54版介绍），虽然盐酸金刚乙胺的药代动力学已经非常清楚，但尚没有有效的药效学数据来建立一个血浆浓度与它的抗病毒效果之间的关系。片剂和糖浆剂口服后吸收是相同的，即单一剂量100mg盐酸金刚乙胺口服吸收后血药浓度峰值为+SD74±22ng/ml（范围45～138ng/ml）。对于20～40岁之间的健康成年人，在6±1小时后可达到高峰。这种剂量在上述群体的体内半衰期是25.4±6.3h（范围13～65h），同一剂量在71至79岁的健康人实验中，体内清除半衰期是32±6h（范围20～65h）。在18至70岁的健康志愿者每日服用二次100mg的金刚乙胺，10天后，时量曲线下面积AUC值比服用单一剂量100mg预计的高出近30％。在稳定状态下，最低血药浓度范围在118～468ng/ml。研究发现在药代动力学方面，这些患者并没有年龄之间的差异。然而，在对50～60岁组，61～70岁组，71～79岁组健康的老年受试者进行对比研究中发现，71～79岁组的在稳定状态下的平均AUC值、峰值浓度和消除半衰期值比其它二组高出20～30％。对60～102岁需要家庭护理的患者，在稳定状态下浓度比健康的青年人和中老年人组高出2～4倍。金刚乙胺对儿童全面的药物动力学还没有被建立。给一组（10个人）4～8岁的儿童6.6mg/kg剂量的盐酸金刚乙胺糖浆剂，5至6小时后，金刚乙胺的血浆浓度范围在446～988ng/ml，24小时后，范围在170～424ng/ml，在某些儿童中最后一次服药后72小时血浆中仍能测到该药物浓度。口服后，金刚乙胺在肝脏中被广泛的代谢，尿中排泄的原形仅占剂量的25％。在血浆中发现三种羟基代谢物。在服用单一剂量的金刚乙胺200mg后，经72小时尿中排出的羟基代谢物及一种相关的结合代谢物和原形物约占剂量的74％±10％（n=4）。在一组（14人）主要为稳定期肝硬变的慢性肝病患者中，组成6位肝病患者和6位性别、年龄及体重相仿的健康受试者，口服单一200mg剂量的金刚乙胺后作比较，其药物动力学没有明显差异。患严重肝功能不良的病人（10人）在服用单一剂量200mg后，与从健康受试者得到的原始数据作对照。AUC值增加了近3倍，消除半衰期约长2倍，表观清除率大约降低50％。肾功能不全者对金刚乙胺的药物动力学影响的研究中得到的结论是不一致的。在肌酐清除率（Clcr）为31～50ml/min的8位患者和肌酐清除率（Clcr）为11～30ml/min的6位患者，与体重、年龄和性别相仿的健康受试者（9人Clcr＞50ml/min）进行对照，在口服单一剂量200mg金刚乙胺后，表观清除率分别降低37％和16％，血浆代谢物浓度较高。8位血液渗析病人（Clcr0～10ml/min）在口服单一剂量200mg金刚乙胺后，与年龄相仿的健康组对比，清除半衰期增加了1.6倍，表观清除率下降40％，血液渗析无助于金刚乙胺的清除。与金刚乙胺结合血的体外人血浆蛋白的浓度超过通常的血浆浓度大约40％，白蛋白是主要的结合蛋白。

遮光，密闭，置阴凉处（不超过20℃）保存。

（1）聚酯塑料瓶密封；每瓶装60毫升。（60ml：0.6g）
（2）聚酯塑料瓶密封；每瓶装100毫升。（100ml：1.0g）

36个月

WS₁-（X-269）-2004Z

国药准字H20010786

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