精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(50R)

【说明书修订日期】

核准日期：2008年04月03日
修改日期：2008年06月03日   2013年06月27日
          2011年01月25日   2016年06月06日
          2011年10月12日   2017年02月15日
          2012年02月06日   2017年09月25日
          2012年11月06日   2018年01月08日
          2013年02月04日   2018年02月08日

【警告】

低血糖患者和对本品及其他组份过敏的患者禁用

【药品名称】

通用名称： 精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(50R)
商品名称：优泌乐50(Humalog Mix50)
英文名称：Mixed Protamine Zinc Recombinant Human Insulin Lispro Injection(50R)
汉语拼音：Jingdanbai Xin Chongzu Laipuyidaosu Hunhe Zhusheye(50R)

【成份】

主要组成成份：赖脯胰岛素50%，精蛋白赖脯胰岛素50%
辅料：硫酸鱼精蛋白，间甲酚(1.98-2.42mg/ml)，苯酚(0.80-0.98mg/ml)，甘油，磷酸氢二钠·7H₂O，氧化锌，注射用水，也可能用到盐酸和氢氧化钠调节pH值至7.0–7.8。

【性状】

本品为白色或类白色无菌混悬液。

【适应症】

精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(50R)适用于需要胰岛素治疗的糖尿病患者。

【规格】

3ml：300单位(笔芯)

【用法用量】

使用剂量须由医生根据患者病情而定。
本品可在餐前即时注射。必要时，也可在饭后立即注射。本品只能以皮下注射方式给药。在任何情况下，本品都不能采取静脉输注方式给药。
皮下注射的部位为上臂、大腿、臀部及腹部。应轮换注射部位，每个注射部位每月注射不能超过一次。
皮下注射本品时须小心谨慎，不可将药液注入血管中。注射完毕后，不要挤压与按摩注射部位。必须教育患者正确使用注射器。
皮下注射本品后起效迅速，因此注射时间和用餐时间可以间隔很短，本品中赖脯胰岛素精蛋白BASAL的作用时间类似于基础胰岛素NPH。
对于不同个体或同一个体的不同时间，胰岛素的作用时间不尽相同。因此，和其他胰岛素制剂一样，本品的作用时间随注射剂量、注射部位、血流情况、体温及运动会有所改变。
使用及操作说明：
(a)注射前
使用前将本预装注射笔在手心中旋转10次、以180°反转10次至其中的药液呈均匀的浑浊液或乳浊液。如未达到则重复上述动作直至混合均匀为止。笔芯内含有的小玻璃珠有助于药液的混匀，不要剧烈振摇，否则产生的泡沫将影响剂量的准确测量。
应经常对笔芯进行检查，如发现有团块出现或有粘结于瓶底或瓶壁类似“霜”的白色颗粒出现时，则不能使用。
本品笔芯的设计不允许其他任何胰岛素混入笔芯，本装置只能一次性使用，不能再次填充。
以下内容仅为概述，在安装笔芯、针头以及注射胰岛素时必须严格按照附在每一支胰岛素注射笔中的说明书操作。
(b)注射
1.注射前请洗手；
2.选择注射部位；
3.按要求将注射部位皮肤清洁；
4.拔下针头的外帽；
5.将注射部位的皮肤用手抚平、崩紧，轻轻捏起，按操作说明皮下注射给药；
6.按压按钮；
7.拔出针头，轻压注射部位数秒。不能揉搓注射部位；
8.注射完毕后，用针头外帽拆卸针头，妥善地将其丢弃处置；
9.轮换使用注射部位，同一部位一个月内使用不超过一次。

【不良反应】

糖尿病患者接受胰岛素治疗时最为常见的不良反应是低血糖。严重的低血糖可导致意识丧失，极端情况可导致死亡。对低血糖发生的频率未予明确，因为低血糖由胰岛素剂量及其它因素(如饮食及锻炼)共同引起。
常见注射部位出现局部不适(1/100至1/10)。例如红肿、瘙痒。这些反应常常在几天到几周后自然消失。有时这些反应也与注射胰岛素制剂之外的其它因素有关，例如，消毒剂对皮肤的刺激或注射技术不佳。全身过敏的情况罕见(1/10000至1/1000)，但可能很严重，这是对胰岛素的全身性过敏反应。它可以引起全身皮疹、呼吸急促、血压下降、心跳加快、多汗。严重全身性过敏会有生命危险。
注射部位出现脂肪代谢障碍不常见(1/1000至1/100)。
有报道采用胰岛素治疗出现水肿的病例，特别是之前通过强化胰岛素治疗来改善代谢控制不佳的患者。

【禁忌】

低血糖患者。
对赖脯胰岛素及其他组份过敏的患者。

【注意事项】

·任何情况下都不能静脉输注方式给药。
·患者改变使用的胰岛素类型及品牌均须在严格的医疗监督下进行。胰岛素规格、品牌(生产厂家)、种类(常规、中效、长效等)、来源(动物、人、人胰岛素类似物)或制备方法(重组DNA或动物来源)的改变可能需要对剂量进行调整。
·长期糖尿病，强化胰岛素治疗，糖尿病神经病变或使用β-阻滞剂等药物时，可能使低血糖的早期预警症状改变或不显著。
·少数患者由动物源性胰岛素换用人胰岛素时，低血糖早期预警症状的表现可能不明显或与以往不同。不及时纠正低血糖或高血糖可导致意识丧失、昏迷，甚至死亡。
·使用剂量不足或终止治疗，尤其对胰岛素依赖型糖尿病患者，可导致高血糖和糖尿病酮症酸中毒，这种情况是潜在的致死因素。
·肾功能损害时，须减少胰岛素用量。
·由于糖异生作用和胰岛素分解能力下降，肝功能损害时，胰岛素用量须减少。但慢性肝功能损害的病人，胰岛素抵抗增加，因此胰岛素用量可能会相应增加。
·当患者伴发其他疾病或情绪波动时，胰岛素用量可能增加。
·当患者增加运动或者改变日常饮食，胰岛素用量需做相应的调整。饭后即刻运动会增加低血糖的风险。
·有报道噻唑烷二酮(如吡格列酮)与胰岛素联用出现心力衰竭的病例，尤其是有心力衰竭发生风险因素的患者。如果采用噻唑烷二酮类与本品联合治疗，应该关注患者心力衰竭方面的体征和症状，体重增加和水肿。如果有任何心功能恶化的症状出现，则应停止噻唑烷二酮类的使用。
·对驾驶和操作机器能力的影响
低血糖可能降低患者的注意力和反应力，因此在这种能力特别重要的情况下(如：开车和操作机器)可能会造成危险。应该告知患者要采取措施以避免开车时出现低血糖，这对于那些低血糖预警症状不明显或缺失的或者及经常发生低血糖的患者尤为重要。这些情况下应建议不要开车。
·运动员慎用。
·使用和操作说明
为避免可能的疾病传播，每一支笔芯必须只能用于一位患者，即使给药装置已经更换了针头。
本品应与带有CE标记的笔式注射器搭配，按注射装置生产厂家的说明书的建议进行使用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

大量妊娠暴露数据表明赖脯胰岛素对妊娠或对胎儿及新生儿无不良反应。
在整个孕期维持良好的血糖控制对胰岛素治疗的患者(胰岛素依赖或妊娠糖尿病)非常重要。胰岛素的用量在妊娠前三个月应减少，而在中间三个月和后三个月的用量应增加。怀孕或打算怀孕的糖尿病患者须向医生进行咨询。对怀孕的糖尿病患者进行仔细的血糖水平及健康状况监测尤为重要。
正在哺乳的糖尿病患者需调整胰岛素剂量及饮食或两者均需调节。

【儿童用药】

对于12岁以下儿童，仅与常规胰岛素相比，如果预期的益处较大时才考虑使用。

【老年用药】

无特殊说明，请参见[用法用量]，或遵医嘱。

【药物相互作用】

·当患者使用升高血糖作用的药物时，胰岛素用量需增加。如口服避孕药、皮质类固醇药物，及甲状腺激素替代治疗，达那唑、β₂受体-激动剂(利托君、沙丁胺醇、特布他林)。
·而在使用口服降血糖药物、水杨酸盐(例如：阿司匹林)、磺胺类抗生素、某些抗抑郁药(例如：单胺氧化酶抑制剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)、某些血管紧张素转化酶抑制剂(卡托普利、依那普利)、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂、β-受体阻滞剂、奥曲肽和酒精等，在使用这些使血糖降低的药物时，应该降低胰岛素的给药量。
·尚未进行本品与其它胰岛素制剂混合使用的研究。
·当本品联合使用其他药物时，应咨询医生。

【药物过量】

因为血糖浓度是由胰岛素水平、葡萄糖利用量和其它代谢因素共同决定，所以，无严格意义上胰岛素过量的定义。由于食物的摄取和能量的消耗引起的胰岛素过度反应，可导致低血糖。
低血糖出现时常伴随倦怠、意识模糊、心悸、出汗、呕吐、头痛等症状。
轻度低血糖发作可通过口服葡萄糖、其他糖类或含糖物质加以治疗。
重者可通过肌肉/皮下注射胰高糖素进行治疗，当患者恢复到一定程度时，口服碳水化合物。当患者注射胰高糖素无效时，须静脉输注葡萄糖溶液。
如果患者处于昏迷状态，应立即采取肌肉/皮下注射胰高糖素。若无效或无反应，则采取静脉输注葡萄糖溶液。当患者恢复知觉后，立即给患者进食。
持续碳水化合物的摄入和观察很必要，因为低血糖可能在临床表现恢复后再复发。

【药理毒理】

药理－治疗组：ATC编码：A10A D04
本品为含有赖脯胰岛素(超短效胰岛素类似物)和精蛋白锌赖脯胰岛素(中效胰岛素类似物)的混悬预混剂。
赖脯胰岛素的主要作用为调节血糖浓度。此外，胰岛素在机体的不同组织中能产生各种促进合成代谢可促进糖原、脂肪酸、甘油和蛋白质的合成及氨基酸的吸收，同时抑制糖原分解、糖异生、酮体生成、脂肪分解、蛋白质分解及氨基酸生成。
赖脯胰岛素起效迅速(大约15分钟)，因此和常规胰岛素相比(一般在进餐前30-45分钟给药)，可以在和进餐间隔更短的时间内给药(在进餐前的0-15分钟)。皮下注射精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(50R)后，赖脯胰岛素起效和达峰迅速。本品成分中BASAL的活性作用则在大约15小时的时间内非常类似于基础胰岛素NPH。下图为精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(50R)和BASAL的药效曲线。

上述曲线反映了为维持受试者总的血糖浓度接近空腹水平所需的葡萄糖的相对量，同时也反映了随时间推移胰岛素对血糖代谢的作用。
赖脯胰岛素引起的血糖动力学反应不受肝或肾功能损伤的影响。在不同的肾功能状况下，赖脯胰岛素和可溶性人胰岛素之间存在血糖动力学差异。
赖脯胰岛素和人胰岛素同效，但赖脯胰岛素起效更快，作用持续时间较短。
体外实验表明，赖脯胰岛素在与胰岛素受体结合部位、促进细胞增长等方面的作用与人胰岛素有相似的表现。研究同时表明，在与胰岛素受体解离方面，赖脯胰岛素与人胰岛素作用也相同。急性毒性、一个月、十二个月的毒理学实验结果未见明显毒性作用。在动物实验中，赖脯胰岛素没有导致生殖毒性、胚胎毒性、致畸性。

【药代动力学】

赖脯胰岛素的药代动力学显示皮下注射赖脯胰岛素可快速吸收，血药浓度达峰时间为30-70分钟。精蛋白锌赖脯胰岛素药代动力学特征与体内基础胰岛素(NPH)相似。本品药代动力学所反映的是这两种物质药代动力学的单独表现。考虑这种动力学的临床相关性，评估葡萄糖利用曲线更恰当。
在患者肾功能损害的情况下，赖脯胰岛素与常规人胰岛素溶液相比，吸收更快。对于肾功能不全的2型糖尿病患者，赖脯胰岛素与人胰岛素溶液在药代动力学上存在差异，且这种差异与肾功能损害程度无关。对于肝功能损害的患者，与人胰岛素溶液相比，赖脯胰岛素具有快速吸收、作用时间短的特点。

【贮藏】

本品开始使用前，应贮于2℃-8℃(冰箱内)。不得冷冻。不能放置于过热或阳光直射的地方。
本品开始使用后，应贮于不高于30℃处，保存期为28天。不能冷藏。笔芯装入注射笔后，不得带针头存放。

【包装】

本品装于Ⅰ型玻璃笔芯中，笔芯两端分别为卤丁基橡胶塞及卤丁基橡胶柱塞盘，并铝封。笔芯的柱塞和/或玻璃笔芯可能经二甲硅油或硅树脂乳液处理。
包装规格为：1支/盒

【有效期】

36个月。
开始使用后的有效期：28天。

【执行标准】

JS20150060

【批准文号】

进口药品小包装注册证号：S20171020
进口药品大包装注册证号：S20171022
分包装药品批准文号：国药准字J20180009

【生产企业】

生产厂：Lilly France
地址：2 Rue du Colonel Lilly，67640 Fegersheim，France
中国联系电话：021-23021100
分包装厂：礼来苏州制药有限公司
地址：苏州工业园区方中街109号
邮编：215028
电话：0512-67615459
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